La Batalla de los Antitromboticos en el Campo de la Fibrilación Auricular

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1 Inicio > 7CVC > Cardiopatía Isquémica La Batalla de los Antitromboticos en el Campo de la Fibrilación Auricular Raul Altman Centro de Trombosis de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Con importante sintomatología o a veces con pocas modificaciones cardiodinamicas que los pacientes no son capaces de captar, la fibrilación auricular es la arritmia más común y su complicación mas temida es la embolización especialmente a nivel cerebrovascular. Las estadísticas de los EEUU muestran que hay actualmente más de 2,3 millones de pacientes con fibrilación auricular (FA), lo cual transportado a la Argentina podríamos suponer la existencia de pacientes con esta afección del ritmo cardiaco. Este número se prevé alcanzará los 6 millones para el año 2050 en los EEUU y, por lo tanto, un aumento similar en Argentina. Sin medidas profilácticas y terapéuticas adecuadas es de suponer que también la morbilidad tromboembólica y la mortalidad por esta causa aumente en el futuro. La presencia de FA aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular, y la incidencia de las patologías que pueden favorecer el tromboembolismo cerebral esta descripta en la Figura 1a-b. Figura 1a. Origen de los accidentes cerebrovasculares isquémicos La fisiopatología de las trombosis indica que en condiciones de alto flujo arterial, la participación de las plaquetas en la iniciación del trombo es el factor más relevante por lo cual los inhibidores de la función plaquetaria son el arma a utilizar primariamente. En los casos de flujo mediano, estarían mas indicadas las drogas anticoagulantes. Todo ello sin descartar que la combinación de ambas estrategias terapéuticas puedan dar mejor prevención que el uso de cada una por separado. Pero, durante el uso combinado el potencial beneficio podría quedar desvirtuado por los efectos adversos dado por el incremento de las hemorragias. Efectivamente toda droga o combinación antitrombótica que tenga un mayor nivel de prevención es indudablemente potencialmente mas hemorrágica. Las terapéuticas disponibles para la prevención tromboembolica en estos pacientes se reducía hasta ahora al tratamiento con los antagonistas de la vitamina K, especialmente la acenocumarina y la warfarina y, en aquellos pacientes con bajo riesgo según la escala CHADS2, a la aspirina o, simplemente no se creía necesaria o conveniente alguna terapéutica. Y si bien no necesaria es una posición adecuada, conveniente quiere significar la falta de posibilidad para controlar a los dicumarinicos, dificultades para mantener el INR en valores adecuados (entre ), reticencia de los pacientes a los controles periódicos, factores de riesgo que se supone puedan predisponer a hemorragias, etc. Pero la realidad es que solo el 60% de los enfermos elegibles para la terapéutica anticoagulante la reciben preventivamente.

2 Figura 1b. Tromboembolismo de origen extracraneal Recientemente, han salido al mercado farmacéutico nuevos fármacos antitrombóticos o están en fase 3 de investigación clínica para competir, después de mas de 50 años, con los dicumarinicos, en el campo de la fibrilación auricular (y otras patologías pero que no entran en el propósito de este articulo). Los dicumarinicos han sido, sin duda alguna, la medicación de oro para la prevención del accidente cerebrovascular isquémico pero hay varias razones por las cuales es una medicación imperfecta. Por una parte tiene el beneficio de poseer una eficacia bien establecida, de tener un antídoto específico en caso de hemorragias y en la necesidad de discontinuar la medicación en forma urgente, no tiene efectos secundarios y su costo es bajo. En sentido inverso tiene varias desventajas: Requiere un monitoreo frecuente para mantener el INR entre lo cual, en las mejores manos no va mas allá del 55-60% y para ello es necesario contar con clínicas especializadas, la ventana terapéutica (INR) es estrecha, tiene innumerables interacciones con comidas y medicamentos, una vida media prolongada y un comienzo de acción muy lenta, polimorfismos genéticos que hacen que pacientes no