Qué hemos aprendido en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA. Teresa de Portugal Complejo Hospitalario Zamora

Transcripción

1 Qué hemos aprendido en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA Teresa de Portugal Complejo Hospitalario Zamora

2 CASO CLÍNICO Varón 69 años - fumador 60 cig/d - no HTA, DM, cardiopatía.. Tumoración 1 7 cm en pelvis renal D Tumoración 5 cm en vejiga + dudosa infiltración ureter Izq Nefroureterectomia Dcha RTU Pelvis: Ca. Urotelial bajo grado no infiltrante Vejiga: Ca. Urotelial alto grado infiltración masiva de la muscular Al mes: PROGRESIÓN LOCAL: creatinina = 10 nefrostomia percutánea 6 nódulos cutáneos de cm Mts ca. Urotelial (CK7 +, CK 20 +)

3 CASO CLÍNICO Julio: ONCOLOGÍA Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) RTU + nefrostomia Izq Varón 69 años FACTORES PRONÓSTICOS? FIT o UNFIT?

4 Factores pronósticos en 1L Los pacientes de alto riesgo, definidos como aquellos con mal PS o enfermedad visceral, han mostrado de forma consistente muy mala tolerabilidad a combinaciones de varios agentes con pocas remisiones completas, las cuales son requisito para la curación.* * NCCN Guidelines version

5 Quienes son pacientes unfit? Galsky et al. J Clin Oncol. 2011

6 CASO CLÍNICO Julio: ONCOLOGÍA Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) RTU + nefrostomia Izq Varón 69 años FACTORES PRONÓSTICOS? FIT o UNFIT? BUEN PRONÓSTICO ECOG 0 No metástasis viscerales UNFIT Aclaramiento creatinina = 39

7 Cáncer de urotelio estadio IV Guidelines 1 Línea Factores pronósticos FIT UNFIT Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF) Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI MonoQT: - Taxano, Gem, VFL BSC MAJA JASINT-1 2 Línea Factores pronósticos Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m retratamiento? Bellmunt J, et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2014 Witjes, JA, et al. EAU Guidelines. Eur Urol 2014 Morales R, et al. SEOM Guidelines. Clin Transl Oncol 2011

8 CASO CLÍNICO Julio a Diciembre Carbo + Gem x 6 FN x 2 Anemia EPO Trombopenia G3 Respuesta completa Agosto Asintomático No nódulos SC TAC: nódulo LSD BAG: mts Ca. Urotelial (CK7+, CK20+, TTF-1-) Julio a Septiembre RADIOTERAPIA Pelvis: 50 Gy Vejiga: 70.4 Gy

9 CASO CLÍNICO PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 Ag/12) 72 años ECOG 0 Insuficiencia renal = Acl creatinina 35 FACTORES PRONÓSTICOS? Mejor evidencia?

10 PREGUNTA 1 Cual de los siguientes NO se considera un factor pronóstico desfavorable en el carcinoma urotelial metastásico en progresión a 1ª línea con platino? a) Edad > 70 años b) Hb < 10 gr/dl c) Metástasis hepáticas d) ECOG 1 e) Todos son factores pronósticos desfavorables

11 Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010 Factores pronósticos en 2L

12 Factores pronósticos en 2L Análisis retrospectivo 7 fase II (570 p) Validación: fase III VFL 12,2 meses 6,7 meses 5,1 meses 3 meses No: RO a 2L 1L: mts vs neo-ady 1L: CDDP vs carbo Sonpavde, et al. Eur Urol 2013

13 Vinflunina: Fase III - 2a LÍNEA - T4bN0M0 / TxN2-3M0 / M1 - Progresión tras una 1L con platino. Estratificación por: * Centro * Refractariedad 2:1 N= 370 N: 253 R A N D O M I Z E VFL + BSC PS 0 -> 320 mg/m 2 q3w PS 0 con RT pélvica previa o PS 1 -> 280 mg/m 2 q3w N: 117 BSC with treatment upon progression permitted Objetivo prinicipal: SG Bellmunt J, JCO 2009

14 Función distribución supervivencia Vinflunina: Fase III Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)] VFL + BSC BSC VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* Supervivencia global (meses) Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana Bellmunt, JCO 2009

