Ácidos grasos omega 3 de cadena larga para la Prevención Indicada de Trastornos Psicóticos

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1 Ácidos grasos omega 3 de cadena larga para la Prevención Indicada de Trastornos Psicóticos Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo G. Paul Amminger, MD; Miriam R. Schäfer, MD; Konstantinos Papageorgiou, MD; Claudia M. Klier, MD; Sue M. Cotton, PhD; Susan M. Harrigan, MSc; Andrew Mackinnon, PhD; Patrick D. McGorry, MD, PhD; Gregor E. Berger, MD Departamento de Psicología, Universidad de Colorado y Departamento de Psiquiatría, Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad de Colorado. Denver. Contexto: El uso de medicación antipsicótica para la prevención de trastornos psicóticos es controvertida. Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) ω-3 (omega 3) pueden ser beneficiosos en diversas patologías psiquiátricas, incluida la esquizofrenia. Dado que los PUFAs ω-3 son en general beneficiosos para la salud y no tienen efectos adversos clínicamente relevantes, su uso preventivo en psicosis merece investigación. Objetivo: Determinar si los PUFAs ω -3 reducen la tasa de progresión al primer episodio de trastorno psicótico en adolescentes y adultos jóvenes de edades entre 13 y 25 años con psicosis subumbral. Diseño: Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo llevado a cabo entre 2004 y Centro: Unidad de detección de psicosis de un gran hospital público de Viena, Austria. Participantes: 81 individuos en máximo riesgo de trastorno psicótico. Intervenciones: Un periodo de intervención de 12 semanas de 1,2 g/día de PUFAs ω -3 o placebo seguido de un periodo de 40 semanas de monitorización; el periodo total del estudio fue de 12 meses. Principales variables medidas: La variable principal fue la transición hacia trastorno psicótico. Las variables secundarias incluyeron cambios sintomáticos y funcionales. El ratio de ácidos grasos ω-6 / ω-3 en los eritrocitos se usó como indicador de la composición de los ácidos grasos antes y después del tratamiento. Resultados: Setenta y seis de 81 participantes (93,8%) completaron la intervención. Al final del estudio (12 meses) 2 de 41 individuos (4,9%) en el grupo de los ω-3 y 11 de 40 (27,5%) en el grupo placebo habían hecho la transición hacia el trastorno psicótico. (P=.007). La diferencia entre los grupos en el riesgo acumulado de progresión a psicosis de umbral total fue del 22,6% (intervalo de confianza 95%, ). Los ácidos grasos poliinsaturados ω- 3 también redujeron significativamente los síntomas positivos (P=.01), los síntomas negativos (P=.02) y los síntomas generales (P=.01) y mejoraron el funcionamiento (P=.002) en comparación con el grupo placebo. La incidencia de efectos adversos no difirió entre ambos grupos. Conclusiones: Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 reducen el riesgo de progresión hacia trastorno psicótico y pueden ofrecer una estrategia segura y eficaz para la prevención indicada en gente joven con estados psicóticos subumbral. Registro del ensayo: Clinicaltrials.gov Identificador: NCT RET, Revista de Toxicomanías. Nº

2 Se ha relacionado el tratamiento precoz de la esquizofrenia y otras psicosis con mejores resultados. 1 Dado que los síntomas subclínicos pueden predecir un trastorno psicótico 2 y que la propensión a la psicosis en una población puede estar relacionada con la tasa de trastorno psicótico, 3,4 la intervención en individuos de alto riesgo permite esperar incluso mejores resultados, con el potencial de prevenir trastornos psicóticos manifiestos. En los años 90, una serie de estudios prospectivos valoraron los criterios que permitían identificar a los pacientes con síntomas subumbral en riesgo máximo de psicosis. 