ESTADOS INTERSEXUALES II. ALTERACIONES POSTNATALES DE LA DIFERENCIACIÓN: HIRSUTISMO Y VIRILISMO

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1 Capítulo 15 ESTADOS INTERSEXUALES II. ALTERACIONES POSTNATALES DE LA DIFERENCIACIÓN: HIRSUTISMO Y VIRILISMO Ferrer-Aguilar P, Castillo A, Pallarès L Concepto Las pacientes con exceso de andrógenos pueden presentar diversos síntomas y signos: aumento del vello corporal, signos más avanzados de virilismo o alteraciones del proceso reproductivo. Las manifestaciones cutáneas como el hirsutismo, el acné y la alopecia, son las que generalmente dan lugar al inicio del tratamiento médico. La primera manifestación del hiperandrogenismo, y a la vez la más frecuente, es el hirsutismo, es decir, el aumento de vello terminal en las regiones andrógeno dependientes (patrón de distribución masculino). Hecho que lleva a la paciente a consultar a dermatólogo o ginecólogo, quién deberá establecer un diagnóstico etiológico e instaurar el tratamiento oportuno. La hipertricosis, a diferencia del hirsutismo, consiste en un aumento del vello corporal en las regiones donde habitualmente su presencia es normal en la mujer (regiones no necesariamente ligadas a la acción de los andrógenos). El virilismo supone un grado más severo de hiperandrogenismo y se superpone con el término desfeminización. Consiste en la aparición de caracteres sexuales secundarios masculinos en la mujer. Fisiología de los andrógenos en la mujer Los andrógenos son hormonas esteroideas capaces de fijarse a un receptor específico, a través del que ejercerán su efecto en los tejidos andrógenosensibles. Los trastornos por exceso de andrógenos son el resultado del exceso de producción o del efecto excesivo de los andrógenos. Tanto el ovario como la glándula suprarrenal y tejidos periféricos contribuyen a la producción del conjunto de andrógenos circulantes en la mujer. Los tres andrógenos principales circulantes son la testosterona, la androstendiona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su variedad de liberación lenta el sulfato de DHEA (DHEAS). La glándula suprarrenal secreta preferentemente andrógenos débiles como: DHEA y DHEAS. Estas hormonas así como también la androstendiona (origen 50% glándula suprarrenal y 50% ovárica) pueden actuar como prohormonas para la síntesis de andrógenos más potentes como la Testosterona y la Dehidrotestosterona (DHT). La testosterona es el andrógeno circulante más potente. Se cree que el 75% del circulante procede de producción ovárica y el resto de la corteza suprarrenal y conversión periférica de precursores, principalmente la androstendiona. La DHT es el andrógeno más potente, aunque circula en cantidades insignificantes, y es el resultado principalmente de la 5- alfa reducción intracelular de la testosterona localizado en el folículo pilosebáceo y en otras estructuras sensibles a los andrógenos. Clásicamente se utilizaba la medición del 3-alfaandrostenediol glucorónido, un metabolito periférico de la DHT como marcador circulante del exceso de andrógenos en la piel (hirsutismo y acné), pero actualmente tiene un uso clínico irrelevante (Figura 1). El receptor androgénico deriva de un sólo gen, localizado en el cromosoma X, y es el mismo para la testoste- [ 197 ]

2 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 1: Esteroidogénesis rona y DHT. La DHT tiene más afinidad por el receptor que la testosterona y el complejo DHT-receptor es más estable. Sobre tejidos como el muscular y el cerebro, la testosterona actúa directamente, sin precisar transformación previa. La testosterona se halla unida en un 99% a proteínas transportadoras, con lo cual, tan sólo el 1% es biológicamente activa. Su concentración normal en sangre periférica es de 0,21 a 2.98 nmol/l ó 6-86 ng/dl. La androstendiona es el principal andrógeno producido en el ovario (en las células de la teca) y tiene también origen en la glándula suprarrenal. Debido a ello sufre variaciones circadianas y cíclicas, siendo su secreción máxima a las 8 horas de la mañana y en fases preovulatorias del ciclo. Su concentración normal es inferior a 9 nmol/l. Es precursora de estradiol en el ovario y de estrona en tejidos periféricos. Los ovarios secretan tanto testosterona como androstendiona. Estos esteroides se originan principalmente en las células intersticiales del estroma e hilio ováricos. El estroma ovárico deriva de las células tecales de los folículos atrésicos. De esto se deduce que el desarrollo folicular es esencial para la secreción ovárica de andrógenos. Dado que no se conoce ningún andrógeno que sea de producción exclusiva de los ovarios, no existe un marcador específico para la producción ovárica de los andrógenos. La DHEA es un andrógeno débil (con una potencia relativa del 10% respecto a la testosterona), de producción casi exclusivamente suprarrenal. A pesar de ello es un precursor androgénico importante, ya que circula en concentraciones importantes y su unión a proteínas transportadoras es casi nula. En su mayor parte se halla en forma de sulfato. Su secreción presenta una variación circadiana, con una concentración que es el doble a las 8 horas que a las 20 horas. La concentración de DHEA varía entre 4.5 a 34 nmol/l. El 90% de la DHEAS sérica se origina en las glándulas suprarrenales, por eso se ha propuesto la DHEAS sérica como un marcador de la síntesis de andrógenos suprarrenales (Figura 1). Clasificación de los andrógenos de mayor a menor potencia: DHT > Testosterona > Androstendiona > DHEA. Transporte de los andrógenos en la sangre La proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) es una globulina de alto PM ( ) producida en el hígado bajo el estímulo de los estrógenos y las hormonas tiroideas. Los andrógenos deprimen su síntesis. Cuánto mayor potencia biológica tiene un andrógeno, mayor cantidad circula ligada a proteína transportadora. Los 17-beta-hidroxiesteroides (Testosterona, DHT, y Estradiol) se fijan con alta afinidad a la SHBG, mientras que los 17-cetosteroides (androstendiona y DHEA) tiene baja afinidad por la misma. En menor cuantía, la albúmina y la transcortina actúan como proteínas transportadoras de andrógenos. Factores influyentes en el metabolismo androgénico Concentración de proteína transportadora, ya que la cantidad de andrógenos libres será por tanto biodisponible o metabólicamente activo. [ 198 ]

