ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN UVEITIS.

Transcripción

1 Capitulo 3. Experiencia del Tratamiento Inmunosupresivo e Inmunomodulador en Pacientes con Diversas Formas de Uveitis. Dr. Alejandro Rodríguez García. Director Académico del Programa de Residencia en Oftalmología. Titular del Servicio de Inmunología y Uveitis. Escuela de Graduados en Medicina e Investigación (EGRAM). Escuela de Medicina del Tecnológico de Monterrey (ITESM). INTRODUCCION. El ojo y sus anexos son susceptibles a los efectos destructivos de la respuesta inmune-inflamatoria. Las alteraciones estructurales de los tejidos intraoculares como la coroides y retina resultan, en muchas ocasiones, en pérdida permanente de la función visual. La supresión apropiada de la respuesta inmune-inflamatoria intraocular, generada por trauma quirúrgico o estimulación por antígenos exógenos o endógenos (propios) es crítica para la preservación de la integridad de los tejidos intraoculares y, por ende, de la función visual. Los procesos inflamatorios intraoculares recurrentes y/o crónicos de origen no infeccioso, frecuentemente requieren tratamientos médicos prolongados o sostenidos (1). Los corticoesteroides han sido la base del tratamiento de la gran mayoría de estos procesos, sin embargo, la uveitis continua cegando pacientes a 45 años de su introducción (2). Esto se debe a múltiples razones entre las cuales se cuentan: la ineficacia terapéutica, la suspensión del tratamiento por efectos secundarios, la intolerancia y el rechazo o abandono por parte del paciente a su utilización (3). Actualmente, las metas terapéuticas deben estar encaminadas a preservar la función visual, no permitiendo la más mínima inflamación intraocular, no empleando corticoesteroides por períodos prolongados de tiempo y evitando problemas serios inducidos por medicamentos anti-inflamatorios (4). ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN UVEITIS. La implementación de estrategias de tratamiento para las uveitis crónicas y recurrentes están encaminadas a suprimir cualquier proceso inflamatorio intraocular y por ende evitar complicaciones y secuelas, preservando al máximo la visión del paciente (Cuadro 1). Cuadro 1. Principios Terapéuticos en Uveitis Preservación de la función visual Entendimiento del diagnóstico

2 Tasa riesgo-beneficio baja Uso del algoritmo terapéutico escalonado Administración por médico experto Uso suficiente y oportuno Documentación del consentimiento informado Para la administración de la terapia anti-inflamatoria más adecuada, es de suma importancia tratar de identificar la causa de la uveitis, ya que ésta nos permite conocer su curso clínico, sus complicaciones y su pronóstico (5). De esta manera tenemos causas de uveitis crónica como el síndrome uveítico de Fuchs que se caracteriza por inflamación persistente de bajo grado que no requiere de un tratamiento anti-inflamatorio constante y agresivo (6) y en contraparte, tenemos enfermedades como la pars planitis crónica progresiva que requiere de tratamiento inmunosupresivo para evitar complicaciones y secuelas que ocasionan pérdida permanente de visión (7). Este mismo ejercicio diagnóstico nos permite elaborar un juicio más acertado del balance riesgo-beneficio del tratamiento que habrá de implementarse en cada caso. Para que nuestra estrategia terapéutica tenga éxito y podamos aprender a dominarla plenamente y ganar la máxima experiencia posible de la misma, es importante emplear la sistematización. El algoritmo terapéutico empleado en el tratamiento de las uveitis que consiste en un abordaje escalonado evitando el uso prolongado de corticoesteroides (8), nos permite lograr estas metas (Cuadro 2). Cuadro 2. Algoritmo Terapéutico Escalonado 1. Corticoesteroides tópicos 2. AINEs tópicos 3. Corticoesteroides perioculares / intravítreos 4. AINEs sistémicos 5. Corticoesteroides sistémicos 6. Terapia inmunosupresiva / inmunomodulatoria 7. Tratamiento quirúrgico AINEs: anti-inflamatorios no esteroideos. En el caso que se requiera el uso de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores, es importante atender que la terapia deberá siempre ser administrada por un médico experto en la materia (inmunólogo ocular,

3 reumatólogo, inmunólogo clínico, hematólogo), quien deberá administrar oportunamente y dosificar en forma suficiente el medicamento elegido, monitorizando al paciente de manera eficaz para evitar los potenciales efectos adversos del mismo y para atender posibles complicaciones de su administración (9). A su vez, es de suma importancia el informar debidamente al paciente sobre los beneficios y los posibles efectos secundarios del agente administrado, obteniendo para ello un consentimiento informado que el paciente deberá aceptar y firmar de acuerdo con el médico oftalmólogo (10). Este consentimiento informado no sólo es un requisito de carácter legal para protección del médico tratante, sino sobretodo es un compromiso por parte del paciente de cumplir estrictamente con los lineamientos que dicha terapia requiere, tales como: exámenes de laboratorio seriados, visitas periódicas de seguimiento, administración responsable, entre otros. AGENTES INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES MAS COMUNMENTE EMPLEADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS UVEITIS. Existen una gran cantidad de medicamentos considerados inmunosupresores e inmunomoduladores en la medicina clínica, pero no todos han sido o son empleados para el control de los procesos inflamatorios intraoculares. (Tabla 1). Los agentes descritos en esta tabla son aquellos en los que se ha ganado suficiente experiencia para garantizar su uso en diversas formas de inflamación ocular (4). Tabla 1. Agentes Inmunosupresores: Clase Dosis y Ruta de Administración: Antimetabolitos: Metotrexate Azatioprina Leflunomide Micofenolato mofetil Citotóxicos o Alquilantes: Ciclofosfamida Clorambucilo Antibióticos: Ciclosporina-A Tacrolimus (FK506) Oral: mg/kg/día (puede administrarse IM) Oral: mg/kg/día Oral: 20 mg/día (dosis de carga única = 50mg/día) Oral: 1g, 2 veces/día Oral: mg/kg/día Pulso IV: 750 mg/m 2 (ajustado a función renal y cuenta leucocitaria) Oral: mg/kg/día Oral: mg/kg/día (régimen de dosis baja) Oral: mg/kg/día