5 Los cambios neuroanatómicos observados en individuos de máximo riesgo que progresan a trastorno psicótico sugieren un proceso biológico activo durante esta transición, indicando la posibilidad de que la intervención pueda estar indicada antes de la expresión franca de los síntomas psicóticos. 6 Hasta hoy, 3 estudios aleatorizados controlados han evaluado la eficacia de la medicación antipsicótica y/o la terapia cognitiva para reducir la tasa de conversión a psicosis en grupos de máximo riesgo. 7-9 Estos estudios apoyan la evaluación en curso de las intervenciones para la prevención de la conversión a psicosis. 10 Basándose en los hallazgos de una disminución de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) de cadena larga ω-6 y ω-3 en los individuos con esquizofrenia, se ha postulado que en la etiología del trastorno podría estar involucrado el metabolismo disfuncional de los ácidos grasos. 11 Cuatro ensayos controlados en individuos con esquizofrenia han hallado efectos beneficiosos con el suplemento de omega 3, 13,14 mientras otros dos estudios reportaron efectos negativos, 15,16 y dos metanálisis recientes reportaron que los resultados no eran concluyentes. 17,18 Los efectos terapéuticos de los PUFAs ω-3 pueden ser el resultado de una alteración de la fluidez de la membrana y de las respuestas del receptor tras sus incorporaciones a las membranas celulares. 19 Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 también pueden interactuar con los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos que han sido asociados con la fisiopatología de la esquizofrenia por medio de la modulación de la liberación del receptor acoplado del ácido araquidónico. 20 Además, el ácido eicosapentaenoico, un PUFA ω-3, puede incrementar el glutation en los lóbulos temporales de los pacientes de primer episodio de psicosis. 21 Hay datos que sugieren que el glutation puede estar bajo en la esquizofrenia 22 y que protege las neuronas de la excitotoxicidad 23 y del estrés oxidativo, lo cual está documentado en la esquizofrenia. 24 La evidencia de que los PUFA ω-3 pueden reducir los síntomas en la esquizofrenia, que pueden tener propiedades neuroprotectoras y que no tienen efectos adversos clínicamente significativos les hace candidatos ideales para la prevención indicada en personas jóvenes con máximo riesgo de psicosis, en los cuales es controvertido el uso de medicación antipsicótica. 8,10 Por tanto, nosotros buscábamos determinar si los PUFA ω- 3 pueden (1) prevenir un primer episodio de trastorno psicótico y (2) reducir los síntomas psicóticos y mejorar el funcionamiento en individuos con manifestaciones subumbrales de psicosis. Participantes Métodos El estudio se realizó en la unidad de detección de psicosis del Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente de la Universidad Médica de Viena. El departamento está ubicado en el Hospital General de Viena que tiene más de 30 clínicas universitarias e institutos clínicos. Fundado por el emperador José II en 1784, el Hospital General de Viena es en la actualidad un hospital grande, moderno y público en el centro de la ciudad, cubriendo una amplia gama de especialidades médicas, dedicado a la asistencia de pacientes, la enseñanza y la investigación. Los individuos eran elegibles para participar si tenían entre 13 y 25 años y cumplían los criterios para 1 o más de los 3 grupos de factores de riesgo para psicosis operacionalmente definidos y bien validados: 6,8 síntomas psicóticos positivos atenuados; psicosis transitoria y riesgo genético más un bajo nivel funcional (Tabla 1). Estos criterios comprenden una combinación 4 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