3 ESTADOS INTERSEXUALES II El aclaramiento metabólico de los andrógenos, es decir la cantidad eliminada del plasma por unidad de tiempo. La insulina modula los niveles séricos de la SHBG y aumenta la producción de andrógenos en cultivos de células intersticiales y tejido ovárico al igual que el Insulin Growth Factor-I (IGF-I). La obesidad se asocia frecuentemente con hiperandrogenismo por diferentes mecanismos: Aumenta la transferencia de precursores androgénicos en andrógenos más potentes en el tejido adiposo. El hiperinsulinismo que se produce por resistencia periférica a la insulina conduce una disminución plasmática de SHBG y como consecuencia un aumento de la producción de andrógenos La prolactina puede producir aumento de los niveles androgénicos suprarrenales. Actividad física. Niveles de estrógenos coexistentes. Signos físicos asociados al aumento de andrógenos HIRSUTISMO Entre el 25 y 35% de mujeres jóvenes muestran una presencia excesiva de vello corporal junto con una distribución masculina del mismo (parte inferior del abdomen, tórax y cara). Antes de la pubertad, el vello corporal es básicamente fino y no pigmentado. En la pubertad, bajo la influencia de los andrógenos, el vello se convierte en pelo terminal, más grueso y pigmentado, en las áreas dependientes de las hormonas sexuales. Los folículos pilosos de la cara, tórax y parte superior del abdomen y espalda son menos sensibles que los púbicos y axilares, y precisan de niveles androgénicos más elevados, para formar pelos terminales. Sin embargo, la existencia de una amplia variabilidad de la producción de andrógenos y la sensibilidad cutánea a los mismos, ocasiona que no siempre la existencia de hirsutismo vaya ligada a niveles hormonales androgénicos elevados. ALOPECIA CON PATRÓN MASCULINO Figura 2: Escala Ludwig para establecer patrón de alopecia androgénica en mujeres Paradójicamente, los andrógenos pueden ejercer efectos opuestos sobre los folículos pilosos del cuero cabelludo, lo que convierte los folículos terminales en folículos similares a vello y, en consecuencia afina el pelo y hace que aparezca la calvicie. Se desconoce el mecanismo por el cual los andrógenos pueden causar regresión de un folículo piloso terminal (Figura 2). ACNÉ Los andrógenos estimulan la división celular y la producción de sebo y queratinización anómala en las glándulas sebáceas, lo que contribuye al desarrollo de acné. OTROS SIGNOS El hiperandrogenismo también se asocia con la aparición de un tono de voz más grave por aumento del tamaño de la laringe, alteraciones del ciclo menstrual, desarrollo aumentado de la musculatura, distribución de la grasa de tipo masculino, hipertrofia de clítoris y atrofia de la glándula mamaria. Etiología de los estados hiperandrogénicos El exceso de actividad androgénica en la mujer, puede tener su origen en un aumento de la producción en los tejidos esteroidogénicos (ovario y suprarrenales), en un exceso de sensibilidad de los receptores (excesiva actividad de la 5 alfa- reductasa), o en la administración exógena de sustancias androgénicas. Dado que la valoración del estado bioquímico de la paciente es fundamental para llegar al diagnóstico etiológico de los estados hiperandrogénicos, se presenta una clasificación que los agrupa en aquellos cuadros con andrógenos elevados y normales (Tabla 1). En la práctica pueden existir diferentes causas de hiperandrogenismo en una misma paciente. CON ANDRÓGENOS ELEVADOS Origen ovárico Las causas ováricas que presentan hormonas androgénicas elevadas son los tumores, el síndrome de ovario poliquístico y los síndromes de resistencia a la insulina. [ 199 ]

4 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Tabla 1. Clasificación de los estados hiperandrogénicos I. CON ANDROGENOS ELEVADOS 1. ORIGEN OVARICO Tumores ováricos funcionantes: Androblastoma T. de células lipídicas Células del hilio Restos adrenales Luteoma gravídico Gonadoblastoma Tumor con estroma funcionante Síndrome del ovario poliquístico Síndromes de resistencia a la insulina 2. ORIGEN SUPRARRENAL Tumores productores de andrógenos Síndrome de Cushing Déficits enzimáticos de comienzo tardío Déficit de 21-hidroxilasa Déficit de 11-hidroxilasa Déficit de 3 beta hidroxiesteroide DH 3. ESTADOS INTERSEXO Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero Síndrome de insensibilidad a los andrógenos Déficits enzimáticos Déficit de 3 beta hidroxiesteroide DH Déficit de 17-cetoreductasa Déficit de 5 alfa-reductasa 4. SECUNDARIAS Obesidad Inducido por fármacos Ligado a otras enfermedades Hipotiroidismo Hiperprolactinemia II. CON ANDROGENOS NORMALES 1. HIRSUTISMO IDIOPÁTICO 2. DE CAUSAS PERIFÉRICAS Hiperfunción de 5-alfa reductasa Déficit de SHBG Exceso de receptor intracelular de DHT 3. ESTADOS INTERSEXO Anorquia congénita Síndrome de Turner y virilización Por hormonas exógenas en la gestación Secreción de LH estructuralmente anómala Receptor de LH anómala Déficits enzimáticos 20-OH/22-OH/20,22 desmolasa 17-hidroxilasa 4. SECUNDARIAS: LIGADAS A OTRAS ENFERMEDADES 1. Tumores ováricos funcionantes Los tumores