4 Rapamicina Oral: 2.0 mg/día Dapsona Hidroxicloroquina Adyuvantes: Bromocriptina Ketoconazol Colchicina Anticuerpos Monoclonales / Moléculas: Daclizumab (anti-il-2 o CD25) Oral: mg, 2-3 veces/día (ajustar a cuenta roja) Oral: mg/día (monitoreo ocular, dosis acumulativa) Oral: 2.5 mg, 3-4 veces/día Oral: 200 mg 1-2 veces/día Oral: mg, 2-3 veces/día IV o SC: 1 2 mg/kg Etanercept (rtnf) SC: 25 mg 2 veces/sem.; niños: 0.4 mg/kg 2 Infliximab (anti-tnfα) Interferon alfa Inmunoglobulina veces/semana SC: 3 10 mg/kg SC: 3 6 x 10 6 IU/día x 1 mes, luego c/3 er día; 3 x 10 6 IU 3 veces/sem. IV: 0.5 g/kg/día (infusión para 4 hrs. x 3 días consecutivos x mes) IV = intravenoso; IM = intamuscular; SC = subcutáneo; IL-2 = interleucina-2; CD25 = grupo de diferenciación 25; rtnf = factor de necrosis tumoral recombinante; Es muy importante resaltar que las dosis deberán ser determinadas en última instancia por el médico tratante basándose en su propia experiencia, en el estado general del paciente y en la capacidad de respuesta terapéutica que éste muestre. Se deberá tomar una historia clínica detallada con revisión extensiva de aparatos y sistemas, así como los medicamentos que recibe el paciente por cualquier otra enfermedad. Por ejemplo, un paciente con cistitis y/o anemia crónica, no será el mejor candidato para recibir tratamiento con ciclofosfamida. Por otra parte, si el paciente está recibiendo un número considerable de fármacos para el tratamiento de diversas enfermedades, los cuales se metabolizan en el hígado, tal vez no sería apropiado administrarles antimetabolitos. A diferencia de los corticoesteroides sistémicos en que se inicia con la dosis máxima y luego se van reduciendo, en el caso de los inmunosupresores, empezamos con una dosis baja o mínima, la cual se va incrementando de acuerdo con la respuesta terapéutica y la tolerancia por parte del paciente tratado (9). Una vez que se logra el control inflamatorio, se debe mantener la inmunosupresión empleando la dosis mínima

5 necesaria para lograr este objetivo y monitorizando en visitas periódicas la posible aparición de reacciones adversas. Principalmente se piden exámenes de laboratorio tales como: biometría hemática completa, pruebas de función hepática, química sanguínea y examen general de orina, los cuales permiten identificar en forma temprana la aparición de dichos efectos adversos. La frecuencia de esta solicitud varía de uno a cuatro meses, dependiendo del medicamento empleado, de la dosis y de los niveles o valores que presenta el paciente en el ultimo examen practicado. Por ejemplo, en el caso de un paciente de primera vez, se deben solicitar los exámenes de laboratorio antes de iniciar la quimioterapia inmunosupresiva para saber si el paciente es candidato a recibir el agente elegido para su tratamiento y para tener valores referenciales (base). Una vez iniciado el tratamiento, deberán solicitarse en el primer mes, para observar la respuesta del organismo al medicamento administrado. Si el paciente tiene una reducción significativa y rápida de la cuenta leucocitaria o plaquetaria, deberán solicitarse biometrías hemáticas frecuentes (cada 3-4 semanas) para asegurarse de que estos parámetros no descienden a niveles de riesgo. Por otra parte, si los exámenes solicitados muestran parámetros estables, se puede extender la solicitud de dichas pruebas cada 2-4 meses. INDICACIONES PARA LA QUIMIOTERAPIA INMUNOSUPRESIVA. Antes de discutir las indicaciones propias de la inmunosupresión para pacientes con uveitis, es importante reconocer que dadas las características farmacológicas y los potenciales efectos adversos de estos fármacos, se requiere antes que nada una justificación plena y convincente para su administración (Cuadro 3). Cuadro 3. Justificación para el Uso de Inmunosupresores / Inmunomoduladores Evitar efectos adversos indeseables de corticoesteroides Menos efectos secundarios irreversibles que los corticoesteroides Dependencia-esteroidea vs inducción-remisión Expansión del armamentarium terapéutico Mejor conocimiento de las propiedades de inmunosupresores Mayor experiencia en el uso de inmunosupresores Indicación terapéutica específica En un principio, cuando los primeros agentes inmunosupresores fueron introducidos al tratamiento de las enfermedades inflamatorias oculares, la

6 filosofía terapéutica era que su administración debería estar reservada para aquellos casos en que existía una uveitis severa que amenazaba la visión y en la que existía refractariedad a los corticoesteroides sistémicos o se presentaban efectos adversos inaceptables a los mismos (11). Esta tendencia única del uso de la quimioterapia inmunosupresiva para evitar el uso prolongado de los corticoesteroides ha cambiado en la actualidad. Ahora son muchos los casos en los que la quimioterapia inmunosupresiva está indicada como primera elección para el tratamiento de diversas causas de uveitis (12). Esto ha generado que el Grupo Internacional de Estudio de las Uveitis (IUSG) haya acordado una serie de recomendaciones e indicaciones absolutas, relativas y otras cuestionables para el uso de agentes inmunosupresores en pacientes con uveitis (13) crónica o recurrente (Cuadro 4). Cuadro 4. Categorización General de las Indicaciones para la Quimioterapia Inmunosupresiva Absolutas: Enfermedad de Adamantiades-Behcet (involucro renal) Oftalmía Simpática Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada Artritis Reumatoide Adulta (escleritis necrozante y queratitis ulcerativa periférica) Granulomatosis de Wegener Poliarteritis Nodosa Policondritis Relapsante (escleritis necrozante) Artritis Idiopática Juvenil Penfigoide Cicatrizal Ocular Ulcera de Mooren bilateral Relativas: Uveitis Intermedia (pars planitis) Vasculitis Retiniana con fuga vascular central Iridociclitis crónica severa Cuestionables: Uveitis Intermedia en niños Sarcoidosis refractaria a esteroides Transplante de Cornea con múltiples rechazos Dentro de las indicaciones relativas, no existen reglas bien establecidas respecto a que medicamento, cuanto, cuando y como debe ser

