Ajo envejecido, potencial terapéutico para pacientes que sufrieron infarto cerebral

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1 Ajo envejecido, potencial terapéutico para pacientes que sufrieron infarto cerebral Por Carmen Báez Ciudad de México. 24 de septiembre de 2017 (Agencia Informativa Conacyt).- La enfermedad cerebrovascular constituye una de las principales causas de muerte en todo el mundo; de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 ocasionó, junto con los infartos de miocardio, 15 millones de defunciones a nivel global. En el Laboratorio de Patología Vascular Cerebral del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez (INNNMVS), la doctora en ciencias bioquímicas Perla Maldonado Jiménez se encuentra estudiando el efecto del ajo envejecido y su principal compuesto (la S-alil cisteína) en modelos preclínicos de infarto cerebral, con la idea de que, en un futuro, pueda ofrecer una alternativa terapéutica que atenúe las secuelas que se presentan en aquellas personas que sobrevivieron a un infarto cerebral. Actualmente, el único tratamiento aprobado consiste en la administración de un agente trombolítico; sin embargo, este se administra a menos de cinco por ciento de los pacientes, por lo que actualmente no existe un tratamiento o fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos. Perla Maldonado Jiménez, titular del Laboratorio de Patología Vascular Cerebral, explicó que las personas que sobreviven a un infarto cerebral presentan secuelas importantes que imposibilitan el desarrollo de sus actividades de forma independiente, entre las que destacan la falta de movilidad de miembros superiores e inferiores, dificultad para hablar, entre otras. En entrevista para la Agencia Informativa Conacyt, la doctora Perla Maldonado Jiménez, también miembro nivel III del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), explica qué es la enfermedad cerebrovascular y cómo la investigación que realiza podría ayudar a los pacientes que han sufrido un infarto cerebral. Agencia Informativa Conacyt (AIC): Qué es la enfermedad cerebrovascular y qué la ocasiona?

2 Perla Maldonado Jiménez (PMJ): Es un grupo de padecimientos que se presentan en el cerebro debido a la disminución brusca del aporte sanguíneo. La enfermedad cerebrovascular más común (80 por ciento de los casos) es la de tipo isquémica y se produce cuando alguna arteria es obstruida, lo que reduce o interrumpe el flujo de sangre en alguna región cerebral. Si el tiempo de isquemia cerebral es suficiente para que ocurra una pérdida de células de forma irreversible con lesión destructiva localizada, se denomina infarto cerebral. La causa más común de este tipo de infarto es la formación de coágulos de sangre. Por otro lado, 15 por ciento restante de la enfermedad cerebrovascular es de tipo hemorrágico, originado por la ruptura de un vaso sanguíneo en el interior del cerebro (hemorragia intracerebral) o en las grandes arterias que irrigan el cerebro (hemorragia subaracnoidea). Debido a que en México al igual que en otras partes del mundo, la enfermedad cerebrovascular de mayor prevalencia es la de tipo isquémico, esta es la que más se estudia en modelos preclínicos. Sabemos que en el cerebro de un humano, el flujo sanguíneo normal oscila entre 50 y 55 ml/min/100 gramos de tejido. Cuando se obstruye el flujo sanguíneo, entramos en un proceso de tipo isquémico. Aquellas zonas del cerebro que mantienen un flujo sanguíneo por debajo de 20 por ciento, es decir, menor a 10 ml/min/100 g tejido, tienden a morir, debido a que no pueden mantener sus funciones vitales para sobrevivir y se activa una serie de mecanismos que llevarán a la muerte celular básicamente por necrosis. Si el flujo sanguíneo disminuye por minutos y se restablece (reperfusión) pronto, normalmente no se presentan secuelas en los pacientes; sin embargo, si la disminución del flujo sanguíneo ocurre por un tiempo mayor (horas), paradójicamente la reperfusión añade efectos deletéreos asociados con el mecanismo de estrés oxidante, ya que ocurre una sobreproducción aguda de especies oxidantes que dañan prácticamente cualquier componente celular. AIC: En el país, cuál es la prevalencia de este padecimiento? PMJ: La enfermedad cerebrovascular representó en 2016 la cuarta causa de muerte en México, según datos del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (Inegi), mientras que en 2014 era la sexta causa. Adicionalmente la enfermedad cerebrovascular representa la primera causa de discapacidad en México, así como la segunda en demencia. Esto conlleva un enorme costo socioeconómico para el sector salud y para los pacientes que sobrevivieron un infarto cerebral.

