Sobrecarga de Hierro en Hemopatías NO genéticas. Tips Prácticos

Transcripción

1 Sobrecarga de Hierro en Hemopatías NO genéticas. Tips Prácticos ASH. Maracaibo marzo 2017 Dra. María Alejandra Torres Viera Unidad Hematología Oncológica 360.Caracas.

2 Terapia Quelante. Evidencia Clínica de Beneficio en Hemoglobinopatías US03 TRIAL EPIC TRIAL Estudio abierto, de un único brazo N=173:91 completaron un año de Deferrinox oral 23% disminuyeron su tasa media de ferritina y retorno del LPI al nivel basal en 68 pacientes Alta tasa de omisión tratamiento por toxicidad Estudio abierto y multicéntrico, abierto N=1744(342 SMD) 35% de reducción de la ferritina en pacientes con tratamiento quelante de novo, y 22 % reducción en aquellos tratados con otros quelantes de hierro Alta tasa de retiro tratamiento por toxicidad

3 Qué Pasa con SMD?

4 Hasta NO Demostración de Sobrecarga Hierro y Mortalidad en SMD

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6 Parte del problema es que no ha sido evaluado prospectivamente

7 Estudio TELESTO A Multi center, Randomized, Double blind, Placebo controlled Clinical Trial of Deferasirox in Patients With Myelodysplastic Syndromes (Low/Int 1 Risk) and Transfusional Iron Overload

8 LA MEDICINA ES EVOLUCIÓN QUE HEMOS APRENDIDO?

9 SMD. Sobrevida de Acuerdo a Dependencia Transfusional

10 SMD. Sobrevida de Pacientes de Acuerdo a la Ferritina Sérica

11 TIPS PRáCTICOS. Dependencia Transfusional moderada a Severa: 2 uds c/mes! Ferritina y Unidades Transfundidas Conceptos dependencia Transfusional

12 El Impacto Pronóstico de la Sobrecarga de Hierro es independiente del WPSS Sobrevida global Sobrevida libre de leucemia

13 SMD. Sobrecarga de Hierro Fisiopatología > 45% LPI es el hierro suceptible a quelación

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15 Consecuencias de la Toxicidad Mediada por Hierro

16 Prevalencia de Comorbilidades En Pacientes con SMD Transfundidos o No Entre las causas de mortalidad de estos pacientes la insuficiencia cardíaca constituye un 50% casos, la infección 31% diabetes 21% y la cirrosis hepática 8%. Patologías que pueden ser causadas por sobrecarga de hierro.

17 SMD. Complicaciones Cardíacas y Endocrinas por Sobrecarga Hierro Goldberg SL, et al. Abstract 636. Presented at: 50th Annual American Society of Hematology Meeting, December 6-9, 2008, San Francisco, California.

18 SMD. TIPS PRACTICOS Requerimiento estimado quelación en el tiempo Sobrevida de acuerdo Dx /IPSS No sólo pensar en ARAS sino Displasias Trilineadas

19 SMD. Sobrecarga Hierro. Alto riesgo Qué hemos aprendido? La terapia transfusional acorta sobrevida el paciente (p<.001). El Hazard ratio incrementa 30% por cada aumento de ferritina en 500 ng/dl. La sobrecarga secundaria de hierro impacta de manera adversa la sobrevida en AR/ARAS (HR =1,51) y de displasia unilineada o trilineada. (HR =1,31 ) La lesión genética típica SF3B1, se caracteriza por Hepcidina baja, ferritina alta y sobrecarga hierro antes de la terapia transfusional. Los costos de la terapia quelante, y la falta de resultados de estudios comparativos definitivos sobre efectos dañinos de la sobrecarga de hierro en SMD, desvían la atención del foco real terapéutico en estos casos.

20 Al Diagnóstico Subgrupos de Alto Riesgo Niveles séricos ferritina elevados al diagnóstico. Variantes de HFE positivos. ( la mutación HFE, H63D/o C282Y presente 50% casos de ARAS. Alto riesgo médico de desarrollar sobrecarga de hierro Ferritina sérica Junto a pruebas hepáticas y marcadores inflamación: Proteína C reactiva, fibrinógeno, VSG. % Saturación transferrina Imágenes: RMN T2* cardíaca y hepática Biopsia de médula ósea y/o hígado, mucosa gástrica Todo paciente que debute con saturación de transferrina de 70% o más, debe documentarse la mutación del gen HFE y descartar hemocromatosis familiar. Valent P. Eur J Clin Invest 2009;39:

21 Así Surgen las Guías. Son múltiples y Difieren en sus Parámetros

22 SMD Tratamiento Quelante. Consenso A Quién Quelar? Paciente con ferritina sérica >2000 ng/ml dependientes de transfusión a cualquier ritmo y sobrevida media de al menos 2 a Paciente en dependencia transfusional, que reciben más de dos transfusiones al mes, independientemente del nivel de ferritina sérica y con expectativa de vida de al menos 2 a ( descartando paciente en hemorragia intestinal recurrente y deficiencia hierro) Casos seleccionados el tratamiento quelante de hierro puede ser considerado de pacientes con expectativa de vida menor 2 a, por ej: planificación de stem cell, sobrecarga hierro masiva y patología orgánica relacionada a la misma que reduzca la sobrevida del paciente o comprometa su calidad de vida. Otros aspectos adicionales a considerar son estatus genético HFE, aspectos geriáticos: Consensus statement on iron sociales overloadyinmentales myelodysplastic syndromes Comorbilidad( Organomegalia, características del paciente) John M. Bennett,* for the MDS Foundation s Working Group on Transfusional Iron Overload. Critical Review. 2008

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25 SMD. Tips prácticos. No es 8 gr/dl? Consensus Statment The clinical consequences of untreated or inadequately treated iron overload in MDS patients receiving transfusion therapy are reduced overall survival as a result of cardiac or other organ related mortality and infection as well as leukemia transformation. The direct link of iron overload as the cause of decreased survival has not been definitely established in SMD Consensus Statment Hemoglobin transfusion threshold should be about 10 g/dl.

26 SMD. TIPS Prácticos. Seguimiento Seguimiento La elevación persistente de ferritina por encima de 1000 ng/ml frente a un paciente sin situación clínica inflamatoria o alteración hepática documentada, es altamente sugestiva de sobrecarga de hierro La ferritina debe repetirse cada 2 a 3 meses dependiendo de la condición clínica del paciente. Eventualmente puede requiere bx tejido, ideal por su facilidad, repetir la Médula ósea para hemosiderosis en el tejido Consensus Statment Changes in serum ferritin and LIC were found to correlate, corroborating the use of regular serum ferritin assessments to monitor deferasirox therapy La transferrina no debe utilizarse para monitorización o seguimiento.

27 SMD. Sobrecarga de Hierro Tiempo Tratamiento. Tips Prácticos La data actual sugiere que pacientes en dependencia transfusional y que responden a la terapia quelante, deben mantenerse en la misma tanto como la respuesta de reducción de ferritina se mantenga. ( y no haya evidencia de incrementos masivos (>4000 ng/dl) u organomegalia creciente) En casos de organomegalia, o ferritina >4000 ng/ml, la terapia quelante debe mantenerse de forma prolongada, o hasta que la ferritina se encuentre por debajo 1000 ng/dl, aún si el paciente no se transfunde ( por ej. respuesta lenaliomida)

28 Sobrecarga Hierro. Criterios de Respuesta al Tratamiento Quelante Respuesta Completa: disminución de la ferritina sérica < 2000 ng/ml y disminución al menos de 500 ng/ml ( ej. de 2300 ng/ml a 1600 ng/ml). Respuesta menor: ferritina disminuye <2000 ng/ml pero menso de 500 ng/ml (ej ng/ml a 1900 ng/ml) Carga de Hierro Estable: ferritina alta siempre < 4000 ng/ml. No Respuesta: ferritina en aumento mas de 500 ng/ml, o ferritina constantemente <4000 ng/dl

29 Relación de Ferritina Previa al Trasplante. SG y Mortalidad

30 Pre Transplante. Infección y Sobrecarga Hierro Las infecciones son frecuentes producto de: citopenias, terapias inmunosupresivas, y regímenes de condicionamiento La ferritina pre trasplante > 1000 ng/ml se asocia a un aumento significativo de la incidencia de procesos infecciosos Staphilococus epidermidis, Aspergilosis La terapia quelante pre trasplante y post trasplante mejora pronóstico y mortalidad relacionada al procedimiento

31 Terapia Quelante de Hierro Pre Trasplante y Sobrevida

32 En Mielofibrosis y en el Marco del Transplante De Células Hematopoyéticas Progenitoras

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34 SMP: Mielofibrosis Primaria y Terapia Quelante MF Son conocidos los efectos adversos de la anemia y calidad de vida en esta histología. La terapia y dependencia transfusional tiene impacto negativo en sobrevida de estos pacientes Data preeliminar reporta beneficios de la terapia quelante no solo en SMD sino en MF primaria anémicos con mejoría de la citopenia, en el 40% de ellos, a través terapia quelante

35 Agentes Quelantes de Hierro Disponible en Vzla

36 Deferasinox. Tip Práctico El deferasinox 20 mg/kg/día resultó efectivo para mantener el balance total de hierro de tal manera que debe utilizarse para pacientes cuyo objetivo es la prevención de sobrecarga de hierro. La dosis de 30 mg/kg/día resulta en pérdida neta de hierro, y debe utilizarse para revertir una sobre carga de hierro ya establecida. Cuando requerimos bajar la dosis por toxicidad, debemos recordar la intención de regresar a al dosis que generó nuestra intención terapéutica Applying Advances in Iron Chelation: Review of Current Treatments for Clinical Practice, Maria D. Cappellini, MD

37 Deferasinox. Seguimiento Toxicidad Aspecto a monitorizar Sangre ( neutropenia) Ferritina sérica Función renal Función hepática Función auditiva y ocular (audiometría y evaluación oftálmica) Frecuencia mensual Si hay ajuste dosis mensual. De otra forma cada 3-6 m meses Antes de deferasinox y cada mes durante tratamiento Mensual durante tratamiento Antes de inicio deferasinox y anual durante tratamiento Applying Advances in Iron Chelation: Review of Current Treatments for Clinical Practice, Maria D. Cappellini, MD

38 Conclusiones En el SMD la sobrecarga hierro inicia antes de la terapia transfusional sin embargo es ésta una causa de morbilidad y mortalidad de estos casos, asociándose con menor sobrevida. Los estudios retrospectivos sugieren beneficio de la terapia quelante Así mismo, el pronóstico del trasplante alogénico mejora sustancialmente con la administración previa de tto quelante En los SMP del tipo MF en dependencia transfusional hay menor sobrevida global frente a sobrecarga de hierro y la terapia quelante de hierro mejora sustancialmente esa sobrevida