7 administrado el mismo. Más aún, las indicaciones cuestionables no necesariamente significan que en estos casos u otros más no descritos en este cuadro, no se pueda o deba emplearse la quimioterapia inmunosupresiva. Lo único que implican estas categorías es que no se tiene suficiente evidencia o experiencia reportada en la literatura y/o no se ha estudiado a fondo o se han puesto de acuerdo grupos de estudio de uveitis respecto a si deben de categorizarse estos casos como absolutos o relativos. El uso y la elección del agente inmunosupresor deberá individualizarse para cada paciente y esto dependerá de una serie de consideraciones, entre las que se incluyen: la etiología de la uveitis, la edad de paciente, el sexo y el estado general de salud del mismo. Los pacientes deben ser estudiados para conocer si existen factores de riesgo que no permitan el uso de algún inmunosupresor en particular (ej. enfermedad o insuficiencia hepática y antimetabolitos e insuficiencia renal y ciclosporina-a). A continuación se enumeran las indicaciones más comunes del uso de diversos inmunosupresores para el tratamiento de las uveitis. (Tabla 2.) Tabla 2. Indicaciones Terapéuticas más Comunes de Diversos Agentes Inmunosupresores Medicamento Ciclofosfamida Clorambucilo Metotrexate Azatioprina Ciclosporina-A Tacrolimus Colchicina Etanercept Infliximab Indicaciones Granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enf. de Adamantiades-Behcet, oftalmía simpática, artritis reumatoide adulta y policondritis relapsante (escleritis necrozante); ulcera de Mooren, penfigoide cicatrizal ocular y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico. Enf. de Adamantiades-Behcet, oftalmia simpática y artritis idiopática juvenil. Espondiloartropatías seronegativas, artritis idiopática juvenil, uveitis intermedia (pars planitis). Enf. de Adamantiades-Behcet, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, penfigoide cicatrizal ocular, artritis idiopática juvenil, síndrome de Vogt-Koyanagi- Harada, pars planitis. Enf. de Adamantiades-Behcet, retinocoroidopatía de birdshot, sarcoidosis, pars planitis, síndrome de Vogt- Koyanagi-Harada, oftalmia simpática. Enf. de Adamantiades-Behcet, uveitis posterior idiopática. Enf. de Adamantiades-Behcet. Artritis idiopática juvenil. Enf. De Adamantiades-Behcet, uveitis anterior asociada a HLA-B27, enferemedad inflamatoria intestinal (Crohn).

8 METAS TERAPÉUTICAS DE LA INMUNOSUPRESION. Cuando se decide iniciar quimioterapia inmunosupresiva o inmunomoduladora, siempre se tiene que tener en mente las metas a perseguir con dicha terapia (Cuadro 5). Cuadro 5. Metas Terapéuticas de la Inmunosupresión. 1. Evitar los efectos adversos indeseables e irreversibles del uso prolongado de los corticoesteroides. 2. Mantener un absoluto control inflamatorio con los menos medicamentos y las dosis mínimas necesarias. 3. Mantener niveles de inmunosupresión adecuados ( 3,000 leucos/mm 3 ). 4. Controlar y revertir los efectos adversos de los inmunosupresores. 5. Inducir la remisión del proceso inflamatorio intraocular. Como discutimos en la sección anterior, no sólo existen indicaciones absolutas para el uso de los inmunosupresores sino que además, en muchos de los casos, en los que el paciente se vuelve dependiente al uso de esteroides, la quimioterapia inmunosupresiva permite destetar y descontinuar el uso de los mismos. Así como en otros casos es capaz de inducir remisión (13). Esto también debe tomarse en cuenta cuando se está tratando a un paciente con uveitis crónica o recurrente de cualquier causa no infecciosa, que aunque responde al uso de corticoesteroides, éstos no pueden reducirse o descontinuarse por recaída del proceso inflamatorio, como ocurre en muchos pacientes con el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada por ejemplo. De esta manera, nuestra meta debe enfocarse a emplear un medicamento que sea eficaz, con una buena tolerancia y un buen perfil de seguridad, así como emplear el mínimo de medicamentos, a las dosis mínimas necesarias para controlar la inflamación intraocular. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INMUNOSUPRESORES. Los efectos adversos de los agentes inmunosupresores siempre han sido el tema de mayor controversia, preocupación y temor por parte del paciente y del médico tratante. Es evidente que este tipo de fármacos son de manejo delicado y se requiere de un experto en su conocimiento que tenga una basta experiencia en la utilización de los mismos.