3 de rasgos y factores de estado que identifican a las personas cuyo riesgo de llegar a ser psicótico puede aproximarse al 40% en un periodo de 12 meses. 5,7 La presencia de síntomas psicóticos atenuados (grupo 1) y de psicosis transitoria (grupo 2) se determinó en una entrevista semi estructurada utilizando para la severidad de los síntomas los puntos de corte de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANNS) 25 propuestos por Morrison y col 8 y el criterio de duración y frecuencia de Yung y col. 5 El Grupo 3 se compuso de individuos que tenían una trastorno esquizotípico de la personalidad o una historia familiar de trastorno psicótico en un pariente de primer grado (como se valora en los Criterios de Investigación Diagnóstica de la Historia Familiar) 26 y una disminución del funcionamiento del 30% o más en la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento durante el último año. Los criterios de inclusión se muestran en la Tabla 1. Las entrevistas iniciales para evaluar si un paciente cumplía los criterios de inclusión las realizaban normalmente 2 psiquiatras de la unidad de detección de psicosis, uno sentado en silencio mientras el otro llevaba a cabo la entrevista. Ocasionalmente, las valoraciones las hacía sólo un psiquiatra. Posteriormente, todas las evaluaciones eran revisadas por tres psiquiatras de la unidad de detección (G.P.A., M.R.S., K.P., o C.M.K.) para alcanzar el consenso de si un paciente cumplía los criterios de inclusión o no. Los criterios de exclusión incluían (1) historia familiar de trastorno psicótico previo o episodio maníaco (ambos tratados o no); (2) trastorno psicótico inducido por drogas; (3) intento de suicidio o conducta agresiva; (4) diagnóstico actual de dependencia de drogas según DSM-IV (excepto dependencia de cannabis), (5) trastornos neurológicos (por ejemplo, epilepsia); (6) CI menor de 70; (7) cambios cerebrales estructurales evidentes en la RMN, excepto para agrandamiento de los ventrículos o de los surcos cerebrales u otras anomalías menores sin relevancia patológica (por ejemplo, luminiscencia de la materia blanca o asimetría del cuerno temporal); (8) tratamiento previo con antipsicóticos o agentes estabilizadores del estado de ánimo (> 1 semana); (9) haber tomado suplementos de ω-3 dentro de las 8 semanas de inclusión en el ensayo; (10) valores de laboratorio por encima del 10% de los valores normales para transaminasas, hormonas tiroideas, proteína C reactiva o parámetros de coagulación; y (11) otras enfermedades graves concomitantes que podrían haber puesto a la persona en riesgo o haber influenciado los resultados del ensayo o afectado su capacidad para tomar parte en el ensayo. Los clientes derivados a la unidad de detección de psicosis fueron inicialmente escogidos y, si era adecuado, se realizaba una valoración con la persona joven y con su familia. Se valoraron para la inclusión todos los pacientes remitidos entre abril de 2004 y mayo de La principal fuente de remisión fue el servicio de consultas externas del departamento (52 de 81[64,2%]). Otros pacientes fueron remitidos por psiquiatras y psicólogos del departamento (16 de 81[19,8%]), otros ser- Tabla 1. Criterios de inclusión Grupo 1: Síntomas psicóticos atenuados Puntuaciones de síntomas de 3 en la escala PANSS en delirios; 2-3 en la escala PANSS en alucinaciones, 3-4 en PANNS para la sospecha o 3-4 en la escala PANSS en desorganización conceptual (frecuencia de síntomas 2 veces por semana durante un periodo de al menos una semana y no más largo de 5 años, habiendo ocurrido en el último año). Grupo 2: Psicosis transitoria Puntuaciones de síntomas 4 en la escala PANSS en alucinaciones,; 4 en la escala PANSS en delirios o 5 en la escala PANSS en desorganización conceptual (síntomas no sostenidos más allá de una semana y resueltos sin medicación antipsicótica en el último año). Grupo 3: Rasgos más Factores de Riesgo de Estado Tener un trastorno esquizotípico de la personalidad (según el DSM-IV) o un pariente de primer grado con un trastorno psicótico DSM- IV y una disminución del funcionamiento desde un nivel premórbido, ocasionando una disminución del 30% en la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento, mantenido al menos un mes y no más de 5 años. La disminución en el funcionamiento debe haberse producido en el último año. RET, Revista de Toxicomanías. Nº