3 En México existen pocos datos epidemiológicos sobre esta enfermedad; sin embargo, no estamos alejados de lo que ocurre en otros países. La Organización Mundial de la Salud sitúa la enfermedad cerebrovascular como la tercera causa de muerte y la primera de discapacidad. AIC: Cuáles podrían ser los factores de riesgo asociados al infarto cerebral? PMJ: Hay artículos que mencionan que este padecimiento es ligeramente más frecuente en mujeres. Es un padecimiento asociado a la edad: generalmente se presenta en personas adultas mayores, aunque hay casos de personas mucho más jóvenes. Hay varios factores de riesgo asociados a esta enfermedad, la hipertensión es uno de los más importantes, los fumadores pasivos y activos son susceptibles a presentar un infarto cerebral, las personas con diabetes, enfermedades coronarias, sobrepeso y obesidad también lo son. Los valores de colesterol por arriba de los 200 representan otro factor de riesgo. AIC: Cómo identificar un infarto cerebral? PMJ: No existen signos y síntomas de alerta exclusivos de este padecimiento y debido a esto suelen confundirse con otros padecimientos. Sin embargo, la forma en que aparecen es característica, ya que se manifiestan de forma abrupta y sin aviso previo. Los síntomas clave son debilidad o insensibilidad en una o ambas partes del cuerpo, dificultad repentina para hablar o comprender una conversación, estado de confusión, mareo repentino, pérdida de equilibrio y coordinación, dolores de cabeza intensos sin causa aparente y pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos. AIC: Cuáles son las secuelas de un infarto cerebral? PMJ: El tiempo es vital para tratar el infarto cerebral, debido a que el cerebro es un órgano dependiente del aporte de glucosa y oxígeno, con escasa capacidad de compensación y es más vulnerable que otros órganos ante situaciones de isquemia aguda. Además, todas sus regiones están relacionadas con funciones vitales, por lo que cualquier daño en el tejido cerebral tendrá repercusión sobre el estado funcional global del individuo. Las secuelas dependerán del tiempo de isquemia en que se mantenga el cerebro y de la localización de la arteria que se ocluya. Estas pueden ser pérdida de la visión, pérdida de la fuerza en un brazo o en una pierna, así como pérdida de la

4 sensibilidad, del conocimiento o del habla. Además, se puede presentar demencia. Sin embargo, la consecuencia más común es la hemiplejia (parálisis de la mitad del cuerpo), lo cual no permite a la persona que ha sufrido un infarto cerebral mantener una vida de forma independiente, ya que normalmente quedan al cuidado de familiares y cuidadores secundarios. El problema no se queda en la persona que ha sufrido un infarto cerebral ya que también se ven afectados los cuidadores, quienes normalmente presentan depresión y ansiedad, incluso más graves que las de los propios pacientes. Por ello es muy importante realizar campañas dirigidas a sensibilizar a la población sobre una atención urgente ante los síntomas de un infarto cerebral. En otros países se han establecido protocolos cuya finalidad es la identificación, notificación y traslado urgente del paciente a su hospital de referencia, donde se continúa con un diagnóstico preciso y precoz permitiendo el tratamiento más adecuado para cada caso. AIC: Usted estudia el extracto de ajo envejecido con miras a desarrollar un tratamiento que disminuya el daño en pacientes que sobrevivieron a un infarto cerebral, por qué investiga los compuestos del ajo? PMJ: El ajo es una especie muy particular debido a que tiene un alto contenido de compuestos con azufre, los cuales no es común encontrarlos en frutas o vegetales. El extracto de ajo envejecido es una presentación que se obtiene de los dientes de ajo, mediante un proceso de añejamiento en etanol. Este proceso genera una serie de compuestos químicos que no se encuentran o se encuentran en baja cantidad en los dientes de ajo, como la S-alil cisteína, el componente mayoritario de esta presentación. Desafortunadamente en México, el extracto de ajo envejecido no se comercializa, pero es muy común en países como Estados Unidos y Japón. Por más de 10 años he estudiado el efecto de esta presentación y de la S-alil cisteína en modelos animales y he encontrado que ejercen un efecto protector al disminuir parcialmente las alteraciones motoras que presentan los animales, así como aumentar la supervivencia de los mismos. Por ello, una de mis metas a mediano plazo es sacar al mercado una presentación de ajo envejecido y otro de la S-alil cisteína. AIC: Qué significa que el ajo tenga azufre, qué representa este elemento en la enfermedad cerebrovascular?

5 PMJ: En el organismo el azufre se encuentra principalmente en las proteínas, aunque también se puede encontrar en algunas vitaminas y otros compuestos. Se han reportado varios efectos benéficos de los compuestos sulfurados presentes en el ajo como: antimicrobiano, anticancerígeno, hipoglucémico, antihipertensivo o hipolipémico; sin embargo, su principal efecto benéfico se ha asociado con sus propiedades antioxidantes y dado que el estrés oxidante se encuentra presente en la patofisiología de prácticamente cualquier patología, podría representar una alternativa para retrasar la aparición de las secuelas que se observan en la enfermedad cerebrovascular. AIC: Actualmente, qué tipo de tratamiento reciben los pacientes que sufrieron un infarto cerebral? PMJ: El único tratamiento que existe es el uso de factores trombolíticos que disgregan el coágulo, pero no todos los pacientes son candidatos, ya que el uso de este compuesto tiene una ventana terapéutica corta y si el paciente no llega al servicio médico dentro de esta ventana, ya no se administra debido a las complicaciones que pueden presentarse como hemorragias, lo que complica su situación. Existen reportes que muestran que en Japón se han administrado compuestos con propiedades antioxidantes en pacientes que han sufrido un infarto cerebral; sin embargo, en Estados Unidos (a través de la FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos) y en México, hasta ahora no existe una terapia aprobada para estos pacientes. Una desventaja del uso del extracto de ajo envejecido es que no sabemos cuál o cuáles compuestos son responsable(s) de los efectos que observamos en el laboratorio; sin embargo, es posible que la mezcla de estos compuestos sea necesaria para potenciar este efecto protector. El extracto de ajo envejecido ha sido ampliamente estudiado en varias partes del mundo y se ha reportado que sus efectos benéficos se deben a su componente mayoritario, la S-alil cisteína, un aminoácido sulfurado modificado. Se debe ser muy cuidadoso con la ingesta de este compuesto y en general con los compuestos que contienen azufre, ya que si se rebasan ciertos niveles se vuelven tóxicos. Dado que la S-alil cisteína es el compuesto que se utiliza para estandarizar las presentaciones de extracto de ajo envejecido, en colaboración con la Facultad de Química de la UNAM establecimos las síntesis, purificación y caracterización de este compuesto para evaluar su efecto en modelos animales.

6 AIC: En qué parte del proceso se encuentra el proyecto de investigación? PMJ: En el laboratorio empleamos el modelo de oclusión de la arteria cerebral media en ratas para evaluar el efecto de la S-alil cisteína sobre la supervivencia y las alteraciones motoras que se observan en los animales que son sometidos a un infarto cerebral. El compuesto lo administramos en diferentes momentos (durante la isquemia, al inicio de la reperfusión y horas después de que inició la reperfusión), debido a que los pacientes que han sufrido un infarto cerebral llegan al servicio médico en diferentes tiempos, aun en la oclusión (isquemia) o ya durante la reperfusión. Por ello, es importante establecer qué tipo de pacientes podrían ser candidatos a recibir el compuesto. Algunos de los resultados que hemos observado, es que los animales que reciben el compuesto durante la isquemia, al inicio y hasta una hora después del inicio de la reperfusión muestran mayor supervivencia y una mejoría parcial en las alteraciones motoras. Dado que el infarto cerebral es un padecimiento asociado a la edad, actualmente mi interés es estudiar el efecto de la S-alil cisteína en animales de mayor edad que sean sometidos a la oclusión de la arteria cerebral media; ya que estoy convencida que un cerebro envejecido podría no responder de la misma manera que un cerebro joven. De obtener un resultado positivo, iniciaría un proyecto para desarrollar una formulación farmacéutica adecuada para la administración del compuesto y posterior buscaría la asesoría correcta para escribir un protocolo de fase 1 en sujetos sanos y conocer la farmacocinética del compuesto como tal. Finalmente, hemos desarrollado un estudio de toxicidad en ratas macho, a las que se les administró la S-alil cisteína de forma subcrónica (durante 90 días) y no observamos efectos tóxicos, lo que sugiere que este compuesto podría ser empleado como un posible agente terapéutico en este padecimiento. AIC: Cuando dice que ha observado efectos benéficos o efecto protector del compuesto de ajo envejecido, a qué tipo de efectos se refiere? PMJ: Cuando evaluamos el efecto de cualquier compuesto en el modelo de oclusión de la arteria cerebral media, inicialmente medimos algunos parámetros que nos permiten establecer si el compuesto ejerce un efecto protector o no. Dentro de estos parámetros se encuentran los datos de supervivencia de los animales, el porcentaje de mortalidad, el área de infarto y la puntuación del déficit neurológico (es decir, las alteraciones motoras). En el caso de la S-alil cisteína, hemos observado una mejoría en estos parámetros. Adicionalmente y una vez

7 que se observa una mejoría en estos parámetros, realizamos otras determinaciones para confirmar dicho efecto, como algunas tinciones que nos permiten evaluar el daño morfológico (tinción con hematoxilina y eosina, fluorojade B, etcétera), así como algunas metodologías que nos permiten estudiar a través de qué mecanismo podría estar ejerciendo su efecto protector la S-alil cisteína.