9 Los potenciales efectos adversos de los inmunosupresores son numerosos y muy variados en cuanto al tipo y severidad, sin embargo sólo algunos de ellos en cada caso son más frecuentes y/o más serios (Tabla 3). Tabla 3. Efectos Adversos más importantes de los Agentes Inmunosupresores. Medicamento Ciclofosfamida Clorambucilo Metotrexate Azatioprina Leflunomida Ciclosporina-A Tacrolimus Colchicina Etanercept Efectos Adversos Cistitis hemorrágica estéril, mielosupresión (leucopenia y trombocitopenia), alopecia reversible, esterilidad y malignidades secundarias. Mielosupresión (moderada, pero rápida), disfunción gonadal, malignidades secundarias. Hepatotoxicidad (fibrosis y cirrosis), estomatitis ulcerativa, neumonitis intersticial, leucopenia y trombocitopenia, nausea, diarrea. Nausea, vómito, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, infecciones secundarias (ej. herpes zoster). Diarrea, hepatotoxicidad, alopecia, erupción cutánea, anemia. Nefrotoxicidad, hipertensión arterial secundaria, anemia, hiperglucemia, hiperuricemia, nausea, vómito, hirsutismo, hiperplasia gingival, temblor. Nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial, Nausea, vómito, diarrea, supresión de la médula ósea. Infecciones secundarias y sepsis. Buscando aclarar algunas dudas y despejar muchas de las inquietudes generadas por el uso de estos fármacos, en el grupo de inmunología ocular y uveitis del doctor Stephen Foster de la Universidad de Harvard, nos dimos a la tarea de estudiar los efectos adversos producidos por los inmunosupresores más frecuentemente empleados (metotrexate, azatioprina, ciclofosfamida, clorambucilo y ciclosporina-a) en el tratamiento de las uveitis (14), así como determinar la ocurrencia de malignidades en los pacientes que habían sido sometidos a inmunosupresión por períodos largos de tiempo (15). En el primer estudio, se incluyeron un total de 602 pacientes con diversas enfermedades inflamatorias oculares que fueron tratados con inmunosupresores y/o corticoesteroides sistémicos. Se analizaron los efectos adversos producidos por el tratamiento, identificando los factores demográficos y clínicos que influenciaron la ocurrencia de toxicidad medicamentosa por medio de un análisis regresivo de riesgo proporcional. (14). De los 602 pacientes que conformaron el universo de pacientes en estudio, un total de 356 (59.1%) pacientes tenían uveitis crónica y severa. De todos los pacientes estudiados, un total de 402 recibieron tratamiento con corticoesteroides, de los cuales 194 (48.3%) requirieron tratamiento adicional con uno o más inmunosupresores; 208 (51.7%) pacientes fueron tratados con corticoesteroides sistémicos como monoterapia; y finalmente,

10 un total de 394 (65.4%) pacientes fueron tratados con uno o más agentes inmunosupresores. De los datos que arrojó el análisis de este estudio, se encontró que la gran mayoría de los efectos adversos encontrados en ambos grupos de estudio fueron reversibles, exceptuando las fracturas patológicas inducidas por esteroides. Por otra parte, la gran mayoría de estos medicamentos fueron bien tolerados por los pacientes. Se concluyó que la mayoría de los agentes inmunosupresores utilizados en este estudio tienen perfiles de riesgo similares a los esteroides y una ocurrencia relativamente menor de efectos adversos irreversibles. En el segundo estudio, se analizaron un total de 543 pacientes con enfermedad inflamatoria ocular tratados con corticoesteroides sistémicos y/o inmunosupresores (15). Se comparó la ocurrencia de neoplasias entre los pacientes tratados con corticoesteroides como monoterapia (207 pacientes) y aquellos que recibieron inmunosupresores (330 pacientes) aún y cuando hayan recibido prednisona antes o junto con los inmunosupresores. Comparando estos dos grupos, se observó que aquellos pacientes tratados con inmunosupresores tendieron a ser mayores de edad y tener una enfermedad sistémica más severa. Durante un seguimiento terapéutico total de 1,261 años-persona se desarrolló cancer en un total de 5 pacientes. La tasa de malignidad en el grupo de inmunosupresores (4 neoplasias durante 968 años-persona de seguimiento) no fue significativamente diferente a la tasa de malignidad del grupo de corticoesteroides como monoterapia (una neoplasia durante 293 añospersona de seguimiento) (p > 0.90, prueba exacta de tasa de incidencia). Estos hallazgos no soportan la hipótesis de un mayor riesgo de malignidad en pacientes con enfermedad inflamatoria ocular severa tratados con agentes inmunosupresores comparado con pacientes que recibieron esteroides como monoterapia. Estos dos estudios representan las dos series de pacientes más grandes de pacientes con enfermedad inflamatoria ocular en las que se estudiaron las tendencias de efectos adversos y la ocurrencia de malignidad causada por los inmunosupresores versus prednisona, jamás reportados en la literatura oftalmológica. ASPECTOS MEDICO-LEGALES Y CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL USO DE INMUNOSUPRESORES EN PACIENTES CON UVEITIS. Algunos de los agentes inmunosupresores empleados hoy en día, no tienen una indicación explícita por parte de agencias gubernamentales de sanidad (ej. FDA, Food & Drug Administration) para su uso en enfermedades inflamatorias intraoculares. Evidentemente este es un punto de debilidad y debate médico-legal al momento de atender y tratar pacientes de uveitis con estos medicamentos. Sin embargo, existe evidencia suficiente en la literatura oftalmológica sobre la eficacia y la seguridad de la quimioterapia inmunosupresiva en el tratamiento de la mayoría de las uveitis crónicas o recurrentes.