4 vicios de salud mental para jóvenes o para adultos (9 de 81 [11,1%]) y por profesionales privados de salud mental (4 de 81 [4,9%]). psicosis transitoria (grupo 1 y grupo 2; 29 de 81 [35.8%]); y síntomas psicóticos atenuados más factores de riesgo de estado (grupo 1 y 3; 4 de 81 [4.9%]). Se evaluó a doscientos cincuenta y seis individuos, 81 de los cuales cumplían con los criterios de inclusión y consintieron en participar en el estudio (Figura 1). Los criterios que cumplían los pacientes son los siguientes: síntomas psicóticos atenuados (grupo 1; 40 de 81 [49.4%]); psicosis transitoria (grupo 2; 6 de 81 [7.4%]); rasgos más factores de riesgo de estado (grupo 3; 2 de 81 [2.5%]); síntomas psicóticos atenuados más Diseño del estudio Llevamos a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de tratamiento con PUFAs ω-3. Tras la aleatorización los pacientes fueron evaluados semanalmente durante 4 semanas y luego en las semanas 8 y 12 y posteriormen- Fig.1. Diagrama de inclusión y resultados. PUFAs significa ácidos grasos poliinsaturados 256 Evaluados para elegibilidad 175 excluidos 150 no cumplían los criterios de inclusión o cumplían los criterios de exclusión 25 rechazaron participar 81 aleatorizados 41 asignados a PUFAs ω-3 40 recibieron PUFAs ω-3 1 no recibió PUFAs ω-3 40 asignados a placebo (40 recibieron placebo) 38 completaron la intervención 3 discontinuaron la intervención 1 decisión paciente / padre 1 decisión del médico 1 el paciente se cambió de país 38 completaron la intervención 2 discontinuaron la intervención 2 decisión paciente / padre Datos disponibles del seguimiento 38 medidas de variable primaria 36 no tenían trastorno psicótico 2 progresaron a trastorno psicótico 1 esquizofrenia tipo paranoide 1 trastorno esquizofreniforme 34 medidas de variables secundarias Datos disponibles del seguimiento 38 medidas de variable primaria 27 no tenían trastorno psicótico 11 progresaron a trastorno psicótico 8 esquizofrenia tipo paranoide 1 trastorno esquizoafectivo 1 trastorno bipolar 33 medidas de variables secundarias 6 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

5 te a los 6 y 12 meses. El estudio fue aprobado por el comité ético de la Universidad Médica de Viena y se obtuvo el consentimiento informado escrito de todos los pacientes (para los < de 18 años se obtuvo el consentimiento de los padres o tutores). Aleatorización La asignación aleatoria a PUFAs ω-3 o a placebo se estratificó empleando la Escala de Puntuación de la depresión de Montgomery Asberg (MADRS) 27 (puntuación total < 21 o 21), ya que los síntomas depresivos pueden afectar a la progresión de la enfermedad. 5 En un lugar apartado y seguro se guardó una secuencia aleatoria creada por ordenador basada en un diseño de bloque aleatorio (dos estratos con un tamaño de bloque de 4 dentro de cada estratum) y fue aplicado por una tercera parte independiente hasta que se hubieron recogido y verificado todos los datos de estudio. Los participantes, los padres y todos los implicados en aplicar intervenciones, evaluar resultados, entradas de datos y/o análisis de datos fueron ciegos para las asignaciones de grupos. Estudio de intervención El tratamiento activo era un suplemento de 0,5 gramos de cápsulas de gelatina amarilla conteniendo concentrado de aceite de pescado. La dosis diaria de 4 cápsulas proporcionaba 700 mg de ácido eicosapentaenoico (20:5n3), 480 mg de docosahexaenoico (22:6n3) y 7,6 mg de tocoferol mezclado (vitamina E). La cantidad diaria de otros ácidos grasos ω-3 (18:3n3, 18:4n3, 20:4n3, 21:5n3 y 22:5n3) proporcionado con la medicación del estudio fue de 220 mg. La dosis diaria de aproximadamente 1-2 g de PUFAs ω-3 estaba basada en ensayos en esquizofrenia 12,13 y primer episodio de psicosis. 