Myocardiopathy NextGeneDx Diagnóstico genético de Miocardiopatías Hereditarias mediante Next Generation Sequencing

Transcripción

1 Myocardiopathy NextGeneDx Diagnóstico genético de Miocardiopatías Hereditarias mediante Next Generation Sequencing Panel multi-gen para el análisis, mediante Next Generation Sequencing, de la totalidad de regiones codificantes e intrónicas adyacentes en genes asociados al desarrollo de Miocardiopatías Hereditarias. Resultados de utilidad clínica.

2 Los trastornos cardiovasculares hereditarios incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por mutaciones en uno o diversos genes de expresión variable, lo que puede afectar a la manifestación clínica o gravedad de la enfermedad. El diagnóstico genético permite: La confirmación molecular de la enfermedad mediante la identificación de los genes relacionados y/o responsables. La diferenciación de afecciones (hereditarias y adquiridas). El manejo clínico e individualizado del paciente. El apoyo a la toma de decisiones terapéuticas. La valoración de los riesgos en aquellos casos con antecedentes familiares. El Instituto de Medicina Genómica, Imegen, ha desarrollado 7 paneles diagnósticos para el estudio genético mediante secuenciación por Next Generation Sequencing de la totalidad de las regiones codificantes e intrónicas adyacentes de genes relacionados con diversas formas de cardiopatías. En estos paneles se han incluido los genes que con mayor frecuencia se encuentran asociados a cada una de las patologías para las que han sido diseñados. NextGeneDx La tecnología Next Generation Sequencing (NGS), permite el análisis de gran número de genes con menores costes y gran rendimiento diagnóstico. En Imegen hemos combinado nuestra experiencia en el estudio de las enfermedades genéticas con la extraordinaria eficiencia de la NGS, desarrollando un nuevo procedimiento, NextGeneDx, para el análisis de varios genes de forma específica, completa y simultánea. Basándonos en un diseño dirigido que nos permite secuenciar la totalidad de las regiones codificantes y las regiones intrónicas adyacentes de los genes de interés, hemos desarrollado paneles diagnósticos de utilidad clínica para el estudio genético de miocardiopatías hereditarias. Utilidad Clínica El diseño de cada panel de genes se realiza de manera específica para obtener toda la información genómica de utilidad clínica, excluyendo la información genómica clínicamente no útil del resto de regiones. De esta manera garantizamos la representatividad del 100% de las regiones de interés (exones más regiones intrónicas adyacentes), reduciendo la incertidumbre diagnóstica y la aparición de resultados inesperados o no solicitados. Características 1. Diseño específico para uso en clínica. 2. Validado vs Sanger. Sensibilidad, especificidad y robustez superior a la actual técnica gold standard. 3. Representatividad del 100% de las regiones codificantes e intrones adyacentes. 4. Cobertura mínima >100X en todas las regiones analizadas. 5. Análisis de datos mediante procedimientos bioinformáticos específicos. 6. Verificación por Sanger de los cambios detectados. 2

