Curso de Oncología. El Escorial, Madrid 1998

Transcripción

1 Cómo es posible que se utilice Irinotecan en cáncer colon siendo tan poco eficaz y extremadamente tóxico? Curso de Oncología. El Escorial, Madrid 1998

2 Fármacos con problemas de dosificación en el momento de su introducción en la clínica 1. Irinotecan o CPT11 (Camptosar ) 2. Docetaxel (Taxotere ) 3. Topotecan (Hycamptin) 4. Doxyl (Caelyx ) 5. Capecitabina (Xeloda )

3 Problemas de dosificación de los nuevos fármacos antitumorales en el momento de su introducción en la clínica Dr. Angel J Lacave Jefe de servicio de Oncología médica Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo) Torrevieja, 3 de julio de 2009

4 1- Irinotecan Aprobado para el tratamiento de 2ª línea del cáncer colorrectal en 1998 Dosis recomendada: 350 mg/m 2 cada 3 semanas 2 estudios fase III de confirmación: - Cunningham D. Lancet Rougier P. Lancet 1998

5 Dose finding study Estudio búsqueda dosis tolerable Irinotecan en 2ª línea CCR Vieitez JM, et al. Am J Clin Oncol 2003; 26: Do inicial: 250 mg/m 2 cada 3 sem, o según toxicidad Dosis tolerable: - Toxicidad no hematológia grado 2 - Toxicidad hematológica grado 3 - Si < toxicidad: Dosis y Si > tox: Dosis Mediana dosis tolerable: 250 mg/m 2 cada 3 sem Rownsky. Cancer Res 1994: Fase I ( ): 240 mg/m 2

6 2- Docetaxel Comercializado en España para el tratamiento del cáncer mama IV en progresión a antraciclinas en 1996 Dosis recomendada: 100 mg/m 2 cada 3 semanas Las primeras pacientes tratadas fuera de protocolo presentaron aplasia con dosis reducidas GON (Grupo Oncológico Norte España) propone un estudio búsqueda dosis idónea

7 Dose finding study Estudio búsqueda dosis tolerable Docetaxel en cáncer mama previamente tratado con antraciclinas Lacave AJ, et al. Proc ASCO 1999; 18: 133 (nº 510) Do inicial: - 75 mg/m 2 cada 3 sem, en bajo riesgo - 60 mg/m 2 cada 3 sem, en mayor riesgo Dosis tolerable: Si < toxicidad: Dosis y Si > tox: Dosis Mediana dosis tolerable: 60 mg/m 2 cada 3 sem Dosis con > índice terapéutico en al menos cáncer ovario, próstata, estómago: 70 mg/m 2 cada 3 sem

8 3- Topotecan Aprobado en España para el tratamiento del cáncer ovario IV en 2ª línea en 1998 Dosis recomendada: 1,5 mg/m 2 d1-5 c3 semanas Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: Peculiaridades de este estudio 1º estudio fase III en cáncer ovario recurrente en 2ª línea Uno de los 1 os estudios de la industria farmacéutica

9 Dose finding study Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario previamente tratado Problemas en su introducción en la clínica: - 3ª línea, más pretratadas que en estudio original - Toxicidad si función renal Mediana dosis tolerable: 1,25 mg/m 2 d1-5 cada 3 sem - Gynecol Oncol 1997;66: Symp New Drugs. Amsterdam 1998:67 Estudios con 1 mg/m 2 d1-5 cada 3 sem - Gynecol Oncol 2000;77: Gynecol Oncol 2001;81:257-62

10 Dose finding study Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario previamente tratado Conclusión: La dosis de 1,25 mg/m 2 mantiene una eficacia similar a dosis superiores (1,5 mg/m 2 ) e incluso con la dosis de 1 mg/m 2 d1-5. Es más importante mantener el esquema 5 días Se pierde eficacia si se da la misma dosis pero en 4 días

11 4- Doxiciclina liposomal Doxil (Caelyx ) Aprobado para el tratamiento del cáncer ovario IV en 2ª línea en el año 2000 Gordon AN, Fleage JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ, et al. J Clin Oncol 2001; 19: Dosis recomendada: 50 mg/m 2 cada 4 semanas Es esta dosis recomendada la recomendable para las pacientes que se ven en la consulta diaria que muchas veces han recibido 2 o más líneas de Quimioterapia?