ováricos, tanto los de los cordones sexuales y del estroma, como el luteoma del embarazo, son causa de menos del 1% de casos de hiperandrogenismo en la mujer. Producen signos de virilización rápidamente progresivos. En mujeres en edad reproductiva se desarrolla oligomenorrea o amenorrea, y en mujeres postmenopáusicas pueden presentarse con metrorragias. Los tumores que secretan andrógenos van invariablemente acompañados de niveles elevados de andrógenos circulantes. No obstante, no hay un nivel absoluto que sea patognomónico de un tumor, al igual que no hay un nivel mínimo que lo excluya. El tumor más frecuente de los que producen andrógenos en una mujer premenopáusica es el tumor de células de Sertoli-Leydig. Otros frecuentes son los tecomas y tumores de células hiliares, éstos últimos generalmente 1 cm dificultando su diagnóstico ecográfico. Cualquier tumor ovárico grande puede producir andrógenos indirectamente al causar hiperplasia del estroma normal circundante (p.ej. quistes benignos, teratomas, disgerminomas o tumores epiteliales). 2. Síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP) Es probablemente la causa más frecuente de exceso de andrógenos; con una incidencia del 4 al 10% de la población de mujeres en edad reproductiva. Actualmente no hay consenso en cuanto a la definición pero fue en Mayo de 2003 cuando en una reunión de expertos en Rótterdam establecieron los criterios diagnósticos vigentes en la actualidad: 1. Presencia de oligo y/o anovulación. 2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo. 3. Ovarios de apariencia ecográfica poliquística. Se consensuó que la presencia de dos de los tres criterios establecidos sería suficiente para el dignóstico de SOP (Tabla 2). Constituye un desorden heterogéneo, endocrino-metabólico; y ha sido reconocido como la principal causa de infertilidad en mujeres en edad reproductiva. La etiología es desconocida, probablemente existen múltiples factores como: 1. Anormalidad en secreción de gonadotropinas: Hipotalámico. Alteraciones en la pulsatilidad de LH y no de FSH. Antiguamente se utilizaba como criterio diagnóstico la relación LH/FSH >3, pero en la actualidad se ha desestimado como parámetro diagnóstico seguro. [ 200 ]

5 ESTADOS INTERSEXUALES II Tabla 2. Criterios diagnósticos SOP SIGNOS FENOTIPOS A B C D Disfunción ovulatoria X X X Hirsutismo y/o hiperandrogenemia X X X Ovarios poliquísticos X X X SOP según NIH 1990 * * SOP según Rótterdam 2003 * * * * Fuente: Azziz 6 Estas alteraciones apuntan a un origen hipotalámico. 2. Anormalidad de esteroidogénesis: adrenal-ovárico. (Figura ). Los cambios anatómicos observados en los ovarios y definidos como más de 8 folículos de > 10 mm y aumento del estroma no son criterio diagnóstico obligado para el diagnóstico.. Insulinoresistencia: acción periférica. La resistencia a la insulina se presenta frecuentemente en mujeres con SOP aunque no forma parte de los criterios diagnósticos. La resistencia a la insulina en la periferia (principalmente en músculo esquelético, que usa el 85-90% de la insulina circulante) se compensa porque las células beta del páncreas secretan insulina en exceso. La hiperinsulinemia compensadora puede contribuir al exceso de andrógenos en las glándulas suprarrenales y los ovarios, así como también al suprimir la producción de globulinas de fijación como la SHBG, aumentar la bioactividad de los andrógenos circulantes, o las globulinas de fijación al factor de crecimiento tipo insulina (IGF) dando lugar a un aumento de la acción del IGF en tejidos afectados clave, como el ovario. Aumenta la actividad de la 17,20-Desmolasa que favorece la formación de andrógenos a partir de la 17 OH Progesterona en la teca ovárica y corteza suprarrenal. (Figura 4). El diagnóstico de insulinoresistencia se confirma con técnicas como el clamp euglucémico (Gold Standard), el test de sensibilidad a la insulina, o el test de tolerancia a la glucosa. Dado la complejidad de estos métodos de estudio para realizarlos en forma masiva se ha validado el uso de la relación Glucemia/Insulinemia en ayunas (HOMA) como parámetro práctico de laboratorio de insulinoresistencia. Un cociente < 4,5 puede ser un buen marcador de resistencia a la insulina en mujeres blancas obesas con SOP. Figura 3: Aspecto característico en ecografía vaginal de un ovario poliquístico con signo de collar en perlas.. Trastorno autonómico dominante: probablemente oligogenético. Algunos hechos observacionales apoyan esta etiología como: Mujeres con SOP con familiares con DM tipo 2 tienen mayor insulinoresistencia. Hermanas de mujeres con SOP tienen 55% alteración de DHEAS sugiriendo origen adrenal. Genes identificados: mutaciones receptor Estrógeno ovárico i. IRS polimórfico (Insulin Receptor Substrate) ii. TNFalfa No existe mutación única que pueda explicar el SOP en todos los casos. Probablemente existen diversas formas genotípicas o poligénicas para éste. Hasta la fecha se han encontrado una serie de mutaciones y polimorfismos que, aunque no siempre se han podido corroborar en las Colesterol CÉLULA TECAL CÉLULA GRANULOSA Aromatasa Estrona Figura 4: Síntesis de andrógenos ováricos Progesterona 17 OH Progesterona androstenediona 17 alfa hidroxilasa 17, 20 - lyasa 17 beta HSD1 5 alfa reductasa Estradiol Testosterona 17 beta-hs D5 5 DH Testosterona [ 201 ]

6 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Tabla 3. Genes relacionados con SOP Esteroidogénesis, transporte, Relacionados con la Inflamación y acción y regulación insulina, su factores de andrógenos regulación y acción protrombóticos Gen que codifica para DAX-1 Gen que codifica para SF-1 Gen que codifica para StAR CYP 17 CYP21 Gen que codifica para HSD3B2 Gen que codifica para HSD17B CYP19 CYP 11ª Gen que codifica para SHBG SRD5A Gen que codifica para rec. Andrógenos CYP 11B2 Gen que codifica para FSH-B Gen que codifica para folitatina Gen que codifica para rec.fsh Gen que codifica para rec GnRH INS INSR Gen que codifica para los sustratos del rec de la insulina 1 y 2 Genes que codifican para el sistema IGF Gen que codifica PPAR-y2 Gen que codifica para paraoxonasa1 Gen que codifica para la resistina Gen que codifica para la adiponectina Gen que codifica para la capaína 10 Gen que codifica para la glucógeno-sinetasa Gen que codifica para el rec. B3-adrenérgico Gen que codifica para la tirosín-fosfatasa-1b SORBS1 Gen que codifica para el TNF-alfa Gen que codifica para la IL-6 Gen que codifica para el PAI-1 Gen que codifica para la metilentetrahidrofolato-redutasa TNFRS1B Otros genes estudiados Gen que codifica para la microsomal-epóxido-hidrolasa Gen que codifica para el factor de diferenciación del crecimiento 9 CYP1 A1, GSTM1y GSTT1 diferentes poblaciones estudiadas, apoyan la teoría de una enfermedad de herencia compleja. A continuación se describen los hallazgos más representativos obtenidos hasta el momento (Tabla 3). Además de presentar manifestaciones periféricas por el exceso de andrógenos (principalmente hirsutismo y acné), las mujeres con SOP acuden al ginecólogo por esterilidad debida a una anovulación crónica. Sus ciclos tienen baja frecuencia y resultan impredecibles. Generalmente resulta difícil inducir la ovulación de forma segura y satisfactoria en mujeres con SOP ya que algunas no responden a tratamientos como citrato de clomifeno ni a las gonadotropinas y otras responden en exceso con especial riesgo a presentar un síndrome de hiperestimulación ovárica. También hay estudios que relacionan la hiperinsulinemia basal con el aumento de riesgo de sufrir síndrome de hiperestimulación ovárica. Las secuelas a largo plazo del SOP están relacionadas principalmente con la presencia de la disfunción ovulatoria y resistencia a la insulina en este síndrome. Comprenden un mayor riesgo de cáncer de endometrio, de DM tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. En muchas mujeres con SOP existe una contribución suprarrenal sustancial al hiperandrogenismo, con o sin déficits enzimáticos suprarrenales. Prueba de ello es que el tratamiento con corticoides puede inducir la ovulación en algunas mujeres con SOP. Es posible que la hiperprolactinemia detectada en aproximadamente el 25% de las mujeres diagnosticadas de SOP sea una causa de hiperandrogenismo suprarrenal. Origen suprarrenal 1. Tumores productores de andrógenos Son causa infrecuente de hiperandrogenismo, con una incidencia calculada en 2 casos por cada millón personas al año. Cerca del 50% son malignos. Son más frecuentes en niños y adultos jóvenes. Raramente secretan sólo andrógenos, sino que se combinan con la producción de cortisol y/o aldosterona. Actualmente no hay un nivel absoluto que sea patognomónico de un tumor. Un largo historial de síntomas, como puede ser el caso de un tumor de ovario, no excluye la presencia de una neoplasia adrenocortical. Ante la sospecha de un tumor secretor de andrógenos debe realizarse una TAC o una RM para detectar nódulos suprarrenales <5mm. Éstas técnicas proporcionan mayor resolución que la ecografía y pueden detectar hiperplasia suprarrenal bilateral en el caso de un tumor que secrete corticotropina. El tratamiento será quirúrgico. 2. Síndrome de Cushing Es una causa extremadamente poco frecuente de exceso clínicamente evidente de andrógenos. [ 202 ]

7 ESTADOS INTERSEXUALES II Normal Hipotálamo Hipófisis ACTH Corteza suprarrenal Cortisol Figura 5. Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal en HSC I n h i b i c i ó n Estímulo nervioso Adrenogenital Hipotálamo Hipófisis El síndrome de Cushing se asociará a hirsutismo dependiente de andrógenos debido a la producción de ACTH por un tumor situado en la hipófisis o fuera de ella. Frecuentemente asocian múltiples manifestaciones clínicas, ya que raramente el hirsutismo se presenta aislado o es el síntoma único en estas pacientes. Presentan: fascies de luna llena, cuello de bisonte, estrías abdominales, distribución centrípeta de la grasa, hipertensión arterial, lumbalgia baja debido a fracturas por compresión vertebral o a una fractura de huesos largos causada por osteoporosis inducida por los esteroides. Se puede detectar el exceso de cortisol con una prueba de orina de 24 horas para el cortisol libre (valores normales <100 microgr/24h) o con una prueba de supresión nocturna de la dexametasona de una hora (un valor suprimido <5microgr/dl implica que el síndrome de Cushing es extremadamente improbable).. Déficits enzimáticos de inicio tardío ACTH Corteza suprarrenal Estímulo nervioso El término de Hiperplasia suprarrenal congénita se refiere a un conjunto de trastornos hereditarios de la esteroidogénesis, causados, por la deficiencia de una de las cinco enzimas necesarias para la conversión del colesterol en cortisol. Podemos clasificar la Hiperplasia suprarrenal congénita en dos grandes grupos: 1. Déficit enzimático que sólo afecta a la biosíntesis suprarrenal: a. Déficit 21-hidroxilasa. b. Déficit 11 Beta Hidroxilasa. c. Déficit aldosintetasa. 2. Déficit que afecta a la vez a la biosíntesis de las hormonas sexuales, al cortisol y a la aldosterona. a. Déficit 3Beta-hidroxiesteroide deshidrogenada. b. Déficit 17alfa-hidroxilasa. El punto común de las dos es la suspensión del retrocontrol negativo ejercido por el cortisol sobre la secreción de ACTH que causará una hipersecreción de ACTH con la correspondiente hipertrofia de las glándulas suprarrenales (de ahí el nombre de la enfermedad). (Figura 5). La incidencia de la enfermedad es de 1: nacimientos en término medio. El déficit de 21-hidroxilasa es la forma menos severa y más frecuente (>90 por cada 100), con una incidencia mayor de 1:1.000 siendo aún más elevada en judíos y poblaciones con alta tasa de consanguinidad. Debido a esto, a menudo este déficit se considera como sinónimo de Hiperplasia suprarrenal congénita. Se presenta de forma tardía y por ello también es conocida como hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío o Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, adquirida o parcial. Las pacientes pueden tener características clínicas similares a las de mujeres con SOP o hirsutismo, así como también adrenarquia precoz, dificultando más el diagnóstico diferencial con el SOP. Son aparentemente normales, pero presentan signos de hiperandrogenismo de inicio más tardío en su vida. Existe un aumento de la producción de andrógenos suprarrenales y suelen expresarse más a menudo en la niña en periodo peripuberal. La HSC por déficit de 21-hidroxilasa es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Por definición, ambos progenitores son clínicamente normales y obligatoriamente portadores, excepto en los casos poco frecuentes de mutaciones de novo. Hombres y mujeres la presentan en igual proporción. Actualmente se admite que todas las formas clínicas de déficit de 21-hidroxilasa están asociadas con una mutación del gen CYP21 que codifica el citocromo P450, que es la enzima con actividad 21-hidroxilasa. El déficit de esta enzima causa un bloqueo en la producción tanto de cortisol como de aldosterona, pero no se bloquea la producción de andrógenos, ya que los precursores del cortisol podrán acumularse y ser desviados a las vías biosintéticas de los andrógenos y la consiguiente virilización. Las hormonas producidas antes del stop están muy aumentadas y tienen que movilizarse hacia otras vías que no estén bloqueadas. La sustancia que aumenta antes del bloqueo es la 17-hidroxi-progesterona, que se moviliza hacia la vía que conduce a la formación de andrógenos (androstendiona, a través de la 17,20-desmolasa). Para detectar la HSC no clásica hay que determinar la 17alfa-hidroxiprogesterona plasmática en ayunas por la mañana. Valores < 6nmol/L se consideran normales. Las [ 203 ]

8 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Hiperandrogenismo Hiperandrogenismo 170HPO en FF del ciclo (días 4 a 8) 170HP 0 en FF del ciclo (días 4 a 8) 170HP 0 <6 nmol/l 170HP 0 :6 a 11 nmol/l 170HP 0 <11 nmol/l 170HP 0 <6 nmol/l 170HP 0 :6 a 11 nmol/l 170HP 0 >11 nmol/l Otros estudios ACTH (250 g i.v.) medida de 170HP a 0 y 30 min HSC Otros estudios Prueba DXM 170HP 0 FF ciclo HSC 170HP nmol/l 170HP 0-30 <10 nmol/l 170HP 0-30 >22 nmol/l 170HP 0 <3,4 nmol/l 170HP 0 >3,4 nmol/l Tratamiento de prueba con glucocorticoides Figura 6: Esquema de estrategias propuestas para la detección de HSC no clásica pacientes con exceso de andrógenos que tienen valores de detección de 17alfa-hidroxiprogesterona superiores al punto de corte deberían someterse a una prueba de estimulación con corticotropina. Se realiza administrando 250 microgr ev de cosintropina (variedad sintética de la corticotropina) tras obtener el nivel basal de 17 alfa hidroxiprogesterona. Con una nueva determinación a los minutos. Valores de 17 alfa hidroxiprogesterona tras la estimulación > 22nmol/L es diagnóstico de HSC no clásica con déficit de 21hidroxilasa. El test de supresión con dexametasona también es una prueba de screening válida para el diagnóstico; se administra dexametasona y se determina cortisol, 17alfa hidroxiprogesterona, testosterona, DHEA. Una frenación de los andrógenos en presencia de niveles suprimidos de cortisol (< 1microgr/dl) confirma el origen suprarrenal del hiperandrogenismo. En los tumores suprarrenales la supresión puede ser escasa o nula (Figura 6 y 7). En el déficit de la 11 Beta-hidroxilasa los cuadros de inicio tardío son infrecuentes y cursan con hirsutismo, trastornos menstruales y acné, siendo la hipertensión arterial menos frecuente. La aparición del cuadro clínico tardío en el déficit de 3 Beta hidroxiesteroide deshidrogenada es una causa de hiperandrogenismo suprarrenal y ovárica que cursa con virilización en la adolescencia. CON ANDRÓGENOS NORMALES Hirsutismo idiopático No HSC HSC no clásica HSC no clásica Prueba de ACTH Figura 7: Esquema de estrategias propuestas para la detección de HSC no clásica Es posible encontrar pacientes con hirsutismo y signos de virilización con niveles androgénicos normales. Las causas que se han implicado en este cuadro son el aumento de sensibilidad del órgano receptor al estímulo hormonal (aumento de la sensibilidad del sistema 5 alfareductasa en las células de la unidad pilosebácea) y el aumento del aclaramiento metabólico de la testosterona (el consumo periférico aumentado mantendría los niveles normales). El hirsutismo independiente de los andrógenos puede ser de origen familiar (hipertricosis familiar) o deberse a medicaciones como la ciclosporina, el diazóxido o el minoxidilo. Estas medicaciones a menudo dan lugar a hipertricosis. De causas periféricas El déficit de la SHBG es una causa de hiperandrogenismo en el cual los valores totales son normales pero con un aumento de la fracción libre de los andrógenos, es decir de la fracción biológicamente activa. Estudios in vitro incubando testosterona marcada en presencia de fibroblasto u homogeneizados de piel han demostrado un aumento de la transformación a DHT en muestras procedentes de mujeres hirsutas con respecto a los tejidos procedentes de niveles normales, por lo que se cree que la hiperfunción de la 5 alfa-reductasa es una causa de hirsutismo. Estados intersexos Otras causas ovárica Tumoral Los estados intersexuales que quedan reflejados en la Tabla 1 pueden dar lugar a clínica de virilización con metabolitos androgénicos normales en individuos con sexo asumido femenino. [ 204 ]

9 ESTADOS INTERSEXUALES II Secundario a enfermedades sistémicas Pueden aparecer signos de virilismo en múltiples enfermedades sistémicas y otras situaciones especiales como es el embarazo o la menopausia. Evaluación del hiperandrogenismo Para iniciar un estudio, debemos confirmar la existencia y severidad del hiperandrogenismo. Mediante la anamnesis se determina cuál es la principal molestia de la paciente, y como afecta a su vida. Es importante descartar la presencia de trastornos severos subyacentes. Al diagnóstico se llega mediante la clínica, las pruebas complementarias de diagnóstico por la imagen y sobre todo por la valoración bioquímica de la paciente. Diagnóstico clínico Tiene interés conocer el momento del comienzo del hiperandrogenismo y la velocidad de progresión de los síntomas. En general las formas benignas se inician cerca de la pubertad. El hirsutismo rápidamente progresivo o el comienzo antes o después de la pubertad plantean la posibilidad de una neoplasia productora de andrógenos o la existencia de un síndrome de Cushing. Se valora la presencia o no de alteraciones menstruales, la existencia de síntomas asociados, como hipertensión arterial u obesidad, los antecedentes personales o familiares de diabetes, así como los antecedentes familiares de hiperandrogenismo. Hay que descartar la toma de fármacos causantes de virilismo. El examen físico es importante para evaluar la severidad del hiperandrogenismo, buscar signos asociados como la acantosis nigrans o explorar la presencia de masas. Sin embargo el diagnóstico de neoplasias habitualmente depende de la existencia de niveles muy elevados de testosterona y la demostración de la masa mediante ecografía, TAC o RM. La cantidad y distribución del pelo constituyen un índice del efecto de los andrógenos. Los pelos terminales en el labio superior, alrededor de las areolas y en la parte inferior del abdomen son normales, mientras que el crecimiento de pelo en la parte superior de la espalda y del abdomen da indicios de un hiperandrogenismo más severo. El método más utilizado aunque subjetivo para cuantificar el hirsutismo es la clasificación de Ferriman y Gallwey modificada (Figura 8). Diagnóstico de laboratorio La evaluación de laboratorio del hiperandrogenismo apunta a descartar transtornos subyacentes severos y a determinar la causa de la anovulación crónica. Para determinar si el hirsutismo depende de los andrógenos, no es necesario realizar determinaciones hormonales, ya que puede lograrse mediante el examen físico. Además el hirsutismo dependiente de andrógenos es posible en mujeres con niveles normales de andrógenos. Entre las determinaciones hormonales básicas es imprescindible la testosterona. Cifras mayores de 5 nmol/l indican la necesidad de buscar un origen tumoral. En segundo lugar la DHEAS plasmática nos orienta hacia un origen suprarrenal del transtorno. Un nivel de cortisol elevado obliga a realizar un test de supresión con dexametasona o a la determinación de cortisol libre en orina para descartar un síndrome de Cushing. La determinación de 17-hidroxiprogesterona elevada aparece en el dé- Figura 8: Escala de Ferriman-Gallwey modificada, una herramienta clínica para evaluar el alcance y la distribución del hirsutismo [ 205 ]

10 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) ficit de 21-hidroxilasa. Se valorará la necesidad de determinar la FSH,LH, prolactina, estradiol, estrona y androstendiona. El índice LH/FSH es útil para diagnosticar un posible SOP. La prolactina se determina en mujeres con transtornos menstruales y virilización. Entre los tests dinámicos, destaca el test de estimulación de ACTH para la detección de los déficits de 21-hidroxilasa. Para comprender los tests de supresión debemos saber que la glándula suprarrenal se inhibe con la administración de glucocorticoides, con lo cual el resto de andrógenos circulantes sería de origen ovárico. El ovario puede inhibirse mediante la administración de anticonceptivos orales o análogos de la GnRH. Un test utilizado es el de la supresión suprarrenal con dexametasona por la noche y la valoración de los niveles de cortisol por la mañana o el test largo con la administración diaria de 2 mg de dexametasona durante 7 días. Si la producción de cortisol no se inhibe podemos encontrarnos ante un síndrome de Cushing. Se ha discutido la capacidad de la dexametasona para suprimir únicamente los andrógenos de origen suprarrenal. En el caso de la inhibición con análogos de la GnRH el metabolismo de los andrógenos circulantes se altera por la falta de estrógenos ováricos. A pesar de estas limitaciones, en el caso de tumores productores de andrógenos no se produciría supresión. Un método diagnóstico de utilidad limitada por su complejidad es la cateterización selectiva de venas ováricas y/o suprarrenales. Puede utilizarse si existen niveles muy elevados de testosterona y no se localiza un tumor por medio de técnicas de imagen. Tratamiento de la mujer con hiperandrogenismo PRINCIPIOS GENERALES Existen dos tipos de tratamiento, el sintomático y el etiológico que busca actuar sobre la fuente productora de andrógenos. Se debe ajustar el tratamiento a cada paciente actuando sobre las manifestaciones cutáneas, alteraciones menstruales o infertilidad según cual sea el problema principal en cada mujer. Se debe advertir que algunos signos del hiperandrogenismo, como la hipertrofia de clítoris, no regresan a menos que se realice un tratamiento quirúrgico. En el pasado, los médicos se esforzaron por determinar la contribución ovárica y suprarrenal relativa a la secreción excesiva de andrógenos en mujeres hirsutas. Si bien este enfoque puede haber sido válido cuando los únicos tratamientos médicos del hirsutismo eran los anticonceptivos orales (ACO) y los glucocorticoides, la superioridad de los antiandrógenos como tratamiento ha simplificado el enfoque diagnóstico. Oligomenorrea y amenorrea Todas las mujeres que presenten amenorrea u oligomenorrea deben ser tratadas para prevenir el desarrollo de hiperplasia y cáncer de endometrio. Si no desea embarazo se indicarán ACO o la administración cíclica de un progestágeno. La duración que debe tener este tratamiento está en discusión. Infertilidad El fármaco de elección inicial para inducir la ovulación en el SOP es el citrato de clomifeno. Hirsutismo Se puede recurrir a tratamientos estéticos mediante la decoloración o remodelación mecánica del pelo, o a tratamientos médicos (Tabla 4). Puede realizarse una supresión ovárica mediante ACO o análogos de la GnRH. Los ACO: 1. Inhiben la producción ovárica de esteroides al reducir los niveles de gonadotropina. 2. Evitan la ovulación. 3. Disminuyen la secreción suprarrenal de andrógenos. 4. Liberan la SHBG como resultado de su efecto sobre el estrógeno, disminuyendo aún más el nivel de testosterona biodisponible. 5. Pueden inhibir la unión de la dihidrotestosterona al receptor de andrógenos y la actividad de la 5alfareductasa. 6. Aumentan el aclaramiento hepático de los esteroides debido a la estimulación del sistema P450. Estas múltiples acciones contribuyen a mejorar los estigmas del exceso de andrógenos. Hay pocos estudios que demuestren diferencias clínicas entre los diferentes tipos de progestágenos utilizados en los ACO. Los agonistas de la GnRH disminuyen la secreción hormonal ovárica mediante la supresión de la LH y FSH. Pueden reducir más el nivel de andrógenos circulantes. Un agonista de GnRH administrado sólo da lugar a una pérdida ósea inaceptable. No es un tratamiento ideal por sus efectos secundarios y su coste. El tratamiento principal en la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica es la supresión del eje hipotálamo-hipo- [ 206 ]

11 ESTADOS INTERSEXUALES II Tabla 4. Tratamientos médicos del Hirsutismo SUPRESIÓN OVÁRICA Anticonceptivos orales Análogos de la hormona liberadora de las gonadotropinas SUPRESIÓN SUPRARRENAL Glucocorticoides etoconazol ANTIANDRÓGENOS Espironolactona Acetato de ciproterona Cimetidina Flutamida fisario-suprarrenal con glucocorticoides, y puede mejorar el acné y la función ovulatoria. No obstante, el hirsutismo significativo en la paciente con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica responderá mejor al tratamiento con antiandrógenos. La supresión suprarrenal se realiza con la dosis mínima de glucocorticoides que mantenga una supresión suprarrenal eficaz (0,5-1 mg de dexametasona al día), o con ketoconazol. No obstante, éste último fármaco inhibe la síntesis suprarrenal a dosis muy altas inhibiendo el sistema de la enzima P450 con importantes efectos secundarios, por lo que debe evitarse. Modificación del estilo de vida: A las pacientes obesas con hirsutismo la primera recomendación a realizar es la disminución de peso. Los aumentos de la SHBG al mejorar la sensibilidad a la insulina por la pérdida de peso pueden reducir los niveles de andrógenos biodisponibles. Inhibición de la ornitina descarboxilasa: La ornitina descarboxilasa es necesaria para producir poliaminas, proteínas que estimulan y regulan el crecimiento de los folículos pilosos y de otros órganos. Recientemente se ha probado un potente inhibidor de esta enzima, el clorhidrato de eflornitina, en una crema facial y se ha aprobado como tratamiento del hirsutismo facial. Es una crema al 13,9% y se aplica en las áreas afectadas dos veces al día durante 4 horas cada vez. Los antiandrógenos son sustancias que actúan bloqueando la unión de la Testosterona y de otros andrógenos al receptor de andrógenos y/o impidiendo la acción de los andrógenos sobre la célula diana, evitando la unión de la DHT al receptor intracelular y/o bloqueando la acción de la 5 alfa-reductasa. Tienen riesgo de feminización de los genitales externos en un feto varón, en caso de embarazo, y por lo tanto se consideran teratógenos. La espironolactona es uno de los antiandrógenos más potentes. Es un diurético y antagonista de la aldosterona. También actúa disminuyendo la síntesis de testosterona al inhibir el citocromo P450, mediante su unión competitiva con el receptor de los andrógenos y disminuyendo la actividad 5 alfa-reductasa. Sus efectos secundarios son el aumento de la frecuencia menstrual (por ello frecuentemente se asocia como tratamiento un ACO) poliuria, hipotensión ortostática, náuseas y fatiga y pude dar hiperpotasemia (por ello está contraindicado en pacientes con deterioro renal). Se usan dosis de mg día. Es útil en el tratamiento del hirsutismo idiopático y del SOP. Su efecto terapéutico se inicia a los tres meses de iniciado el tratamiento. El acetato de ciproterona es un progestágeno de síntesis que se une de forma competitiva con el receptor de los andrógenos y tiene efecto antigonadotropo. Frecuentemente se combina en un anticonceptivo oral. Se utiliza a dosis de 100 mg/día durante los días 5 a 14 del ciclo junto con 0,05 mg de etinilestradiol/día del 5 al 25 día del ciclo para obtener una anticoncepción eficaz, ya que igual que el resto de antiandrógenos es teratogénico. Se debe dar durante más de 6 meses. La cimetidina se comporta como un antiandrógeno débil por su unión competitiva al receptor celular de la DHT. La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo que se ha demostrado eficaz contra el hirsutismo con poca afinidad por el receptor de los andrógenos y es un débil inhibidor de la biosíntesis de testosterona. El efecto adverso más frecuente es la piel seca; en ocasiones aisladas se ha asociado con hepatitis. Siempre acompañarlo con anticonceptivos orales por ser el más teratógeno de todos los fármacos antiandrógenicos. No debe ser considerado como el antiandrógeno de 1ª elección. La finasterida es un inhibidor de la 5alfa-reductasa que se comercializa en comprimidos de 5mg para el tratamiento del cáncer de próstata y en comprimidos de 1mg para el tratamiento de la alopecia masculina. También se ha demostrado eficaz para el tratamiento del hirsutismo en mujeres. Se tolera mejor que otros antiandrógenos pero tiene un alto riesgo de teratogenicidad por ello obligatoriamente asociaremos ACO al tratamiento. Ensayos con distribución aleatorizada han observado que la espironolactona, la flutamida y la finasterida tienen eficacia similar para mejorar el hirsutismo. TRATAMIENTO DEL SOP Si la paciente desea gestación En primer lugar conducta expectante en mujeres jóvenes que presenten ciclos ovulatorios, no obesas o con una disminución importante de peso. En caso de no conseguir embarazo se optará por una actitud más activa, como sería, la inducción de la ovulación mediante citrato de clomifeno en dosis variables de 50 mg/ día durante 5 días a 250 mg/ día. A esta última dosis existe riesgo de [ 207 ]

12 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) síndrome de hiperestimulación ovárica. En caso de insuficiencia del cuerpo lúteo (provocada por el mismo tratamiento), se añadirá HCG. Si el clomifeno fracasa, se pueden añadir dosis de 0,5 mg de dexametasona por la noche, consiguiendo una supresión de los andrógenos suprarrenales. El siguiente paso es la administración de gonadotrofinas, para evitar la existencia de picos endógenos de LH. Con este procedimiento se logran ovulaciones en pacientes que eran resistentes al clomifeno. Mejorar la sensibilidad a la insulina es un objetivo prometedor, pero no todos los fármacos sensibilizadores a la insulina producen mejorías clínicas en todas las mujeres con SOP. El patrón estándar para mejorar la sensibilidad a la insulina en mujeres obesas con SOP debería ser la disminución del peso corporal, la dieta y el aumento de la actividad física. El uso de la metformina, biguanida que funciona principalmente suprimiendo la gluconecogénesis hepática, también mejora la sensibilidad a la insulina en la periferia. No tiene en la actualidad aprobación de la FDA para el tratamiento del SOP, a pesar de existir metanálisis sobre el uso más prolongado de la metformina para el SOP que sugieren mejorar a largo plazo la función ovulatoria en cerca de la mitad de las pacientes y aumentar hasta 4 veces la probabilidad de embarazo. La técnica quirúrgica de resección en cuña de ambos ovarios se indicaba tras el fracaso del resto de medidas farmacológicas y siempre sabiendo que su efecto beneficioso era transitorio. Disminuía los niveles de andrógenos y al disminuir el número de folículos también lo hacía la inhibina circulante con lo que mejoraba el nivel de FSH. Pero según una revisión de la Cochrane, no se ha determinado el valor de realizar una cuña ovárica mediante laparoscopia como tratamiento de elección en las pacientes subfértiles con anovulación y SOP. No parece ofrecer ventajas obvias sobre el tratamiento con gonadotropinas. Teniendo en cuenta también que la mejora obtenida tras la actitud quirúrgica es temporal. No se utilizarán antiandrógenos ya que son teratógenos. En caso de no respuesta a la inducción de la ovulación se optará por la reproducción asistida. Si la paciente no desea gestación Los objetivos terapéuticos serán la regulación del ciclo y la mejoría de las manifestaciones androgénicas cutáneas. Mediante la administración de ACO en preparados con bajas dosis de estrógenos y un gestágeno con poco efecto depresor de la síntesis de proteína transportadora y con actividad antiandrogénica (acetato de ciproterona y dospirenona), regulan el ciclo, protegen del embarazo y disminuyen la sintomatología cutánea (acné, seborrea e hirsutismo) a través de tres vías de actuación: con la reducción de la producción ovárica de andrógenos mediante la supresión de gonadotropinas, con el aumento de los niveles de SHBG (incremento de su secreción hepática) y con el bloqueo de los receptores de andrógenos a nivel celular. Además modificarán el endometrio impidiendo la transformación maligna del mismo. SOP e hiperprolactinemia: Se asociará bromocriptina al tratamiento. Lecturas recomendadas - Apter D, Butzow T, Laughlin GA, Yen SJ. Metabolic features of policystic ovary syndome are found in adolescent girls with hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metabol. Oct Berga, Blackwell, Legro, Nelson, Schenken. Endocrinología reproductive tomo 2. ACOG Gynecology SAP Chang YT, Zhang L, Alkaddour HS, Mason JI, Lin K, Yang X, Garibaldi LR, Bourdony CJ, Dolan LM, Donaldson DL et al. Absence of molecular defect in the type II 3 beta-hydroxyesteroid dehydrogenase (3 beta-hsd) gene en premature pubarche children and Hirsute female patients with moderately decreased adrenal 3 beta-hsd activity. Pediatr. Res. Jun. 37 (6). P Checa, Espinós, Matorra. Síndorme del ovario poliquístico. Editorial médica Panamericana Donohove PA, Parker K, Migeon Claude J. Congenital adrenal hyperplasia. En: The metabolic and molecular bases of inherited disease 7ªed. Scriver C.R; Beaudet A.L; Sly W.S; Valle David. McGraw-Hill, inc. P Folia Clínica en Obstetricia Ginecología: síndrome metabólico y síndrome de ovarios poliquísticos. Nº 69 Mayo Speroff, Fritz. Endocrinología ginecológica clínica y Esterilidad. Ed. Lippincott Williams and Wilkins [ 208 ]