11 Por ello, es de suma importancia tener en mente y reconocer que el uso y la administración de quimioterapia inmunosupresiva en pacientes oftalmológicos implica la plena responsabilidad por parte del médico tratante de informar completa, veraz y exitosamente al paciente sobre el uso, las indicaciones, los beneficios y los potenciales efectos secundarios de dicha terapia. Así como el obtener un consentimiento informado del paciente por escrito, aceptando en el mismo el conocimiento, el consentimiento y la aceptación por parte del mismo sobre el fármaco(s) que se le está por administrar (Apéndice 1). MODO DE EMPLEO DE LA QUIMIOTERAPIA INMUNOSUPRESIVA. Por más de una década, en el Servicio de Inmunología y Uveitis del Departamento de Oftalmología del Tec de Monterrey, hemos estado tratando a un sinnúmero de pacientes con enfermedades inflamatorias oculares no infecciosas de diversas etiologías con quimioterapia inmunosupresiva. Lo primero que debo mencionar es que el uso correcto y responsable de estos medicamentos nos ha permitido controlar, y en algunos casos curar (estado de remisión,) formas de uveitis severas o crónicas que de otra manera hubieran resultado en pérdida substancial y permanente de la visión en estos desafortunados pacientes. Como en todas las áreas de la medicina en las que el camino recorrido no se encuentra totalmente allanado, creo que es importante seguir con apego los consensos y lineamientos internacionales reportados en la literatura oftalmológica respecto a la forma, las indicaciones, las dosis empleadas de los agentes inmunosupresores, pero sobretodo conocer los alcances, las limitaciones y los potenciales efectos adversos que esta modalidad terapéutica ofrece. Una vez dicho esto, es de suma importancia el establecer un juicio muy concienzudo del balance entre el riesgo-beneficio para el paciente, y finalmente el obtener de manera absoluta su consentimiento para la administración. Se debe de considerar que algunos de estos medicamentos (ej. antimetabolitos) requieren un promedio de entre 3 a 6 semanas para lograr su efecto terapéutico y que si se requiere un efecto anti-inflamatorio inmediato, lo mejor es iniciar en forma conjunta el agente elegido junto con prednisona sistémica o incluso parenteral (metil-prednisolona IV). En otros casos, (ej. granulomatosis de Wegener) se puede emplear de inicio ciclofosfamida en pulsos intravenosos para lograr un efecto más rápido. Hablando de la misma ciclofosfamida, cuando ésta se emplea por vía oral, debe de administrarse con el estomago vacío, dando la dosis total (todas las grageas juntas) por las mañanas con abundante ingesta de líquidos, ya que los metabolitos de la misma se acumulan en la vejiga urinaria y son extremadamente tóxicos para el epitelio de la mucosa vesical, pudiendo ocasionar cistitis hemorrágica. La administración pasado el mediodía hace que dichos metabolitos se acumulen durante la tarde y noche en la vejiga, mientras el paciente duerme, haciendo menos probable su eliminación inmediata por la orina.

12 En el caso de pacientes jóvenes en edad reproductiva que padezcan de uveitis crónica severa, el uso de agentes alquilantes debe restringirse lo más posible ya que estos agentes están asociados a disfunción gonadal importante, inclusive a esterilidad. En caso necesario, es preferible emplear la ciclofosfamida en pulsos intravenosos, ya que ésta manera de administración se ha asociado a menor riesgo de estos efectos adversos. Por otra parte, debido a los efectos antes mencionados sobre las células reproductoras, el clorambucilo debe dejarse sólo para aquellos casos de uveitis en los que su indicación es específica y/o otras alternativas no han tenido el efecto deseado. Al igual que actúa sobre las células reproductoras, se debe considerar que el clorambucilo también está asociado fuertemente a una mielosupresión severa (leucopenia y trombocitopenia). En niños existen consideraciones de importancia mayúscula. Se sabe que el uso de corticoesteroides sistémicos en la infancia está muy limitado a períodos cortos de tiempo por el arresto del crecimiento y el desorden endocrino severo que éstos inducen. Casos como la uveitis crónica asociada a artritis idiopática juvenil y la pars planitis crónica progresiva son ejemplos típicos de enfermedades que requieren de la inmunosupresión. Es importante entonces considerar la experiencia ganada con el uso de fármacos como el metotrexate en niños, su perfil de seguridad y su eficacia terapéutica. El metotrexate debe administrarse por semana, de preferencia acumulando la dosis en dos a tres días (ej. cada fin de semana) con el fin de reducir la posibilidad de hepatotoxicidad. Se debe considerar que en las primeras tomas no es raro presentar nausea, sabor desagradable en la boca y gastritis que en muchos casos desaparecen conforme avanzan las semanas. Además es importante recordar que su administración en conjunto con otros medicamentos que se metabolizan en el sistema enzimático microsomal del hígado (Ej. anti-inflamatorios no esteroideos) está ligado a un mayor potencial de hepatotoxicidad, reflejada en el incremento de las transaminasas y las bilirrubinas. En el caso de la ciclosporina-a, es difícil encontrar una respuesta terapéutica satisfactoria cuando se emplea como monoterapia, a menos que se administre a dosis mayores de 7 y hasta 10 mg/kg/día, las cuales son altamente nefrotóxicas. De tal manera que se debe considerar su uso en conjunto con esteroides sistémicos y/o azatioprina, empleando la estrategia terapéutica de dosis baja ( mg/kg/día), iniciando con 2.5 mg/kg/día y escalando lentamente la dosis a un máximo de 5.0 mg/kg/día (16, 17). Es de suma importancia monitorizar este medicamento en forma frecuente con pruebas de función renal (niveles de creatinina sérica y BUN, depuración de creatinina en orina), toma de la presión arterial, entre otros. Además deberá considerarse su alto costo para el paciente. Las más recientes modalidades terapéuticas (anticuerpos monoclonales y moléculas) son por ahora extremadamente costosas y se tiene muy poca experiencia respecto a su uso en uveitis. En lo particular, he tenido la