14 Como placebo se eligió el aceite de coco ya que no contiene ácidos grasos poliinsaturados y no tiene impacto sobre el metabolismo de los ácidos grasos ω-3. Las cápsulas placebo fueron cuidadosamente producidas imitando el aspecto y el sabor del tratamiento activo; estas cápsulas contenían también la misma cantidad de vitamina E que las cápsulas con ω-3 y un 1% de aceite de pescado para imitar el sabor. La adherencia a la medicación del estudio se monitorizó mediante el recuento de las cápsulas y el auto informe así como por la cuantificación de ácidos grasos en los eritrocitos. No estaban permitidos la medicación antipsicótica ni los estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes podían recibir antidepresivos si se presentaba depresión moderada a severa (de acuerdo con una puntuación MADRS 21) y benzodiacepinas para la ansiedad, la agitación y/o el insomnio. En la basal se reevaluaron las medicaciones psiquiátricas preexistentes y se continuaron si estaban clínicamente indicadas. A todos los pacientes se les ofreció concomitantemente 9 sesiones de intervención psicológica y psicosocial basadas en sus necesidades según las entrevistas de seguimiento de la investigación. Estas intervenciones se enfocaron a los síntomas presentes y a temas pertinentes, tales como las relaciones sociales y cuestiones vocacionales y familiares. Se ofreció a los pacientes citas adicionales para el manejo de crisis de acuerdo con el concepto clínico original de la Evaluación de Crisis y Asistencia Personal. 28 Los clínicos que trataban también desarrollaron un papel de manejo del caso, proporcionando asistencia con el alojamiento, educación o empleo y educación familiar y apoyo. Variables medidas La variable principal de eficacia fue la conversión a trastorno psicótico, que se definió operativamente según el criterio de Yung y col. 5 usando los umbrales de gravedad del PANSS25 propuestos por Morrison y colegas 8 (puntuación 4 en alucinaciones, 4 en delirios, o 5 en desorganización conceptual). Estos niveles tenían que mantenerse al menos una semana. El criterio de salida marcaba el umbral (relacionados con síntomas positivos) al cual se inicia normalmente el tratamiento con medicación antipsicótica. 7 Psiquiatras ajenos al ensayo confirmaron de forma independiente que todos los pacientes que progresaron a un primer episodio de psicosis cumplían los criterios de enfermedad psicótica y precisaban de RET, Revista de Toxicomanías. Nº

6 medicación antipsicótica, siendo entonces tratados en el Departamento Infantil y Adolescente de la Universidad Médica de Viena. Las medidas secundarias incluyeron el PANSS (subescalas positiva, negativa y general) el MADRS y la Evaluación Global del Funcionamiento. 29 Para establecer los diagnósticos psiquiátricos en la basal y en el seguimiento a los 12 meses se empleó la Entrevista Clínica Estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV (SCID-I/P). 30 La SCID a los 12 meses de seguimiento fue complementada con fuentes adicionales, incluyendo una revisión de la historia clínica y una entrevista informativa, realizada normalmente con un padre o cuidador. Los efectos adversos emergentes del tratamiento se evaluaron con el Udvalg for Kliniske Undersøgelser. 