respondan adecuadamente a la medicación o lo hagan excesivamente, si bien la determinación del INR es una prueba sencilla, la estandardización de la misma fuera de los laboratorios especializado, es dificultosa. Además, aunque es la prueba de elección en el control de la acción terapéutica de los dicumarinicos y es lo mejor que tenemos, no es lo suficientemente buena. Finalmente la interrupción en caso de cirugía o de otros procedimientos, obliga a tácticas terapéuticas en manos especializadas. Mencionamos que hay pacientes que no es necesario que estén sometidos a la terapéutica anticoagulante o, en caso de ser ineludible, se plantea la pregunta a cual de ellas?. Para ello la escala de riesgo del CHAD2 (Tabla 1) resulta de utilidad para que, de acuerdo al puntaje, los pacientes podrían no ser tratados, ser medicados con aspirina o estaría indicado incluirlos dentro de la terapéutica con dicumarinicos. Recientemente se han agregado ciertos datos adicionales al los del CHAD2 y surge la escala de riesgo CHA2D2 VASc (Tabla 2) cuya estratificación parece resultar mas predictivo para el riesgo de tromboembolismo en los pacientes con fibrilación auricular [1]. Factor de Riesgo Puntos Insuficiencia Cardíaca Congestiva 1 Hipertensión 1 Edad 1 Diabetes tipo II 1 Accidente cerebrovascular 2 Tabla 1. Puntaje CHAD2 Nivel de Riesgo Puntos 0 = Bajo Riesgo Puntos 1-2 = Riesgo Moderado Puntos 3 = Alto Riesgo

3 Factor de Riesgo Puntos Insuficiencia Cardiaca Congestiva Disfuncion de Ventriculo izquierdo 1 Hipertensión 1 Edad 75 años 2 Diabetes tipo II 1 Accidente cerebrovascular/ tromboembolismo 2 Enfermedad vascular 1 Edad años 1 Sexo (femenino) 1 Total maximo de Puntaje 9 Tabla 2. Puntaje CHA2D2 VASc Nivel de Riesgo Un Factor de Riesgo Mayor o 2 factores de riesgo No Mayores clínicamente relevantes 1 Factor de riesgo No Mayor clínicamente relevante Nivel de Riesgo CHA2D2- VASc 2 1 Tratamiento Recomendado Anticoagulantes orales (ACO) ACO o Aspirina ( mg) Mejor ACO Sin factores de riesgo 0 Aspirina ( mg) o no tratamiento Tabla 3. Niveles de Riesgo CHA2D2 VASc El tratamiento recomendado en la fibrilación auricular de acuerdo a la tabla de riesgo CHA2D2-VASc la incluimos en la Tabla 3. Todos los pacientes con riesgo 2 por cualesquiera de las 2 tablas de puntaje de riesgo, deben ser anticoagulados. De discusión desde hace un tiempo sobre su efecto protrombotico, el uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINES) constituirían un factor de riesgo para los accidentes coronarios agudos pero no se los ha identificados como factor de riesgo en fibrilación auricular. En referencia a ello, el estudio publicado recientemente sobre los efectos coronarios y la mortalidad relacionada con los AINES, muestra que tratamientos aun cortos con la mayoría de los AINES en pacientes con infarto de miocardio se detecto un aumento del riesgo de un cuadro coronario recurrente y de la mortalidad siendo el mas perjudicial el diclofenac desde el inicio del tratamiento [2]. El consenso de la Sociedad Europea de Cardiología recomienda (Tabla 4) que usando la puntuación de riesgo CHADS2, cuando esta es 0, no se justifica medicación o solo hay que indicar aspirina a los pacientes. Cuando el riesgo es de 1, la utilización de aspirina o de dicumarinicos seria apropiada y seria el criterio medico para seleccionar cual de ellas. Finalmente cuando la puntuación es 2, esta indicada la anticoagulacion oral. Como ya mencionamos anteriormente, la escala CHAD2- VASc agrega factores adicionales de riesgo que pueden ser útiles especialmente en los pacientes de grado 1 para decidir el uso de anticoagulantes o aspirina. Nivel de Riesgo 1 Factor de riesgo Mayor o 2 factores de riesgo No Mayores clínicamente relevantes Nivel de Riesgo CHA2D2- VASc 1 Factor de riesgo No Mayor clínicamente relevante 1 Sin factores de riesgo 0 2 Tratamiento Recomendado Anticoagulantes orales (ACO) ACO o Aspirina ( mg) Mejor ACO Aspirina ( mg) o no tratamiento Tabla 4. Tratamiento antitrombotico en la F.A. Recomendación de la Sociedad Europea de Cardiología según el nivel de riesgo La complicación más severa que pude presentarse por el uso de los anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios es la