15 Vinflunina: Fase III Resultados de calidad de vida Vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida EORTC QLQ-C30 (p=0.66) Semana 18: VFL: cambio positivo BSC: cambio negativo Disminuye y retrasa la necesidad RT paliativa RT paliativa RT paliativa a los 6 meses VFL + BSC 4% 5% BSC 24% 26% Von der Maase, ESMO 2008

16 Krajewski K, EJC 2012 Vinflunina: Fase III Factor predictor precoz Modelo de regresión multivariada de Cox Valoración de RO a las 6 sem Valor p Hazard Ratio Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604) Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931) OPTIMIZACIÓN DEL UMBRAL DE VARIACIÓN DE LESIONES Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia

17 Confirmación beneficio de Vinflunina? 22,1 meses de seguimiento 45,4 meses de seguimiento VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96) Valor p* Bellmunt J, et al. JCO 2009 Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013

18 Confirmación beneficio de Vinflunina? Real data in the real life (JADE) Estudio retrospectivo, observacional 2L = VFL Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779

19 Población del estudio: Reflejo de la realidad - Elevadas comorbilidades - Factores de mal pronóstico Metástasis hepáticas ECOG 1 Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779

20 Pivotal: 6,9 meses Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779 8% 41,1%

21 PREGUNTA 2 Cuales son los posibles mecanismos de acción de la VINFLUNINA? a) Inhibición de la polimerización de los microtúbulos. b) Inhibición de la angiogénesis. c) Reversión del fenotipo mesenquimal de las células tumorales a fenotipo epitelial. d) Son correctas a) y b). e) Son correctas a), b) y c).

22 VFL: Nuevos datos sobre el mecanismo de acción Actividad antimetastásica: REVIERTE LA TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA ZEB-1 Slug Snail Twist E-box E-cadherina EMT Fenotipo epitelial E-cadherina Citoqueratinas Fenotipo mesenquimal N-cadherina Vimentina Fibronectina Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012

23 CASO CLÍNICO PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 Ag/12) 72 años ECOG 0 Insuficiencia renal = Acl creatinina 35 FACTORES PRONÓSTICOS? Mejor evidencia? BUEN PRONÓSTICO ECOG 0 No metástasis hepáticas Hb > 10 IL tratamiento >> 3meses VINFLUNINA Nivel evidencia: I Grado recomendación: A

24 CASO CLÍNICO Agosto a Julio VINFLUNINA x 14 (250mg/m 2 ) FN 20% estreñimiento Estabilización Agosto a Septiembre RADIOTERAPIA 66 Gy

25 CASO CLÍNICO Mayo PROGRESIÓN LOCAL Cistitis enfisematosa Obstrucción rectal COLOSTOMÍA ECOG 3 Septiembre EXITUS Supervivencia 4 5 años

26 Cáncer de urotelio estadio IV Guidelines 1 Línea Factores pronósticos FIT UNFIT Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF) Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI MonoQT: - Taxano, Gem, VFL BSC MAJA JASINT-1 JASINT-2 2 Línea Factores pronósticos Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m retratamiento?

27 Vinflunine-based combinations as 1 st line in CDDP-unfit patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma JASINT-1 Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase II trial Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 ml/min), PS 0-1 R A N D O M I Z A T I O N Arm VG -Vinflunine 280 or 250 mg/m 2 -Gemcitabine 1000 or 750 mg/m 2 D1 Arm VC - Vinflunine 280 or 250 mg/m 2 -Carboplatin AUC 4.5 Arm VG Gemcitabine 1000 mg/m² or 750 mg/m 2 D8 Arm VC Not applicable Treatment until progression (every 6 weeks staging) or unacceptable toxicities Post treatment follow-up Every : - 6 weeks up to PD - 3 months after PD Primary endpoint: Disease Control Rate (DCR) De Santis et al. ESMO 2014

28 Safety Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM (N= 34) VFL + CBDCA (N= 34) Neutropenia 38% 68% Febrile neutropenia* 3% 14% Thrombocytopenia 6% 21% Thrombocytopenia G3/4 with bleeding or platelet transfusion 0 0 *ANC < 1.0 x 109/L and fever 38.5 C Non-Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM (N= 34) VFL + CBDCA (N= 35) N % N % Asthenia - Fatigue Infection Constipation / Ileus 1 / / 0 2 / / 2.9 Flatulence / Abdominal pain 0 / 1 0 / / 0 0 / 0 Dysphagia / Stomatitis 0 / 1 0 / / 1 0 / 2.9 Weight decrease Musculoskeletal disorders, pain