3 NextGeneDx Miocardiopatía hipertrófica La Miocardiopatía hipertrófica (MCH) se caracteriza por un engrosamiento anormal de las paredes del corazón. Algunos estudios epidemiológicos han mostrado una prevalencia de la MCH de aproximadamente 1: Esta enfermedad tiene su origen normalmente en mutaciones genéticas hereditarias que provocan dicho engrosamiento y son causantes de la gran variabilidad en las manifestaciones, evolución y pronóstico que presenta la enfermedad. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante, con variaciones inter e intrafamiliares que van desde formas benignas asintomáticas a formas malignas con un alto riesgo de insuficiencia cardiaca o muerte súbita, por lo que un diagnóstico precoz y una adecuada valoración del riesgo son fundamentales. MYH7 14q11.2 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 1 (MCH1; MIM# ) MYBPC3 11p11.2 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 4 (MCH4; MIM# ) TNNT2 1q32.1 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 2 (MCH2; MIM# ) TNNI3 19q Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 7 (MCH7; MIM# ) TPM1 15q22.2 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 3 (MCH3; MIM# ) MYL3 3p21.3-p21.2 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 8 (MCH8; MIM# ), ACTC1 15q14 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 11 (MCH11; MIM# ) MYL2 12q23-q24 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 10 (MCH10; MIM# ) MYH6 14q12 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 14 (MCH14; MIM# ) TNNC1 3p21.3-p14.3 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 13 (MCH13; MIM# ) NextGeneDx Displasia arritmogénica del ventrículo derecho La Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) es una enfermedad en la que el miocardio es sustituido por tejido fibroadiposo. Afecta principalmente al ventrículo derecho pero, con el tiempo, también puede implicar al ventrículo izquierdo. Esta condición puede elevar el riesgo de arritmias y muerte súbita, especialmente durante la realización de ejercicio intenso. La DAVD afecta a 1 de cada individuos. No obstante, es posible que dicha enfermedad haya sido infradiagnosticada debido a la dificultad existente para su detección en personas asintomáticas o con síntomas leves 2. La DAVD sigue un patrón de herencia autosómico, la mayoría de los casos lo hace de forma dominante 3. Muchas de las mutaciones ocurren en genes que codifican proteínas citoplasmáticas que intervienen en el mantenimiento de la estructura celular y en las uniones intercelulares. PKP2 12p11.21 * DSG2 18q12.1 * DSP 6p24.3 * Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 9 (DAVD9; MIM#609040) Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 10 (DAVD10; MIM#610193) Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 8 (DAVD8; MIM#607450) 1. Genetics Home Reference ( 2. Genetics Home Reference ( 3. Genetics Home Reference ( 3

4 NextGeneDx Miocardiopatía dilatada La Miocardiopatía dilatada (MCD) es una enfermedad que se caracteriza por una dilatación del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica, provocando una reducción en la fuerza de contracción del miocardio. Atendiendo a los datos disponibles, se estima una prevalencia de 1:2.500 individuos. No obstante, algunos expertos consideran que esta cifra está siendo significativamente subestimada 4. La mitad o más de los casos son formas hereditarias de la enfermedad con base genética. El 80-90% de los casos ocurre de modo autosómico dominante, siendo las formas recesivas (ligadas al sexo y herencia mitocondrial) menos frecuentes. Las mutaciones acontecen en genes que codifican proteínas presentes en los cardiomiocitos y que, por su asociación con los sarcómeros, juegan un papel fundamental en la contracción del músculo cardíaco, o proteínas que están relacionadas con el citoesqueleto. Así pues, una detección temprana puede ser beneficiosa para los pacientes con formas hereditarias de MCD. MYBPC3 11p11.2 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1MM (MCD1; MIM#615396) LMNA 1q22 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1A (MCD1A; MIM#115200) MYH7 14q11.2 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1S (MCD1S; MIM#613426) TNNT2 1q32.1 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1D (MCD1D; MIM#601494) TNNI3 19q13.42 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1A (MCD1A; MIM#611880) Miocardiopatía Dilatada tipo 1FF (MCD1FF; MIM#613286) SCN5A 3p22.2 * Miocardiopatía Dilatada tipo 1E (MCD1E; MIM#601154) NextGeneDx Miocardiopatía no compacta La Miocardiopatía no compacta (MNC) se caracteriza por presentar un ventrículo izquierdo hipertrófico con numerosas y prominentes trabéculas y fosas intertrabeculares profundas. Como consecuencia, existe pobre función sistólica con o sin expansión ventricular asociada. En la MNC participan muchos genes implicados en la morfogénesis miocárdica con una gran variabilidad en los patrones de herencia (autosómica dominante, recesiva y ligada al X). Es por ello que, en algunos casos, sea posible relacionarla con otras anomalías cardíacas congénitas y que, aunque la Asociación Americana de Cardiología (American Heart Association) la ha clasificado como una cardiomiopatía genética primaria, también sea considerada como una variante fenotípica de otras cardiomiopatías primarias, como las miocardiopatías dilatada, hipertrófica o restrictiva y, por tanto, no deben ser mutuamente excluyentes 5. TAZ Xq28 * Síndrome de Barth (MIM#302060) LDB3 10q23.2 * Miocardiopatía no compacta tipo 3, con o sin la miocardiopatía dilatada (MNC3; MIM#601493) DTNA 18q12.1 * Miocardiopatía no compacta tipo 1, con o sin defectos cardiacos congénitos (MNC1; MIM#604169) LMNA 1q22 * Miocardiopatia dilatada tipo 1A (MCD; MIM#115200) MYH7 14q11.2 * Miocardiopatía no compacta tipo 5 (MNC5; MIM#613426) ACTC1 15q14 * Miocardiopatía no compacta tipo 4 (MNC4; MIM#613424) TNNT2 1q32.1 * Miocardiopatía no compacta tipo 6 (MNC6;MIM#601494) 4. GeneReviews ( 5. OMIM ( cardiomyopathy) 4

5 NextGeneDx Síndrome de QT largo El Síndrome de QT largo (SQTL) es una enfermedad cardíaca caracterizada por una prolongación del intervalo QT y una onda T anormal en el electrocardiograma, además de presentar una taquicardia ventricular característica (Torsade de Pointes). Aproximadamente el 50% de los individuos con una mutación en uno de los genes asociados a la enfermedad manifiesta síntomas. La prevalencia de SQTL se ha estimado entre 1: :7.000, aunque 1:3.000 parece lo más probable. El SQTL presenta un patrón de herencia autosómica dominante. La proporción de casos con mutaciones de novo es pequeña. Aproximadamente el 75% de las familias con un diagnóstico firme de SQTL tienen una mutación detectable en uno de los genes asociados hasta el momento con la enfermedad 6. KCNQ1 11p * Síndrome de QT largo tipo 1 (SQTL1;MIM#192500) KCNH2 7q36.1 * Síndrome de QT largo tipo 2 (SQTL2; MIM#613688) SCN5A 3p22.2 * Síndrome de QT largo tipo 3 (SQTL3; MIM#603830) KCNE1 21q22.11-q22.12 * Síndrome de QT largo tipo 5 (SQTL5; MIM#613695) KCNE2 21q22.11 * Síndrome de QT largo tipo 6 (SQTL6; MIM#613693) CAV3 3p25.3 * Síndrome de QT largo tipo 9 (SQTL9; MIM#611818) NextGeneDx Síndrome de QT corto El Síndrome de QT corto (SQTC) se caracteriza por presentar en el electrocardiograma un intervalo QT más corto de lo normal. Al menos 70 casos han sido identificados en todo el mundo desde que la enfermedad se descubrió en el año Sin embargo, los datos reales pueden diferir ya que algunos individuos nunca experimentan síntomas 7. El SQTC sigue un patrón de herencia autosómico dominante. Los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad proporcionan información para la creación de canales transportadores de potasio en el músculo cardíaco. Estos canales desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento del ritmo cardíaco normal. Las mutaciones aumentan la actividad de dichos canales, alterando el potencial de membrana del cardiomiocito y desembocando en un ritmo anormal característico de este trastorno. KCNH2 7q36.1 * Síndrome de QT corto tipo 1 (SQTC1; MIM#609620) KCNQ1 11p * Síndrome de QT corto tipo 2 (SQTC2; MIM#609621) KCNJ2 17q24.3 * Síndrome de QT corto tipo 3 (SQTC3; MIM#609622) 6. GeneReviews ( 7. Genetics Home Reference ( 5

6 NextGeneDx Enfermedad aórtica Las Enfermedades aórticas son un grupo amplio y heterogéneo de trastornos cardiovasculares. Su etiología es variada aunque un gran porcentaje de ellas se debe a un componente genético. Las enfermedades de la aorta presentan gran morbilidad y mortalidad, y pueden producir diferentes sintomatologías dependiendo de la localización y del grado de patología aórtica. Entre estas se incluyen la coartación de aorta, disección aorta, aneurisma aórtico, ateroesclerosis del arco aórtico, aortitis. La identificación de la mutación causante de un determinado tipo de enfermedad aórtica permite un diagnóstico precoz y un asesoramiento genético. FBN1 15q21.1 * Aneurisma de la aorta ascendente y disección FBN2 5q23.3 * Aracnodactilia contractural congénita (MIM#121050) Síndrome de Loeys-Dietz tipo 1A (MIM# ) TGFBR1 9q22.33 * Síndrome de Loeys-Dietz tipo 2A (MIM# ) TGFBR2 3p24.1 * Síndrome de Loeys-Dietz tipo 1B (MIM# ) Síndrome de Loeys-Dietz tipo 2B (MIM# ) TGFBR3 14q24.3 * Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (MIM#107970) ACTA2 10q23.31 * Aneurisma de la aorta torácia familiar (MIM#611788) ELN 7q11.23 * Estenosis aórtica supravalvular (MIM#185500) NextGeneDx Personalizado Debido a la heterogeneidad genética de este tipo de trastornos cardiovasculares hereditarios y a la variabilidad clínica interindividual, en IMEGEN ponemos a disposición de cada profesional la posibilidad de personalizar el panel de genes más adecuado a cada caso clínico, bien añadiendo genes a cada uno de los paneles descritos anteriormente, o bien, diseñando a la carta su propio panel. Los genes que pueden ser estudiados en NextGeneDx personalizado son, además de los incluidos en las tablas interiores, los siguientes. DES 2q35 * DSC2 18q12.1 * JUP 17q21.2 * Miocardiopatía dilatada tipo 1I (MCD1I; MIM #604765) Miopatía miofibrilar tipo 1 (MIM #601419) Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 11 (DAVD11; MIM #610476) Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 12 (DAVD12; MIM #611528) PSEN1 14q24.2 * Miocardiopatía dilatada tipo 1U (MCD1U; MIM #613694) PSEN2 1q42.13 * Miocardiopatía dilatada tipo 1V (MCD1V; MIM #613697) RYR2 (30 exones) 1q43 * Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 2 (DAVD2; MIM #600996) Taquicardia ventricular catecolaminérgica tipo 1 (MIM #604772) TCAP 17q12 * Miocardiopatía dilatada tipo 1N (MCD1N; MIM # ) TGFB3 14q24.3 * Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 1 (DAVD1; MIM #107970) TMEM43 3p25.1 * Displasia arritmogénica del ventrículo derecho familiar tipo 5 (DAVD5; MIM #604400) VCL 10q22.2 * Miocardiopatía hipertrófica familiar tipo 15 (MCH15; MIM# ) 6

7 PROCEDIMIENTO PARA EL ENVIO DE MUESTRAS Contacte telefónicamente con nosotros para que le gestionemos la recogida de sus muestras a través de un servicio de mensajería. Tel: Tipos de muestra recomendados: Sangre periférica. Extraiga 5-15 ml de sangre periférica utilizando tubos con EDTA. Invierta el tubo 5 o 6 veces para asegurar la homogenización de la sangre con el anticoagulante. Mantenga las muestras a temperatura ambiente hasta que efectuemos la recogida de las mismas. Si fuera necesario almacenar las muestras más de 72 horas tras la extracción, es importante que las mantenga refrigeradas (nunca las congele ni las conserve refrigeradas más de un mes). ADN genómico, mínimo 15 microgramos. Cultivo de líquido amniótico. Vellosidades coriales. 7

8 Parque Científico Universidad de Valencia C/ Catedrático Agustín Escardino, Paterna (Valencia) - España Tel.: Fax: info@imegen.es