13 oportunidad de emplear etanercept (rtnf) en pacientes con uveitis asociada a artritis idiopática juvenil, encontrando en general una excelente respuesta terapéutica, aunque en dos casos hemos observado infecciones sistémicas serias que han ameritado suspender el tratamiento y manejo antibiótico intrahospitalario. Existen muchas más consideraciones al emplear quimioterapia inmunosupresiva, las anteriores son sólo algunas de las más relevantes y no es la intención de este texto el cubrir ha detalle todas y cada una de estas consideraciones en el empleo de estos fármacos. DIFICULTADES Y RETOS DE LAS TERAPIAS MODERNAS. En la actualidad, nuestra tarea como especialistas en el manejo de pacientes con uveitis consiste en proporcionar al oftalmólogo general el conocimiento más completo y veraz sobre la inmunosupresión e inmunomodulación, así como educar a nuestros pacientes a tomar conciencia de que la enfermedad que enfrentan y que amerita el uso de dicha terapia, puede ser controlada y en ocasiones curada, y que podemos lograr preservarles una función visual suficiente para desempeñarse adecuadamente en su vida cotidiana. El principal reto al que enfrentamos en la actualidad es la falta de experiencia terapéutica suficiente, a través de la ignorancia del médico tratante, el pobre cumplimiento por parte de los pacientes, la carencia de investigación clínica contundente y concluyente, la carencia de disponibilidad de fármacos y moléculas terapéuticas, así como el costo excesivo de muchos de estos fármacos para los pacientes. De tal manera que aunque el panorama actual y futuro no es sencillo, creo que es prometedor, puesto que cada día contamos con mejores estrategias y métodos terapéuticos, sin embargo nuestra labor debe ser ardua y constante en el plano educativo tanto para nuestros colegas oftalmólogos como para los pacientes y sus familiares, para lograr aplicar exitosamente estos nuevos regimenes terapéuticos y finalmente lograr nuestro principal objetivo que es preservar visión. RECOMENDACIONES GENERALES SOBRE LA QUIMIOTERAPIA INMUNOSUPRESIVA PARA EL OFTALMOLOGO. Sin duda que en la gran mayoría de los casos, el oftalmólogo general es el médico de primer contacto con el paciente de uveitis. Es él quien debe identificar, clasificar, diagnosticar y valorar la condición inflamatoria intraocular que padece el paciente en cuestión. El primer mensaje que quisiera que el oftalmólogo general recibiera, es que no todas las uveitis son iguales, no todas tienen el mismo mecanismo etiopatogénico, no todas son idiopáticas y no todas se tratan de la misma manera: con cortisona!. En la medida que logremos erradicar de nuestro gremio estas aseveraciones, podremos dar un gran paso en el mejoramiento de la atención a nuestros pacientes.

14 Durante el primer contacto con el paciente de uveitis, debemos ser capaces de clasificar a las uveitis de acuerdo a la localización del proceso inflamatorio (anterior, intermedia, posterior y panuveitis); debemos saber identificar si el proceso inflamatorio en cuestión es de orígen infeccioso o no infeccioso y finalmente, de acuerdo a la evolución, reconocer si estamos ante un caso de uveitis aguda, crónica y/o recurrente. Esto nos ubicará en un grupo más reducido de posibilidades diagnósticas, permitiéndonos sospechar, presumir o aseverar la causa específica del proceso inflamatorio. Una vez que tenemos un diagnóstico descriptivo y etiológico, entonces podremos saber que método terapéutico es el más adecuado. Si se tiene la competencia suficiente o si se decide dar manejo al paciente con inmunosupresores, es sumamente importante apoyarnos con un reumatólogo, inmunólogo o hematólogo para el uso, la dosificación y el monitoreo del paciente. No es conveniente tratar al paciente por cuenta propia, ya que el manejo multidisciplinario permite una mayor eficacia y seguridad terapéutica, así como una vigilancia más estrecha que evite la aparición de efectos adversos. Finalmente, hay que estar conscientes de que en muchos de los casos severos de uveitis, la quimioterapia inmunosupresiva es la única alternativa que el paciente tiene como tratamiento, y que es mejor referir estos casos al oftalmólogo sub-especialista para su atención. El paciente siempre les estará agradecido por haber tomado esta decisión, y en caso contrario, siempre se los reprochará por no haberles ofrecido una mejor atención. FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LAS UVEITIS. Según concebimos en la actualidad el desarrollo y la investigación médica, el futuro próximo del control de los procesos inflamatorios intraoculares estarán dominadas por la inmunomodulación y la manipulación génica. Estas futuras modalidades terapéuticas están encaminadas a mejorar sensiblemente las expectativas de prevención, tratamiento y cura de las diversas formas de uveitis, basándose en características y metas terapéuticas ideales (Cuadro 6). Cuadro 6. Metas Terapéuticas Ideales Especificidad terapéutica Evasión de efectos adversos indeseables Corrección del problema etiopatogénico Abolición de la susceptibilidad inmunogenética De tal forma que estamos esperanzados en el desarrollo de técnicas de retolerización y la llegada de inmunomoduladores selectivos, terapia

15 protéica, oligonucleótida y génica. Esperamos el descubrimiento de priones, el desarrollo de virus lentos y moléculas que puedan ser destruidas para curar enfermedades. Pero mientras esperamos la llegada de estos avances, podemos hacer mucho por nuestros pacientes con el armamentarium terapéutico con que contamos en la actualidad. Y aunque muchos de nosotros critiquemos la pobre selectividad y el riesgo potencial del uso de los inmunosupresores para pacientes con uveitis, los hechos sostienen que estudios comparativos sobre los resultados terapéuticos, muestran inequívocamente que la quimioterapia inmunosupresiva, hoy por hoy, es una mejor estrategia de tratamiento para muchas formas severas de uveitis y por ende, debería de jugar un papel más importante en el manejo de estos pacientes. CONCLUSIONES. A pesar de los retos, las dificultades y de la complejidad del manejo con inmunosupresores e inmnunomoduladores en pacientes con uveitis, esta modalidad terapéutica representa una alternativa viable y eficaz para todos aquellos pacientes con intolerancia y/o adversidad al uso de corticoesteroides sistémicos, así como para aquellos que han tenido una pobre o nula respuesta terapéutica con estos medicamentos. Por otra parte, esta modalidad terapéutica está indicada en forma absoluta y específica en pacientes con vasculitis granulomatosas de vasos de pequeño y mediano calibre como la granulomatosis de Wegener y la poliarteriis nodosa, enfermedades vasculares de la colágena como la artritis reumatoide y para vasculitis por complejos inmunes como el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Adamantiades-Behcet. No debemos de olvidar que la quimioterapia inmunosupresiva no está exenta de efectos secundarios, aunque la mayor parte de los mismos son reversibles con la reducción o suspensión del tratamiento, y en raras ocasiones irreversibles como la aparición de neoplasias, difíciles de atribuir al agente inmunosupresor, sobretodo en enfermedades autoinmunes donde la susceptibilidad a la aparición de las mismas se encuentra incrementada. Finalmente y más importante, la quimioterapia inmunosupresiva debe ser administrada por un médico experto en la materia y bajo estricto consentimiento y conocimiento de los potenciales efectos adversos por parte del paciente. BIBLIOGRAFIA: 1. Nussenblatt RB, Withcup SM: Uveitis. Fundamentals and Clinical Practice. Third Edition. Mosby-Elsevier Chap. 7, pp95-96.