4 hemorragia. Conviene puntualizar que no solo tiene importancia la hemorragia severa que afecta un órgano como pudiera ser la hemorragia cerebral, la hematuria o la digestiva, sino también las hemorragias menores que preocupan al paciente, le hacen discontinuar la medicación y como consecuencia, lo colocan en un estado potencialmente tromboembólico. Se menciona que los factores que predisponen a cuadros hemorrágicos a nivel cerebral están relacionados con la edad avanzada (mayor de 75 años), el nivel de anticoagulación, la hipertensión (presión sistólica mayor de 160 mm de Hg), la detección de microhemorragias a nivel de la masa cerebral, antecedentes de patología cerebral, etc [3]. Recientemente Lip et al [4] han presentado el puntaje HAS-BLED para riesgo hemorrágico en pacientes con fibrilación auricular en tratamiento con anticoagulantes orales (Tabla 5). Los factores de riesgo que se consideran con 1 punto para cada uno son hipertensión, función renal/hepática anormal, stroke, predisposición o antecedentes de hemorragias, INR labil, edad mayor de 65 años y uso de drogas o abuso de alcohol concomitante. El puntaje máximo es de 9. Puntaje n Hemorragias (n) Hemorragias / 100 pacientes , , , , , ,5 En conjunto ,56 Tabla 5. Riesgo de hemorragias según el puntaje Has-Bleed. [4] Como ya lo mencionamos mas arriba, lo que debemos aceptar y tener presente es que toda droga que tenga una mayor nivel de prevención (menor tromboembolismo) será indudablemente potencialmente mas hemorrágica (menor seguridad terapéutica) un problema clínico que se encuentra aun por resolver. Y por ello, digámoslo desde ahora, que creemos conveniente ( necesario, imprescindible, pretencioso?) usar medicaciones donde podamos medir su efecto antitrombótico como el tiempo protrombina en el caso de los dicumarinicos, el tiempo de cefalina caolin (KPTT, APTT) en el caso de la administración de heparina regular no fraccionada o la determinación de nivel plasmático de anti-factor X activado en el caso de las heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, fraxiparina y otras que no están en el mercado de nuestro país) a fin de evitar excesiva o defectuosa anticoagulación que predisponga a accidentes hemorrágicos o trombóticos. Antes de entrar en las terapéuticas en la fibrilación auricular mostraremos en la Tabla 6 ciertas características farmacodinámicas de los compuestos antitromboticos mas recientes. Droga Acción Vida media Depuración Renal (%) Cruza la Placenta Rivaroxaban Anti-Xa 6-10 hs 66 + Apixaban Anti-Xa hs 30 + Dabigatran Warfarina Acenocumarol Anti-IIa (Anti-trombina) Inhibe la sintesis de factores Vitamin-K hs hs 9-12 hs + Dosis Fija 1 x dia Fija 2 x dia Fija 2 x dia Variable 1 x dia Interacciones Inhibidores CYP3A4 * Inhibidores CYP3A4 * Inhibidores de la bomba de protones Multiples Drogas y Alimentos Tabla 6. Los nuevos anticoagulants orales. Comparación con los Dicumarinicos. Modificado de [5] Dabigatran: quinidina y rifampicina contraindicadas; amiodarona y verapamilo: reducir la dosis. * ketoconazole, m acrolidos (claritromicina), inhibidores de proteasas (atazanavir) Dentro de las posibilidades terapéuticas nuevas se ha estudiado una droga relacionada con la warfarina que no incluimos en la Tabla 6, la tecarfarina un antagonista de la Vitamina K similar a la warfarina y también actúa disminuyendo la actividad de los factores II, VII, IX, X, de la Proteina C y S. La ventaja es que se metaboliza a través de una estearasa, evitando la acción de la vía de la citocromo oxidasa P450 [6] y con ello las interacciones con muchos alimentos y medicamentos. Su control también se realiza a través de tiempo de protrombina y se expresa como INR (Razón internacional normatizada) la cual se mantendría mas estable que con la warfarina. El primer estudio fue publicado hace 2 años en Circulation [7] en un grupo de 66 pacientes y debemos esperar estudios mas importantes para determinar los beneficios ulteriores comparada con la warfarina y ahora con los otros anticoagulantes orales. Tener un antídoto específico y una acción similar a la warfarina con mayor estabilidad, le da un perfil interesante para la prevención de las patologías tromboembolicas.

5 Análisis de las estrategias antitrombóticas Dicumarinicos. Antiagregantes plaquetarios Antes de entrar en la discusión de los estudios con las nuevas drogas antitrombinicas, debemos puntualizar que los pacientes incluidos en los estudios clínicos no se corresponden sino parcialmente con los que tratamos en la práctica medica diaria. Los pacientes con FA tienen una incidencia 5 veces mayor de accidentes isquémicos cerebrales y también aumento de la mortalidad. Los dicumarinicos han demostrado a través de varias décadas que es la medicación de elección en la prevención del tromboembolismo en estos pacientes. En 1994 en un conjunto de 3691 pacientes con y sin tratamiento con warfarina correspondientes a 5 estudios, mostró la reducción del riesgo que se obtenía por el tratamiento anticoagulante, disminución del 68% del riesgo sin virtualmente incremento de las hemorragias) [8]. La comparación de la warfarina con la aspirina indico. por otra parte, que los dicumarinicos eran mas protectores que el uso de aspirina aun cuando en esos estudios no se tenia en cuenta los niveles de riesgo [9] beneficio obtenido inclusive en pacientes mayores de 75 años (media 81,5 años) [10]. Mas recientemente, con la penetración del clopidogrel en la terapéutica cardiológica, se trato de reemplazar los dicumarinicos por la combinación aspirina+clopidogrel. Nos pareció racional esta posibilidad ya que habíamos publicado que esta combinación de antiagregantes lentificaba la generación de trombina como también la cantidad de trombina formada en un sistema in vitro [11]. Con ese objeto surge el estudio ACTIVE donde por una parte compara la combinación aspirina+clopidogrel con la warfarina y por otra rama la aspirina+clopidogrel con la administración de aspirina solamente [12] Los resultados (Tabla 7) indicaron que la warfarina fue superior a la combinación clopidogrel+aspirina en la prevención de los eventos vasculares (NNT 50) sin que hubiese aumento en la incidencia de las hemorragias mayores (NNH 476). Punto Final Eventos Vascular (%/año) Clopidogrel + Aspirina Warfarin NNT/NND p Hemorragias Mayores (%/año) NNT: Número necesario tratar NND Número necesario para dañar Tabla 7. Estudio Active W. Eventos finales Por otra parte, el uso del clopidogrel asociado a la aspirina (estudio Active A) previno los eventos tromboembólicos en mayor medida que la aspirina sola pero a costa de un aumento importante de las hemorragias mayores, severas y con una tendencia al aumento de la mortalidad. Como la adición de clopidogrel a la aspirina reduce el riesgo de eventos vasculares mayores, estaría indicada cuando no es posible realizar el tratamiento con los dicumarinicos, los pacientes se niegan a los controles que son necesarios o se encuentran en poblaciones donde los controles no pueden realizarse o son pocos confiables. En este aspecto hay que investigar la posibilidad de resistencia al clopidogrel y/o aspirina [13-14]. El otro intento de comparación con la aspirina fue el estudio AVERROES [15] donde se utilizo el apixaban, un inhibidor oral directo del Factor X activado en dosis de 5 mg 2 veces por día. El apixaban en este estudio fue administrado a pacientes con fibrilación auricular que tenían riesgo relativamente bajo (nivel 1-2 medido por la escala de CHADS2) que no podían ser medicados con warfarina Se comparo en forma aleatoria con aspirina mg/día. El estudio se detuvo antes de lo previsto debido al beneficio observado en los pacientes con apixaban. La reducción del accidente cerebrovascular isquémico fue estadísticamente significativo (p<0.001) sin aumento de las complicaciones hemorrágicas mayores y ligero incremento de las hemorragias menores NND 91 (NND Numero Necesario para Dañar o NNH de la nomenclatura inglesa), es decir la presencia de 1 hemorragia menor cada 91 pacientes en tratamiento. Dicumarinicos y los nuevos Anticoagulantes orales Hay 2 grupos de medicaciones alguna ya aprobada para su uso en fibrilación auricular y otras en fase 3 de estudio. Ya mostramos en la Tabla 6 datos comparados con los dicumarinicos, de los nuevos compuestos que están en mayor desarrollo. En este momento, todos los ensayos que se han diseñado para enfrentar los nuevos agentes frente a la warfarina (Tabla 8) se basan en el criterio de no inferioridad, ya que se comparan con la dicumarinicos que, como mencionamos, han mostrado un efecto importante en la prevención de las complicaciones tromboembólicas en los pacientes con fibrilación auricular. Estudio Medicación Dosis N Tipo de Estudio Rely Dabigatran 110 y 150 mg 2 x dia Abierto Rocket-AF Rivaroxaban 15 y 20 mg 1 x día Doble ciego Aristotle Apixaban 5 mg 2 x día Doble ciego Engage AF Edoxaban 30 y 60 mg uno x día Doble ciego

6 Tabla 8. Estudios en prevención de accidentes tromboembolicos en Fibrilación Auricular. Los nuevos antitrombóticos orales se compararon con la warfarina Tendrán estos nuevos anticoagulantes un real impacto en la prevención tromboembólica, especialmente cerebrovasculares, en pacientes con fibrilación auricular? Después de mostrar los estudios comparativos discutiremos las ventajas y desventajas en relación a los dicumarinicos. El Etexilato de dabigatran es una prodroga que se transforma en el principio activo, dabigatran con efecto específico inhibiendo a la trombina tanto libre como unida a la fibrina. El estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) [16] muestra que el dabigatran fue administrado en dos dosis: 150 mg o 110 mg 2 veces por dia. Los resultados basados en el criterio de no-inferioridad, indican que la dosis de 150 mg 2 x día fue significativamente mas efectiva que la warfarina en la prevención de los accidentes cerebrovasculares isquémicos con similar frecuencia de accidentes hemorrágicos. La dosis de 110 mg 2 x día fue similar a la warfarina en la prevención del tromboembolismo y presento menor eventos hemorrágicos. Se menciona que los pacientes tratados con la dosis de 150 mg dos veces al día presentaron una reducción del 35% de la embolia sistémica y un 74% del riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Estos números puede impresionar por si mismo. Pero veamos en la Tabla 9 los resultados de las comparaciones y el NNT de los parámetros. Si bien estadísticamente las diferencias en alguno de las comparaciones son significativas y ello esta relacionado con el numero de pacientes incluidos (6.000 por grupo), el NNT permite valorar en la practica diaria la relación beneficio / perjuicio del dabigatran y, así mirado, el mencionado 35% de reducciones en las embolias no parece ser tan impresionante. Si tenemos en cuenta los efectos secundarios (ver mas adelante), nos encontraremos que aun es prematuro aconsejar esta medicación. Por ejemplo no se toma en cuenta las hemorragias menores, que aun cuando no complican la evolución de los pacientes, puede determinar la suspensión de la medicación y un estado protrombotico transitorio.. En fase 4 se podrá tener mayores datos sobre la relación eficacia y seguridad. Los pacientes del grupo con Dabigatran discontinuaron la medicación en mayor número que aquellos con warfarina, debido a síntomas gastrointestinales. También el infarto de miocardio fue algo mas frecuente en los pacientes tratados con dabigatran [17]. En ciertas circunstancias (pacientes en fibrilación auricular y portadores de una válvula cardiaca protésica, por ejemplo) es necesaria la triple medicación, aspirina, clopidogrel y anticoagulantes orales. El estudio de Oldgren J y col. [18] compara la triple terapéutica con dabigatran en pacientes con infarto de miocardio reciente. Muestra que 3,8% de los pacientes con placebo fallecieron, tuvieron un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con dabigatran en diversas dosis: 4,6% en los tratados con 50 mg, 4,9% en los de 75 mg; 3,0% en los de 110 mg y 3,5% en los de 150 mg, pero las hemorragias mayores o menores clínicamente relevantes durante los 6 meses de tratamiento fueron mas frecuentes y dosis dependientes en los pacientes con dabigatran que en aquellos tratados con placebo: 1.77 para la dosis de 50 mg; 2.17 para 75 mg; 3.92 para 110 mg y 4.27 para 150 mg. Eventos Primarios Infarto de Miocardio Dabigatran 110 mg x 2 Dabigatran 150 mg x 2 Warfarina NNT Dabigatran 110 mg x 2 NNT Dabigatran 150 mg x 2 1,53 1,11 1, ,7 0, Mortalidad 3,8 3,6 4, Hemorragias Mayores Hemorragias intracraneales 2,7 3,1 3, ,2 0,3 0, Beneficio Neto 7,1 6,9 7, Tabla 9. Valoración de los resultados de la comparación entre warfarina y dabigatran basados en el NNT (Número necesario de enfermos a tratar para obtener 1 resultado favorable) Entonces la pregunta es Cómo nos gusta (o como deberíamos?) mirar los resultados? En este punto es interesante que la FDA aprobó la dosis de 150 mg 2 veces al día pero no la dosis menor y, en cambio aprobó una dosis de 75 mg x 2 al dia para pacientes con insuficiencia renal con un clearence de creatinina menor de 30 ml/minuto. Ya en el estudio Oasis 6 [19], se observo un aumento estadísticamente significativo de las hemorragias en los pacientes con un clearance creatinina 30 ml/min cuando se utilizo la enoxaparina. El rivaroxaban es una nueva droga anticoagulante oral que actúa inhibiendo al Factor X activado. El Rocket FA [20] es un estudio de comparación de rivaroxaban con la warfarina en pacientes con fibrilación auricular. Se incluyeron más de

7 pacientes en un estudio de no inferioridad. La dosis de rivaroxaban fue de de 20 mg / día y la warfarina se planeo para mantener un IRN de El objetivo primario fue la reducción de los eventos embólicos y la valoración de las complicaciones hemorrágicas. Referente al NNT podemos aplicar el mismo criterio que hicimos para el dabigatran (Tabla 10). Para algunos puntos finales primarios donde la diferencia con la warfarina es significativa p<0.001), en la practica diaria serán necesarios al menos 192 pacientes para prevenir 1 muerte vascular, 1 accidente cerebrovascular isquémico o 1 embolismo. Por otra parte los investigadores sostienen que tanto para el dabigatran como para el rivaroxaban se determino una reducción significativa de la hemorragia intracraneana comparado con la warfarina. En relación con este dato de seguridad hay que precisar que serian necesarios entre 278 y 417 pacientes para obtener la reducción de 1 hemorragia crítica en un órgano o muerte por hemorragia o hemorragia intracraneana. No obstante por las posibilidades de hemorragia es que planteamos también con el rivaroxaban la necesidad de controlar su efecto anticoagulante. Avalamos esta postura con el estudio Magellan. Si bien se trata de pacientes no quirúrgicos creemos que sirve para mantener alerta al medico sobre las posibilidades hemorrágicas. Por ello mencionares que el estudio Magellan, presentado en el Congreso del American College of Cardiology, muestra que el Rivaroxaban administrado durante 35 días, previno la trombosis venosa profunda pero con aumento de las complicaciones hemorrágicas. Se randomizaron 8101 pacientes con 10 mg una vez por dia de rivaroxaban durante 35 días o el tratamiento estándar de enoxaparina de 40 mg subcutánea 1 vez por día durante 10 días. La pregunta racional es si estos resultados pueden asimilarse a lo que podría pasar en pacientes con FA que se encuentran en tratamiento mucho mas prolongado. Para ello hay que tener en cuenta ciertas características del estudio Megallan: que la comparación se realizo con la enoxaparina, que los enfermos clínicos aparentemente tenían una patología mas severa y con un alto índice de mortalidad, pero indica que, nuevamente, las dosis fijas, sin control de laboratorio pueden determinar un balance negativo en eficacia / seguridad para los nuevos antitrombóticos. Puntos finales primarios. No inferioridad Puntos finales primarios En tratamiento. Superioridad Puntos finales primarios Intencion de tratar. Superioridad Muerte vascular, stroke, embolismo Rivaroxaban (n=7081) Warfarin (n=7090) P NNT < Stroke hemorragico Stroke isquemico Stroke Causa desconocida Tabla 10. Comparación en el estudio Rocket AF entre rivaroxaban y warfarina Otro inhibidor director del factor X activado, el apixaban, también se utilizo para valorar su beneficio en pacientes con FA. Aristotle es un estudio similar al Averroes que mencionamos mas arriba. Se utilizo apixaban a una dosis de 5 mg dos veces al día. Al igual que con los