31 Fiabilidad interevaluación Los evaluadores eran clínicos experimentados que estaban extensamente formados en la utilización de medidas de variables antes de empezar el estudio. Unos altos coeficientes de correlación intraclase indicaban un muy buen acuerdo entre los evaluadores (M.R.S. y K.P.): 0.94 para puntuación positiva de PANNS; 0.98 para puntuación negativa de PANSS; 0.96 para puntuación general de PANSS; 0.99 para MADRS; 0.92 para la puntuación de Evaluación del Global del Funcionamiento. Para mantener la fiabilidad interevaluadora, se emplearon entrevistas grabadas aproximadamente cada 3 meses a lo largo de todo el estudio para evitar la dispersión del evaluador. Composición de los ácidos grasos en los eritrocitos En la basal y en el seguimiento a las 12 semanas (fin de la intervención) se cuantificó la composición en ayunas de los ácidos grasos de los eritrocitos usando la cromatografía capilar de gases tras la extracción de ácidos grasos de los eritrocitos lavados. El ratio de ácidos grasos ω-3 / ω-6 se empleó como indicador de la composición de los ácidos grasos antes y después del tratamiento como medida objetiva de la adherencia al tratamiento. 15 Examinamos también la asociación entre los cambios clínicos y el cambio en el ratio ω-6 / ω-3. Análisis estadístico Las estimaciones del tamaño de la muestra se basaron en la tasa de transición a psicosis esperada (aproximadamente 40% durante 12 meses) según los estudios que aplicaron el mismo criterio de inclusión de máximo riesgo y de salida de psicosis. 5,7 La potencia del estudio se calculó para detectar una reducción del 50% de la tasa de transición esperada, correspondiendo a una tasa de transición del 20% en el grupo ω-3 y una tasa anticipada de 40% en el grupo placebo. El análisis de la potencia indicaba que 75 individuos proporcionarían una probabilidad del 70% de detectar tal efecto (nivel α de 2 colas de.05). Calculando una tasa de pérdidas de entre el 5 y el 10%, nosotros buscamos reclutar por lo menos a 80 participantes. A pesar de que los recursos disponibles suponían que la potencia prevista caía ligeramente por debajo de los comparadores empleados normalmente se decidió que valía la pena realizar el estudio dada la naturaleza no tóxica de esta intervención y la información que generaría el estudio. Todos los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratar. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier evaluó las diferencias de tiempo para la transición a psicosis entre los brazos de tratamiento a los 12 meses de seguimiento, usando el test de rango logarítmico. Se realizaron también análisis de sensibilidad bajo el supuesto de que todos los participantes que se perdieron en el seguimiento (n=5) antes de la evaluación de los 12 meses se habrían convertido en psicóticos. El número necesario para tratar 32 se usó para determinar el número de individuos necesarios para ser tratados con PUFAs ω-3 para prevenir la progresión de1 individuo a un primer episodio de psicosis. 8 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

7 Para las medidas de las variables secundarias, los análisis se realizaron usando el modelo mixto de análisis de varianza de medidas repetidas. El factor intra-grupos fue la medida del momento y el grupo de medicación sirvió como factor inter-grupos. Se usó una estructura de covarianza de Toeplitz para modelar las relaciones entre observaciones en diferentes momentos. Una serie de comparaciones planificadas contrastó los cambios desde la basal hasta las valoraciones a las 12 semanas, los 6 meses y los 12 meses entre ω-3 y placebo. El modelo mixto de análisis de varianza de medidas repetidas difiere del modelo tradicional de análisis de varianza de medidas repetidas en que todos los datos disponibles están incluidos en el modelo y también se modela la asociación entre los diferentes tiempos. Los análisis se realizaron usando el procedimiento MIXTO en la versión 16.0 del SPSS. En este ensayo, la pérdida de datos de variables secundarias se produjo de dos maneras diferentes. Las observaciones podían ser datos perdidos debido al abandono del paciente o a valoraciones perdidas. Estas observaciones pueden ser asumidas razonablemente como pérdidas en la randomización lo que se permite para pérdidas asociadas con las covariantes en la basal y con valores pasados observados pero no para valores futuros no observados. 