29 Efficacy (ITT) Cut-off date: April 10th, 2014 Median follow-up: 25.9 months Non evaluable N (%) ORR (%) [Confirmed] Median duration of ORR [mo] DCR (%) Median PFS (mo) Median 0S (mo) VFL-GEM (34) 2 (6%) 53 [44] VFL-CBDCA (35) 3 (9%) 43 [29] CONCLUSION Ambas combinaciones: - Buena tolerancia - DCR = 77% Preferencia: VFL-GEM - ORR = 44.1%, - OS = 14 meses - menor toxicidad hematológica

30 Randomized phase III study comparing VFL-Gem and Gem- Carbo in patients UNFIT to cisplatin with advanced or metastatic urothelial carcinoma JASINT-2 study (on going) Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase III trial Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 ml/min), PS 0-1 R A N D O M I Z A T I O N Arm A (VG ) -Vinflunine 280 or 250 mg/m 2 -Gemcitabine 1000 or 750 mg/m 2 D1 Arm B (GC) Gemcitabine 1000 mg/m2 -Carboplatin AUC 4.5 Arm A (VG ) Gemcitabine 1000 mg/m² or 750 mg/m 2 D8 Arm B (GC) Gemcitabine 1000 mg/m² Treatment until progression (every 6 weeks staging) or unacceptable toxicities Post treatment follow-up Every : - 6 weeks up to PD - 3 months after PD Primary endpoint: PFS without Severe Acute Toxicity (SAT-PFS)

31 E.C. MAJA Fase II aleatorizado multicéntrico Ca. Urotelial avanzado o metastásico ECOG 0-1 Clcr > 40ml/min 1ª línea con Cisplatino-Gemcitabina x 4-6 ciclos Respuesta o enfermedad estable Progresión enfermedad A L E A T O R I Z A C I Ó N 1:1 Vinflunina + BSC 320 o 280* mg/m 2 cada 21 días BSC Objetivo principal -> mediana SLP Estratificación según: * 280 mg/m 2 si: ECOG=1 Edad 75 años RT pélvica previa Clcr < 60 ml/min Ciclos CDDP-Gem 4 vs 5-6 M1 hepáticas Sí vs no Dosis VFL 320 vs 280

32 Non-haematological G3-4 Vinflunine arm n = 110 cycles Observation arm n = 111 cycles Abdominal pain 1 (0.9%) 0 Acute gastroenteritis 0 1 (0.9%) Anorexia 1 (0.9%) 0 Asthenia / Fatigue 2 (1.8%) 1 (0.9%) Bone pain 0 1 (0.9%) Constipation 6 (5.4%) 0 Dyspnea 1 (0.9%) 0 Hematuria 1 (0.9%) 0 Ischaemic stroke (left) 0 1 (0.9%) Incarcerated hernia 1 (0.9%) 0 Infection (without neutropenia) 1 (0.9%) 0 Intestinal occlusion 0 1 (0.9%) Mucositis 1 (0.9%) 1 (0.9%) Myalgia 2 (1.8%) 0 Myositis 1 (0.9%) 0 Neuropathy 0 1 (0.9%) Bilateral Pneumonia 1 (0.9%) 0 Haematological G3-4 Vinflunine arm n = 63 cycles Observation arm n = 69 cycles Anaemia 0 1 (0.9%) Febrile neutropenia 1 (0.9%) 0 Neutropenia 5 (4.5%) 0 Thrombocytopenia 0 0 Vomiting 1 (0.9%) 0 S. Hernando. ASCO-GU 2014

33 CONCLUSIONES Qué hemos aprendido en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA Actualmente es la opción terapéutica de elección en 2L, con nivel de evidencia 1 A, por los resultados del estudio fase III, confirmados a largo plazo y estudios de práctica habitual (JADE) Hemos aprendido a optimizar mejor dicho tratamiento mediante el conocimiento de factores pronósticos y de nuevos parámetros de umbral de respuesta (RO = 10%) En el futuro, estudios en marcha con vinflunina en 1L, pueden cambiar nuestros estándares actuales UNFIT Estudio JASINT-2 VFL-gem? FIT Estudio MAJA Mantenimiento con VFL?

34 MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN