HIPOXIA Y DIABETES. Hola de nuevo desde Filadelfia.

Transcripción

1 HIPOXIA Y DIABETES Hola de nuevo desde Filadelfia. Hace unos días repasamos un interesante simposium sobre desordenes del sueño y diabetes. Recordareis que la conexión ente apnea obstructiva del sueño y diabetes parecía residir en la hipoxia que tiene lugar durante la apnea. Hoy hemos tenido un simposium donde se ha analizado la relación entre hipoxia y diabetes en varios tipos celulares relevantes en la diabetes como el adipocito o la célula beta. El Dr. Steven Smith del Hospital del Florida ha contado sus estudios realizados en pacientes obesos en los que ha sido capaz de medir directamente los niveles de oxígeno en la grasa mediante un electrodo polarográfico de Clark. Estos estudios muestran que a mayor grasa corporal existe una menor oxigenación del tejido adiposo, El análisis de la vasculatura de la grasa en estos pacientes reveló una baja densidad capilar. Cuando la grasa se expande el crecimiento de los adipocitos no parece ir acompañado con el aumento de la angiogénesis lo que resulta en bajos niveles de oxigeno.

2 Los mecanismos subyacentes para explicar esta baja densidad capilar no están claros pero los investigadores mostraron un aumento de la expresión de genes relacionado con la matriz extracelular lo que les lleva a sugerir que la mayor deposición de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular pueden bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. La conferencia del Dr. Don McCLain de la Universidad de Utah fue especialmente provocativa ya que desarrolló la posible relación entre obesidad y altitud. Estos investigadores han realizados estudios genéticos en poblaciones tibetanas para identificar genes implicados en la adaptación a la altitud. Varios de los genes identificados han sido en cierta manera esperables (como el factor HIF) pero lo realmente interesante es que varios de los genes identificados son genes que han sido relacionados con la diabetes.

3 Para analizar el efecto que estas variaciones génicas pueden tener sobre el metabolismo ha realizado estudios metabólicos en tibetanos que viven al nivel del mar. Sorprendentemente, los tibetanos presentan un aumento de triglicéridos y tienen disminuidas la oxidación de lípidos y el cociente respiratorio, una situación similar a la denominada inflexibilidad metabólica observada en diabéticos. De hecho, los tibetanos que viven al nivel del mar parecen ser más propensos a desarrollar obesidad aunque no hay estudios todavía sobre la prevalencia de diabetes en esta población. Insisto que estos estudios se han hecho en tibetanos a nivel del mar y por tanto, no reflejan el efecto de la altitud sobre el metabolismo sino el efecto del componente genético en estas personas. Es un trabajo fascinante que muestra como el estudio de una población humana muy particular puede ayudarnos a comprender principios generales del funcionamiento del cuerpo humano. El Dr. Nanduri Prabhakar de la Universidad de Chicago ha estudiado el efecto directo de la hipoxia intermitente (como la que se encuentra en la apnea) sobre la función de las células beta. En su modelo de hipoxia intermitente en ratones ha observado que presentan unos niveles de secreción basal de insulina elevados. Curiosamente, la secreción de insulina en respuesta a glucosa está disminuida. Los ratones tienen unos niveles HOMA elevados los que les hace más propensos a desarrollar resistencia a insulina. Para determinar si estos fenotipos eran una consecuencia directa de la hipoxia sobre la célula beta ha cultivado islotes de ratón en hipoxia intermitente. De forma similar a lo observado en ratones, los islotes presentan unos niveles de secreción basal de insulina elevados pero la secreción de insulina en respuesta a glucosa está disminuida indicando un efecto directo de la hipoxia sobre la célula beta.

4 Este efecto parece estar mediado por el factor de transcripción HIF1a (un factor fundamental en la respuesta a hipoxia) ya que en los ratones mutantes Hif1a la hipoxia intermitente no tiene efecto alguno sobre la célula beta. Cómo provoca la hipoxia intermitente la disfunción de la célula beta? La hipoxia afecta a la respiración mitocondrial elevando los niveles de especies reactivas de oxígeno que son especialmente dañinas para las células beta. El Dr. Matthias Hebrok de la Universidad de California San Francisco ha utilizado una estrategia genética para analizar la función del Factor de respuesta a hipoxia HIF1a en la célula beta. En este esquema podéis ver como funciona la ruta de respuesta a hipoxia. En condiciones de normoxia HIF no se acumula porque es degradada por el complejo que contiene la proteina VHL (del síndrome Von Hippel Lindau).

5 La inactivación mediante metodos geneticos del gen VHL provoca por tanto la acumulación aberrante de HIF en condiciones normales de hipoxia, una situación denominada pseudohipoxia o hipoxia genética. Estudios anteriores del laboratorio del Dr. Hebrok han mostrado que la inactivacion de VHL en células beta causa un defecto la secreción de insulina en respuesta a glucosa. Esto de debe a un cambio en el metabolismo de la glucosa, que pasa de un metabolismo de fosforilación oxidativa a un metabolismo más glucolítico. Este defecto en la secreción de insulina causa que los ratones se vuelvan intolerantes a glucosa y con el tiempo desarrollen diabetes. El análisis de los islotes de ratones de edad avanzada deficientes en VHL ha revelado la pérdida de la la expresión de marcadores maduros como Pdx1, MafA o el transportador de glucosa 2.

6 Más interesante es el hecho de que se activa la expresión de genes embrionarios que no deberían encontrarse en células beta adultas como Sox9 o Hnf6. Esto sugiere que la pseudohipoxia provoca una de-diferenciación de la célula beta, bien a un estado primitivo similar al embrionario o a una célula aberrante. El Dr. Hebrok ha explicado que el posible mecanismo molecular subyacente en esta de-diferenciación se encuentra en la activación del gen embrionario Sox9. Por último, presentó su hipótesis de que la de-diferenciación de las células beta podría ser un mecanismo general en la diabetes. Su análisis de muestras de islotes de diabéticos de tipo 2 ha revelado la activación aberrante de Sox9 en algunos de estos pacientes.

7 Con este video resumen finaliza nuestro aportación desde el congreso ADA. Para nosotros ha sido un placer, aunque no exento de trabajo. Esperamos que los video resúmenes hayan sido útiles a los miembros de la Sociedad Española de Diabetes. Creo que sería importante que hagáis llegar vuestros comentarios a la SED sobre esta actividad para evaluar su posible continuación en el futuro.