16 2. Gordon DM: Prednisone and prednisolone in ocular disease. Am J Ophthalmol 1956; 41: Gallant C, Kenny P: Oral gluococorticoids and their complications. A review. J Am Acad Dermatol 1986; 14: Foster CS, Vitale AT: Diagnosis and Treatment of Uveitis. W.B. Saunders Co Chap. 12, pp Bloch-Michel E, Nussenblatt RB: International Uveitis Study Group recommendations for the evaluation of intraocular inflammatory disease. Am J Ophthalmol 1987; 103: Liesegang TJ: Clinical features and prognosis in Fuchs uveitis syndrome. Arch Ophthalmol 1982; 100: Aaberg TM: The enigma of pars planitis. Am J Ophthalmol 1987; 103: Foster CS: Pharmacologic treatment of immune disorders. In: Albert DM, Jakobiec FA Eds. Principle and Practice of Ophthalmology. Basic Sciences. Philadelphia, WB. Saunders Co. 1994, pp Hemady R, Tauber J, Foster CS: Immunosuppressive drugs in immune and inflammatory disease. Surv Ophthalmol 1991, 35: Foster CS: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and immunosuppressive agents. In: Lamberts DW, Potter DE, eds: Clinical Ophthalmic Pharmacology. Boston Little Brown Co. 1987, pp Wong VG: Immunosuppressive therapy of ocular inflammatory diseases. Arch Ophthalmol 1969; 81: Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM: Wegener s granulomatosis: Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 1983; 98: Fauci AS, Duppman JZ, Wolff SM. Cyclophosphamide induced remissions in advanced polyarteritis nodosa. Am J Med 1978; 64: Tamesis R, Rodriguez A, Side effects 15. Lane L, Tamesis R, Rodriguez A, et al. Ocurrence of malignancy 16. Vitale A, Rodriguez A, Foster CS. CsA in birdshot retinochoroidopathy 17. Vitale A, Rodríguez A, Foster CS. CsA in chronic uveitis. APENDICE 1. Meticorten (nombre comercial) Qué otros nombres tiene este medicamento? Tipo de medicamento: cortisona, esteroide, corticoesteroide.uy Nombres genéricos y de marca: prednisona, oral; Dilar; Liquid Pred; Meticorten; Orasone; Panasol- S; Prednicen-M

17 Para qué se usa este medicamento? Este medicamento se toma por vía oral para reducir la inflamación en varios lugares del cuerpo. También se utiliza para tratar problemas de piel, alergias, asma y otras enfermedades de los pulmones, artritis, inflamación de los ojos (uveitis, escleritis, queratitis, neuritis óptica, inflamación orbitaria), entre otros. Este medicamento se puede utilizar para tratar otros síntomas de acuerdo al criterio de su profesional médico. Qué debe saber mi profesional médico antes de que yo tome este medicamento? Antes de tomar este medicamento, dígale a su doctor si ha tenido alguna vez: una reacción alérgica a este medicamento problemas de riñón o hígado diabetes mellitus glaucoma tuberculosis alta presión en la sangre osteoporosis gastritis úlceras en estomago o intestino cataratas enfermedad cardiaca o ataque al corazón coágulos de sangre enfermedad de la tiroides epilepsia depresión. Mujeres en edad de tener hijos: Si está embarazada, o si piensa quedar embarazada mientras está tomando este medicamento, no deje de informar a su profesional médico. No amamante a su bebe cuando esté tomando este medicamento sin autorización previa de su profesional médico. Cómo se usa? Tome este medicamento exactamente como se lo recetó su profesional médico. Nunca tome una dosis mayor, menor o más prolongada que la recetada. No deje de tomar este medicamento sin autorización previa de su profesional médico. Es posible que deba reducir la dosis gradualmente hasta su suspensión. El no hacer esto, podría ocasionar trastornos hormonales serios. Puede tomar este medicamento con o sin alimentos. Para evitar estómago revuelto, tome este medicamento junto con la comida. Evite ingerir alimentos muy condimentados o irritantes (especias, chile, refrescos de gas) al estar bajo tratamiento. No ingiera bebidas alcohólicas. Si se olvida de tomar una dosis, tómelo apenas se dé cuenta, a menos que sea casi la hora de tomar la próxima dosis. En ese caso, tome el medicamento a la hora correspondiente a la dosis siguiente. No tome nunca una dosis doble. Si no está seguro qué hacer cuando se olvida de tomar una dosis, o si se olvida de tomar más de una dosis, consulte con su profesional médico.

18 Con qué debo tener cuidado? Este medicamento puede causarle mareos o confusión. También le puede afectar la vista. Si toma este medicamento junto con otros medicamentos, o con bebidas alcohólicas, estas condiciones pueden empeorar. No maneje, ni utilice maquinarias a menos que se encuentre totalmente alerta y pueda ver con claridad. Consulte con su profesional médico sobre este tema. Si necesita tratamiento de emergencia, una operación o trabajo dental, infórmele a su profesional médico o dentista que está tomando este medicamento. Cuando está tomando este medicamento puede infectarse con más facilidad. Manténgase alejado de personas con resfriados, gripe u otras infecciones. Además, no se vacune en absoluto sin aprobación previa de su profesional médico. Si nunca tuvo varicela, sarampión o tuberculosis (TB), y se expone a alguien que la tiene mientras está tomando este medicamento, póngase en contacto con su profesional médico de inmediato. Si sus condición no mejoran en algunos días avísele a su profesional médico. Diabéticos: este medicamento puede afectar el nivel de azúcar en la sangre y por lo tanto modificar la cantidad de insulina o de otros medicamentos para la diabetes que deba tomar. Consulte con su profesional médico sobre este tema. Cuáles son los posibles efectos secundarios? Junto con sus efectos necesarios, su medicina puede causar algunos efectos secundarios indeseados. Algunos efectos secundarios pueden ser muy serios. Algunos efectos secundarios desaparecen cuando el cuerpo se adapta a la medicina. Si siente alguno de estos efectos secundarios en forma continua, o si empeoran con el tiempo, avísele a su profesional médico. Muy serios: Reacción alérgica (urticaria, picazón, sarpullido, opresión en el pecho, dificultad para respirar, hinchazón de los labios, lengua o garganta). (Infórmele de inmediato a su profesional médico. Si no se puede poner en contacto con su profesional médico inmediatamente, obtenga tratamiento de emergencia). Serios (infórmele de inmediato a su profesional médico): signos de infección (fiebre, dolor de garganta, dolor al orinar, dolor en los músculos), aumento súbito de peso, acné, aparición de moretones inusuales, hinchazón de los tobillos, cambios de humor, confusión, dolor de pecho, cambios de vista, dolores de cabeza intensos; convulsiones. Otros: gastritis y agruras, sensación de plenitud al comer, náusea, vómito, mareos, dolor de cabeza, dolor de espalda, estómago revuelto, gases, cambios en su período menstrual (la regla), nerviosismo e irritabilidad, temblores, dificultad para dormir (insomnio). Qué productos podrían interactuar con este medicamento? Cuando este medicamento se toma en conjunto con otros, puede cambiar la manera en que funciona éste o cualquiera de los otros medicamentos. También podría producirse una interacción entre este medicamento y medicamentos de venta libre, vitaminas, remedios naturales y ciertos

19 alimentos. La combinación de estos productos puede causar efectos secundarios negativos. Consulte con su profesional médico si está tomando: barbitúricos como fenobarbital, amobarbital (Amytal), butabarbital (Butisol), pentobarbital (Nembutal), y secobarbital (Seconal) píldoras anticonceptivas ciclosporina (Sandimmune Neoral) digoxina (digoxin, Lanoxin) diuréticos como furosemida (Lasix), clorotiazida (Diuril), hidroclorotiazida (HydroDIURIL, Esidrix, Oretic), spironolactona (Aldactone), triamtereno (Dyrenium), bumetanida (Bumex), y politiazida (Renese) estrógenos como Estrace, Estraderm, FemPatch, Vivelle, Premarin, Estinyl, Estratab, y Cenestin hormonas de crecimiento como somatrem (Protropin) y somatropina (somatropin, Genotropin, Serostim, Humatrope, Nutropin) hidantoínas como fenitoína (phenytoin, Dilantin), mefenitoína (mephenytoin, Mesantoin) y fosfenitoína (fosphenytoin, Cerebyx) isoniazida (Laniazid, INH, Nydrazid) ketoconazol (Nizoral) medicamentos para tratar la miastenia gravis, como ambenomio (Mytelase), edrofonio (Enlon, Reversol, Tensilon), neostigmina (Prostigmin), piridostigmina (Regonol) y guanidina rifampicina (Rifadin, Rimactane) salicilatos teofilina warfarina (Coumadin). Lleve una lista consigo de todos sus medicamentos: con receta, de venta libre, suplementos, remedios naturales y vitaminas. Asegúrese de informar a todos los profesionales médicos que lo tratan sobre todos los productos que esté tomando. Qué presentaciones tiene este medicamento? El Meticorten (Prednisona) viene en tabletas de 5, 20 y 50 mg. Es muy importante conocer cual es la dosis total diaria de medicamento que debe tomar y verificar que tiene la presentación correcta de pastillas para evitar errores en la dosificación prescrita por su profesional médico Cómo debo almacenar este medicamento? Guarde este medicamento a temperatura ambiente. Mantenga la caja bien cerrada. No lo coloque en ambientes muy húmedos, de calor, y de luz brillante. No lo deje al alcance de los niños. Este aviso contiene solamente cierta información seleccionada y es posible que haya otros efectos secundarios o interacciones con otros medicamentos. Si quiere más información o si tiene alguna pregunta, consulte con su profesional médico o con su farmacéutico.

20 Pregunte a su farmacéutico sobre la mejor manera de deshacerse de medicamentos viejos o que no haya utilizado. No tire los medicamentos al basurero. Guarde todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Nunca comparta sus medicamentos con otras personas. No se autorecete o sugiera la administración de este medicamento a otras personas sin el consentimiento de su medico. Este material se revisa periódicamente y está sujeto a cambios en la medida que aparezca nueva información médica. Se proporciona sólo para fines informativos y educativos, y no pretende reemplazar la evaluación, consejo, diagnóstico o tratamiento médico proporcionados por su profesional de atención de la salud. Consentimiento informado sobre el medicamento: Paciente: he leído cuidadosamente este folleto informativo, y he comprendido en su totalidad lo escrito en el mismo. Estoy consciente de que el medicamento que estoy tomando requiere supervisión y atención médica estricta, y que el no hacerlo debidamente, puede atraer serias consecuencias de salud hacia mi persona. Estoy de acuerdo con mi profesional médico en tomar este medicamento por voluntad propia y por el tiempo que se requiera para el control, mejoramiento o curación de mi enfermedad. Me comprometo a cumplir estrictamente con las indicaciones que mi medico me de, de lo contrario asumo enteramente las consecuencias que el no hacerlo pudiera acarrear. Fecha:. Paciente o familiar responsable: Nombre:. Firma:.