12 Dose finding study Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica La dosis de 40 mg/m 2 se ha aceptado por varios grupos europeos como standar en cáncer de ovario en 2ª línea. Campos S, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: En pacientes muy tratadas se mantiene la actividad a la dosis de 9 mg/m 2 sem (36 mg/m 2 cada 4 sem). Hensley, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: 464-9

13 Dose finding study Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica Estudio fase I en cáncer ovario platinorresistente (intervalo < 1 año) con la asociación de Caelyx y Gemcitabina realizado en Sº Oncología médica de HUCA (Oviedo). Crespo G. ASCO Suficiencia investigadora y Tesis doctoral defendida el 1 de julio de 2009 Conclusión. Dosis recomendable: Caelyx 35 mg/m 2 d1 + Gemcitabina 1000 mg/m 2 d1 y 14 en infusión de 10mg/m 2 minuto cada 4 sem Estudio farmacocinético. Dra Raquel Losa

14 5- Capecitabina Aprobada para el tratamiento del cáncer colon IV en el año 2000 Dosis recomendada: 1250 mg/m 2 /12h d1-14 c3 semanas Los 1º pacientes tratados, a pesar de reducir dosis, desarrollaban toxicidades que dificultaron su mantenimiento A pesar de la idoneidad de vía oral la dificultad de manejo y combinación dificultó su empleo en muchos hospitales de España: Galicia, Canarias, Dehidropirimidina dehidrogenasa

15 Dose finding study Búsqueda dosis tolerable Xeloda: nuestra experiencia Estudio búsqueda de dosis en cáncer gástrico IV (estudio GON): CDDP 70 + Xeloda 800 mg/m 2 /12h d1-14 c3 sem Fase II en cáncer colon IV CAPIRI + Bevacizumab (Tesis doctoral): Irinotecan 240 d1 + Xeloda 850/12h d Bevacizumab 7.5 mg/kg d1 cada 3 sem Dosis mín eficaz: 666 mg/m2/12h d1-14 cada 3 sem (Ficha técnica) Dosis idónea en la práctica clínica en Oviedo desde 2002: mg/m2/12h 6 meses (adyuvancia) mg/m2/12h en combinación (mestastásico) mg/m2/12h diario + Radioterapia

16 Dosificación standar de capecitabina siguiendo ficha técnica Dosis en adyuvancia con oxaliplatino, CAPOX: 1000mg/m 2 /12h d1-14 cada 3 semanas Dosis en estadio IV con irinotecan, CAPIRI: 1000mg/m 2 /12h d1-14 cada 3 semanas La toxicidad obligó a suspender CAPIRI a pesar de su eficacia Estudio CPT11 Xeloda Nº RR SLP SG Tox 3-4 Brazo CAPIRI se suspendió por toxicidad con muertes tóxicas BICC-C % 5,9 17,6 78% EORTC % 5,9 14,8 Severa

17 Dosis reducidas de capecitabina en estudios recientes: se mantiene eficacia con buena tolerancia Autor CPT11 Capecitabina Avastin Patt NO EEUU Reinacher ,5 Aleman, AIO Ardavanis ,5 HUCA Oviedo ,5

18 6- Tratamiento del cáncer de ovario Dosis estándar: Carboplatino 5 ó 6 ABC* cada 3 semanas Paclitaxel 175 mg/m 2 cada 3 semanas Concepto área bajo la curva (Fórmula de Calvert): Dosis (mg) = ABC x (Función renal + 25) ABC 5 ó 6? Fórmula de Cockroft

19 Dose finding study Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Paclitaxel Dosis inicial de carboplatino: ABC 5: No escalar si: Toxicidad hematológica grado 4 y/o Toxicidad no hematológica grado 3 Si no hay esta toxicidad limitante de dosis (TLD) Siguiente ciclo ABC 5.5 Si no hay toxicidad limitante de dosis (TLD) Siguiente ciclo ABC 6 Si hay TLD se baja al escalón anterior

20 Dose finding study Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Taxol Solo el 20% tolera dosis de Carboplatino de ABC 6 El 60% tolera la dosis de ABC 5.5 El 20% no tolera más de ABC 5 Ahora, de inicio en no lábiles ABC 5.5 Criterio práctico = Toxicity-based therapy Factor pronóstico independiente < 1000 neutrófilos en el nadir aunque no recupere a las 3 semanas

21 Cuáles son las bases para dosificar un fármaco De qué depende la dosis: 1. de la superficie corporal Si el cuerpo fuese un tonel la dosis dependería del volumen: body surface area, lean body weight 2. de la eliminación Si el cuerpo fuese una depuradora dependería de: ABC (función renal y hepática); ej. Carboplatino 3. de la capacidad enzimática Enzimas activadoras e inactivadoras Proteómica 4. de la diana molecular Receptor, ruta bioquímica Farmacogenómica Intestin o Xelod a Híga do X elod a CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR