DINTELES MÍNIMOS DE CÉLULAS CD34+ CIRCULANTES QUE GARANTIZAN UNA ADECUADA RECOGIDA DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS PARA UN TRASPLANTE AUTÓLOGO

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1 DINTELES MÍNIMOS DE CÉLULAS CD34+ CIRCULANTES QUE GARANTIZAN UNA ADECUADA RECOGIDA DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS PARA UN TRASPLANTE AUTÓLOGO Dra. Anna Sureda Balari. Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d Oncologia. Hospital Duran i Reynals, Barcelona La administración de dosis altas de quimioterapia seguidas de la infusión de progenitores hematopoyéticos autólogos trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) constituye actualmente el tratamiento estándar para los pacientes diagnosticados de mieloma múltiple (MM) y de linfoma, en general. 1-3 En el momento actual, el TAPH se realiza utilizando progenitores hematopoyéticos recogidos de la sangre periférica. 4,5 Por ello, la inadecuada movilización de progenitores hematopoyéticos a sangre periférica puede dar lugar a retrasos en el tratamiento y eventualmente a fracasos de movilización, lo que a su vez origina un potencial grupo de pacientes que al final no es elegible para el procedimiento autólogo. 6,7 Por lo tanto, es necesario el desarrollo de estrategias que identifiquen a los pacientes que están en riesgo de no movilizar adecuadamente El valor de las características clínicas de los pacientes en el momento de la movilización y de los factores pre-tratamiento que pueden eventualmente predecir la capacidad o no de movilización es controvertido y, en el momento actual, incluso se sugiere que no deben de ser utilizados para identificar potenciales candidatos a otros esquemas de movilización más optimizados. 17,18 El número de células CD34 + presentes en sangre periférica en el momento de la aféresis, es el indicador más robusto y recomendado para identificar aquellos pacientes que van a ser malos movilizadores y poderlos rescatar de manera eficiente con estrategias de movilización novedosas, entre las que se incluye la utilización de plerixafor. 23,24 El plerixafor en combinación con el factor estimulante de colonias granulocíticas (G- CSF) es capaz de incrementar el número de células CD34 + en sangre periférica de manera muy consistente y, por lo tanto, el número de pacientes que consiguen el dintel de células CD34 + necesarias para el proceso del trasplante, tanto en el primer procedimiento de movilización, como en los procesos de re-movilización y en pacientes que han fracasado a otros intentos Tras la aprobación del fármaco tanto por la Food and Drug Administration (FDA) como por la European Medicines Agency (EMA), varios grupos han desarrollado algoritmos terapéuticos para guiar la utilización de plerixafor en función del número de células CD34 + en sangre periférica el día de la primera aféresis, así como del número de células CD34 + presentes en el primer producto de aféresis. 19,36-40 Algunos de estos estudios han abogado por una intervención temprana basada en el número de células CD34 + circulantes, en lo que se ha venido a llamar utilización pre-emptiva del fármaco. 30,41-44 Sin embargo, la práctica diaria es algo más complicada y heterogénea y existe aún controversia en determinados aspectos claves como el dintel adecuado de células en el contexto de la utilización de plerixafor, si este beneficio estaría también presente en aquellos pacientes que presentan niveles muy bajos de células CD34 + circulantes o de la

2 eficiencia relativa de las estrategias de re-movilización frente a las estrategias preemptivas propuestas por diferentes grupos. En este sentido y para clarificar si los pacientes con cifras muy bajas de células CD34 + en sangre periférica podían también beneficiarse de una estrategia pre-emptiva con plerixador, el Banc de Sang i Teixits de Catalunya (BST) realizó un estudio retrospectivo que incluyó pacientes procedentes de seis centros afiliados. Se incluyeron todos los pacientes con el diagnóstico de linfoma o MM consecutivos candidatos a un TAPH entre enero de 2008 y septiembre de 2011 que tenían un número de células CD34 + inferiores a 10 por µl de sangre periférica en el día +4 de una movilización sin quimioterapia y con G-CSF a dosis de 10 µg/kg sc dos veces por día. Se excluyeron los pacientes movilizados con quimioterapia y G-CSF. A destacar que todos estos pacientes incluidos en el estudio fueron movilizados utilizando los mismos parámetros, aféresis de grandes volúmenes, y los productos fueron procesados siguiendo el mismo protocolo en el mismo laboratorio. La decisión clínica de utilizar o no plerixafor en casos de pobre movilización fue tomada por los profesionales encargados del manejo clínico del paciente. El subgrupo de pacientes que recibió plerixafor como estrategia pre-emptiva lo recibió a las dosis sugeridas en ficha técnica (240 µg/kg en inyección subcutánea en la tarde-noche del día +4, tras 4 días de administración de G-CSF a dosis plenas, horas antes de la aféresis planificada. La cantidad mínima de células CD34 + a recoger para un TAPH fue de un mínimo de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso. Los pacientes que no consiguieron este número en la primera aféresis continuaron con iguales dosis y esquema de administración de los dos fármacos hasta un máximo de tres días consecutivos o hasta la decisión clínica de fracaso de movilización. El objetivo primario de este estudio fue la recogida de un mínimo de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso en un solo proceso. Los objetivos secundarios del estudio incluyeron otros resultados relacionados con la eficacia de la movilización como el número total de células CD34 + por kg de peso, el número de células CD34 por µl de sangre periférica, tanto en el día +4 como en el día +5, y la expansión del número de progenitores CD34 + del día 4 al día 5. Se revisaron de manera específica aquellos pacientes con niveles muy bajos de células CD34 + en sangre periférica, inferiores a 3,5 por µl. Las características de la movilización de estos pacientes fueron comparadas también con las de los pacientes re-movilizados con plerixafor tras uno o más fracasos de otros procesos de movilización y con las de los pacientes que fueron movilizados con plerixafor en primera instancia. Se incluyeron un total de 105 pacientes candidatos a un TAPH movilizados con G-CSF y que tenían < 10 células CD34 + por µl de sangre periférica en el día +4 del proceso de movilización. 79 pacientes tenían el diagnóstico de linfoma y 26 tenían un MM. Entre enero de 2008 y septiembre de 2011, 38 pacientes recibieron plerixafor aparte del G- CSF en la noche del día +4 (36%, grupo de plerixafor) y 67 pacientes completaron el proceso de movilización con G-CSF solo (64%, grupo de G-CSF). Las características de los pacientes así como la historia movilizadora del paciente fueron similares en ambos grupos a excepción de la historia previa de los pacientes en términos de movilización (mientras que el 85% de los pacientes incluidos en el grupo G-CSF no habían tenido un intento anterior, el 66% del grupo plerixafor había fracasado como

3 mínimo a uno (p<0,001). El número basal de células CD34+ en sangre periférica el día +4 también fue similar en ambos grupos de pacientes. La adición de plerixafor a G-CSF en el día +4, incrementó de manera significativa el número de células CD34+ circulantes la noche anterior (4,8 veces vs 1,8 veces) dando lugar a unos niveles de células CD34+ en sangre periférica al día siguiente de 18,4 por µl (frente a 7,6 por µl). El resultado de todo ello fue el incremento significativo de la cantidad de células recogidas por kg de peso en los productos de aféresis (2,88 vs 1,02) con un total de 74% de los pacientes frente a un 27% de los mismos que consiguieron recolectar un mínimo de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso en el proceso de aféresis frente a un 27%. Se analizaron también los resultados específicos del grupo de pacientes que tenía mayor riesgo de fracaso de movilización, los pacientes que tenían menos de 3,5 células CD34 + en sangre periférica en el día +4. La expansión en células CD34 + circulantes de los días 4 a 5 fue similar entre los pacientes con cifras muy bajas de células CD34 + en sangre periférica y aquellos pacientes con cifras algo más elevadas (entre 3,5 y 10) (5,3 vs 4,21). Sin embargo, en número absoluto, el número de células CD34 + circulantes en el día +5 fue significativamente inferior en el grupo de pacientes con pocas células CD34 + circulantes en el día +4 en comparación con el grupo intermedio (12,03 vs 25,09) y, de igual modo, la cantidad de células recogidas en el proceso de aféresis fue también significativamente inferior dando lugar a una diferencia no estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que consiguieron la cifra de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso (63% vs 84%). Sin embargo, cuando se consideran sólo aquellos pacientes que presentaban una cifra inferior a 3,5 células CD34 + por µl, todos los parámetros de movilización fueron significativamente mejores en aquel subgrupo que recibió plerixafor: expansión del número de células CD34 + por µl tras la administración de una dosis (5,3 veces vs 1,7 veces), niveles circulantes en la mañana del día +5 (12,03 vs 3,42 por µl), cantidad de células CD34 + recolectadas (2,29 vs 0,15 x 10 6 /kg de peso) y porcentaje de pacientes en los que se recogen un mínimo de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso (63% vs 3%). Para confirmar que estos hallazgos no estaban limitados a un punto de corte que se había escogido de manera arbitraria, se realizaron similares análisis con puntos de corte de 2 y de 5 células CD34 + /µl. Dentro de los pacientes que presentaban en el día +4 una cifra de células CD34 + circulantes < a 2 por µl, 5 de 8 casos que recibieron plerixafor vs ninguno de 17 casos que sólo recibieron G-CSF, alcanzaron el objetivo de 2 x 10 6 células CD34 + /kg (62% vs 0%). Dentro del grupo de pacientes con menos de 5 células CD34 + por µl en el día +4, 17 de 26 pacientes que fueron tratados con plerixafor vs 7 de 48 tratados sólo con G-CSF, consiguieron recoger el mínimo establecido (65,3% vs 14,5%, p < 0,001). Estos datos confirman la robustez del papel de plerixafor administrado de manera pre-emptiva en aquellos pacientes que no movilizan adecuadamente con G-CSF solo. De los 25 pacientes tratados con plerixafor, 25 de ellos lo recibieron como estrategia de rescate después de que el paciente hubiera fracasado a un esquema de movilización previo (66%) y 13 pacientes durante el primer intento, como estrategia pre-emptiva (34%). Las características clínicas y la historia previa del paciente fueron

4 similares entre ambos grupos de pacientes, sin embargo, los pacientes que recibieron plerixafor pre-emptivo presentaron cantidades de células CD34+ recogidas superiores al grupo de pacientes que sólo recibieron G-CSF, tanto en global como en la primera aféresis realizada. La utilización pre-emptiva de plerixafor dio lugar a un mayor porcentaje de pacientes que fue capaz de recoger el número de células necesarias para un TAPH con el primer proceso de aféresis (85% vs 44%). Esta diferencia no alcanzó la significación estadística cuando se añadieron días adicionales de aféresis con el objetivo de que el paciente pudiera recoger el mínimo dintel de 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso. De hecho, además de posibles diferencias en los resultados del proceso de movilización en sí, existen claras diferencias en la eficiencia de la movilización y el número de dosis de plerixafor que tuvieron que ser utilizadas para conseguir el objetivo. Dentro del grupo de re-movilización, 16 pacientes consiguieron recoger 2 x 10 6 células CD34 + /kg de peso, 11 de ellos utilizando una sola dosis de plerixafor y 5 utilizando dos dosis. En el grupo pre-emptivo, sólo un paciente fracasó a la movilización y los otros 12 consiguieron recoger el número adecuado de progenitores hematopoyéticos, 11 con una sola dosis de plerixafor y 1 con dos dosis. Por lo tanto, los pacientes que recibieron plerixafor de manera pre-emptiva requirieron menos días y menos dosis de plerixafor para recoger el número adecuado de células. En resumen, la llegada de plerixafor al mercado ha mejorado de manera significativa las posibilidades de poder recoger progenitores hematopoyéticos de manera adecuada en pacientes con linfoma de mal pronóstico y MM. Los datos de este estudio permiten confirmar que aquellos pacientes que presentan una cifra inferior a 10 células CD34 + por µl de sangre periférica en el día +4, tras la administración de G-CSF, pueden ser adecuadamente movilizados con este fármaco; esta afirmación es también válida para aquel pequeño grupo de pacientes que tiene una cantidad inferior a 3,5 por µl. Estos hallazgos han sido también validados por Lefrère y cols 44 que sugieren que este pequeño grupo de pacientes participa del beneficio clínico de la administración de plerixafor. Finalmente, los datos de este estudio indican que plerixafor es mucho más efectivo cuando es utilizado de manera pre-emptiva que cuando se utiliza en procesos de removilización. En este último caso se requieren entre 1,5 y 2 veces más el número de días de administración de plerixafor e, incluso, si la movilización fuera exitosa, los resultados finales no son tan adecuados que los que se tienen cuando plerixafor se utiliza de manera pre-emptiva. Estos datos abogan por el desarrollo de estrategias de movilización que optimicen su manejo mediante la identificación de los pacientes malos movilizadores basada en la determinación del número de células CD34 + circulantes en sangre periférica en el día +4 tras la administración de G-CSF y la introducción rápida y pre-emptiva de plerixafor en aquellos pacientes con niveles bajos, incluyendo en esta afirmación los pacientes de muy alto riesgo con niveles muy bajos de progenitores circulantes.

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