otros antitrombóticos orales se lo compara con la warfarin y se incluyeron mas de pacientes y aun no tenemos datos definitivos. Para conocer la relación eficacia/seguridad del apixaban, el antecedente que esta publicado es el estudio APPRAISE-2 donde, frente a una población algo diferente (síndrome coronario agudo) el estudio con apixaban fue cancelado por un aumento significativo de las hemorragias [21, 22] aunque hubo una tendencia hacia la disminuir los eventos coronarios. Existen diferencias entre las medicaciones mencionadas y en la relación eficacia / seguridad como para aconsejar alguna de ellas sobre las otras? Tomando en cuenta los datos de los estudios que mencionamos hasta ahora, hubieron diferencias en los pacientes incorporados en el RE-LY, el ROCKET AF y el ARISTOTLE [23]. Los pacientes del Aristotle correspondieron una amplia población de riesgo, incluyendo desde riesgo CHADS2 1 hasta las puntuaciones más altas. En el Rely la puntuación de riesgo según el CHADS2 fue de moderada a leve (32% de pacientes en riesgo CHADS2, 3-6) y en el Rocket-AF de moderada a severa (87% de pacientes en riesgo CHADS2, 3-6) [16] lo cual hará difícil las comparaciones entre estos 3 estudios aun cuando tengamos los datos definitivos. Otros antitrombóticos orales en desarrollo sobre los que no tenemos aun datos son edoxaban (Daiichi-Sankyo), TAK-442 (Takeda), betrixaban (Portola/Merck), darexaban (Astellas) todos ellos también desarrollados para la prevención y tratamiento de las trombosis venosas profundas. Efectos adversos Como dijimos al principio de este articulo, debemos considerar como axiomático que una droga que mejora la eficacia ira acompañada potencialmente de un aumento de las hemorragias. Los estudios muestran globalmente que, efectivamente, el aumento de la prevención se acompaña de un incremento de las complicaciones hemorrágicas mayores o menores y que este punto deberá ser clarificado en los estudios de fase 4. El cuidado en la elección de los pacientes y su riesgo de acuerdo algún puntaje como el Has-Bleed pueden ayudar en la selección. Cuando pueda establecerse una prueba de laboratorio para conocer el grado de anticoagulación así como los rangos terapéuticos de estas nuevas drogas, es probable que podamos ajustar las

8 indicaciones y mejorar su perfil y entonces si aconsejar su uso en reemplazo de los dicumarinicos. Los pacientes del estudio RE-LY tuvieron mas dispepsia (especialmente dolor de panza llena ) causada probablemente por el ph bajo de la medicación. Ello trajo una mayor discontinuación de la medicación comparada con la warfarina. Otro resultado colateral es el mayor riesgo de infarto de miocardio (IM). Este efecto paradojal se observa muy marginalmente en el estudio RE-LY y ya fue comunicado en el estudio REEDEM de fase 2 [17] en pacientes con síndrome coronario agudo y también observado con el uso de una droga relacionada, el Ximelagatran. Ello puede ser consecuencia de la farmacología del dabigatran ( nivel de inhibición de la trombina?) o porque hay estudios donde se muestra que la warfarina protege a los pacientes de sufrir un IM. La posibilidad de IM no parece presentarse por el uso del Rivaroxaban pero estudios en marcha podrán demostrar su eficacia en la prevención de los síndromes coronarios agudos [24]. Para el uso de estas drogas debería conocerse la función renal y también ser analizada a través del tiempo porque ya que ante el deterioro de la función renal, deberán ajustarse la dosis de esta medicaciones. Para resumir indicamos a continuación las ventajas y desventajas de los dicumarinicos y las de estos nuevos anticoagulantes orales. Desventajas del Dabigatran algunas aplicables al Rivaroxaban y Apixaban: 1. La administración de 2 dosis diarias, que favorece el olvido por los pacientes. 2. El olvido de más de una dosis puede poner al paciente en riesgo protrombótico. 3. Intolerancia gástrica con abandono de la medicación. 4. La posibilidad, aunque baja, de infarto de miocardio. 5. No hay antídoto en caso de hemorragias o necesidad de intervención quirúrgica aguda que neutralice estas medicaciones. 6. Creemos que debe controlarse el efecto anticoagulante y no hay una prueba definida para valorar su efecto como tampoco niveles de rango terapéutico. 7. Debe cuidarse la función renal ya que deberá disminuirse la dosis en caso de insuficiencia o discontinuar la medicación, aunque no hay estudios que indiquen claramente las dosis a usar en estas circunstancias. 8. Si bien en fase 3, los pacientes no han mostrado aumento de las hemorragias, los datos relacionados con este riesgo deben ser corroborados en fase La inestabilidad de la droga una vez abierto el envase que las contiene. 10. Hay algunas interacciones medicamentosas que hay que conocer (ver Tabla 6). La quinidina esta contraindicada con el dabigatran. 11. Como para otros anticoagulantes la edad es un riego adicional para las hemorragias. 12. Es difícil validar el cumplimiento de las indicaciones por los pacientes. 13. Alto costo. Los puntos 5 a 8 y 10 a 13 se aplican también para el rivaroxaban. Ventajas del Dabigatran, Rivaroxaban y Apixaban: 1. Dosis fijas. 2. No control de laboratorio (discutible). 3. Pocas interacciones con drogas. 4. No interacciones alimentarías. Desventajas de los Dicumarinicos 1. Los dicumarinicos requieren monitoreo frecuente para mantener el INR entre 2.0 y 3.0 y ello se consigue, en el mejor de los casos, entre el 50-55% de los pacientes. 2. La ventana terapéutica es estrecha. 3. Su acción es de comienzo lento y, según los valores basales de los factores K dependientes, los dicumarinicos necesita entre 3 y 6 días para llegar a los niveles terapéuticos. 4. Muchas interacciones con medicamentos y las comidas. 5. La existencia de polimorfismos que determinan mayor sensibilidad o resistencia a la warfarina. 6. La suspensión de la medicación frente a un procedimiento quirúrgico es dificultosa. 7. Vida media muy prolongada. 8. El tiempo de protrombina con la determinación del INR es lo mejor que tenemos para el control pero no es lo suficientemente bueno. 9. Necesita de centros especializados para su control. 10. La edad es un factor adicional para el riesgo de hemorragias. 11. Posibilidad de favorecer la calcificación de las válvulas cardiacas. Ventajas de los Dicumarinicos 1. Efecto de eficacia bien establecidos. 2. Adecuada relacion eficacia / seguridad. 3. Puede neutralizarse su efecto por medio de la vitamina K. 4. Costo muy bajo 5. Sin efectos secundarios.

9 En resumen, los anticoagulantes dicumarinicos tiene muchas desventajas y una larga historia de beneficios y nuevas drogas serian bienvenidas. No hay duda que es necesario encontrar drogas que puedan reemplazarlos. Los nuevos anticoagulantes orales que están en el mercado o en fase de aprobación o en investigación ofrecen algunas ventajas pero aun no creemos que puedan reemplazar a los dicumarinicos hasta que resultados de fase 4 muestren una adecuada relación eficacia / seguridad y costo / beneficio. La pregunta que surge es si resulta conveniente cambiar los pacientes que estan en anticoagulación oral con dicumarinicos por los nuevos antitrombóticos orales. La respuesta depende, como ya indicamos en el texto, de las condiciones en que el control puede realizarse. Pero si el paciente esta estable dentro de su terapéutica, deberíamos mantenerlo con los dicumarinicos. El uso combinado de la doble medicación antiplaquetaria con warfarina se impone en algunas situaciones de riesgo trombótico y seguramente se planteara también con las nuevas drogas, tanto con nuevos anticoagulantes como con nuevos antiagregantes plaquetarios. Estas estrategias determinan aumento de las posibilidades hemorrágicas que pueden ser medianas o severas y aun con compromiso de vida. No hay estudios suficientes como para recomendar decisiones sobre este punto [25]. BIBLIOGRAFIA 1. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, Selmer C, Ahlehoff O, Olsen AM, Gislason GH, Torp- Pedersen C. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011;342:d Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C, Lamberts M, Bjerring Olesen J, Køber L, Hansen PR, Torp-Pedersen C, Gislason GH. 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