33p313 El segundo tipo de pérdidas se refiere a los datos que están ausentes tras la transición a psicosis. El tratamiento con medicación antipsicótica se inició en los participantes que hicieron la transición a psicosis y posteriormente ya no se recogieron más datos. Consecuentemente, la variable de interés los valores que los participantes hubieran tenido si no se hubiera iniciado el tratamiento activo para psicosis y la intervención y la observación hubiera continuado es efectivamente subjetiva. En estas circunstancias la pérdida no es aleatorizada y debe ser modelada explícitamente. 34 Se tomó un acercamiento conservador para modelar las variables post transición. Se asumió que los síntomas y el funcionamiento se hubieran mantenido en los niveles de la transición si las medicaciones antipsicóticas no se hubieran administrado, pero que no habrían aumentado. RET, Revista de Toxicomanías. Nº Las diferencias entre los grupos en las variables categóricas se analizaron utilizando el test exacto de Fisher. Se emplearon pruebas t de muestras independientes para comparar las diferencias entre los grupos en los cambios en la composición de los ácidos grasos en los eritrocitos del ratio ω-6/ω-3 desde la basal hasta las 12 semanas. Análisis de correlación examinaron la asociación entre los cambios en la basal y a las 12 semanas del ratio ω-6/ω-3 y las medidas de las variables secundarias. Los test estadísticos fueron de 2 colas. P 0.5 se consideró estadísticamente significativo. Muestra del estudio Resultado Se incluyeron ochenta y un individuos que buscaban tratamiento: 41 se asignaron aleatoriamente a PUFAs ω-3, 40 a placebo. En la basal ambos grupos tenían características comparables (Tabla 2). Tres de 41 (7.3%) pacientes del grupo ω-3 y 2 de 40 (5.0%) del grupo placebo discontinuaron la intervención prematuramente (P>.99). Los 76 pacientes restantes (93.8%) que completaron las 12 semanas de intervención también completaron los 12 meses de seguimiento para la variable primaria o hicieron transición a psicosis durante este periodo; 67 de 81 (82.7%) completaron los 12 meses de seguimiento para las variables secundarias (Figura 1). Eficacia Medida de la Variable Principal A los 12 meses los porcentajes acumulados de conversión a trastorno psicótico fueron del 4.9% (2 de 41) en el grupo ω-3 y del 27,5% (11 de 40) en el grupo placebo. La diferencia en el riesgo de progresión a psicosis entre los grupos de tratamiento fue del 22.6% (intervalo de confianza 95%; , con corrección continua). La Figura 1 muestra los diagnósticos de los pacientes psicóticos basados en la SCID del DSM-IV a las 12 semanas de seguimiento. 9

8 Tabla 2. Características de los participantes en la basal PUFAs ω-3 (n=41) Nº (%) por tratamiento Placebo (n=40) Edad, media (DE), años 16.8 (2.4) 16.0 (1.7) Sexo masculino 14 (34) 13 (33) Índice de masa corporal, media (DE) a 21.1 (4.2) 21.4 (3.5) Consumo de tabaco 18 (44) 24 (60) Consumo de alcohol semanal 23 (56) 23 (58) 1-6 consumiciones /semana 10 (24) 11 (28) Diariamente 8 (20) 6 (15) Consumo de marihuana No 35 (85) 34 (85) gramos/semana 4 (10) 4 (10) > 2 gramos semana 2 (5) 2 (5) Cualquier consumo de drogas ilegales 6 (15) 8 (20) Medicación psiquiátrica Antidepresivos 14 (34) 13 (33) Benzodiacepinas / sedantes 7 (17) 3 (8) Criterio de inclusión Síntomas psicóticos atenuados, grupo 1 18 (44) 22 (55) Psicosis transitoria, grupo 2 3 (7) 3 (8) Rasgo más factores de estado de riesgo, grupo 3 2 (5) 2 (5) Síntomas psicóticos atenuados más psicosis transitoria, grupo 1 más grupo 2 16 (39) 13 (33) Síntomas psicóticos atenuados más rasgo más estado, grupo 1 más grupo 3 2 (5) 2 (5) Puntuaciones PANSS, media (DE) Total 59.9 (13.1) 57.2 (13.9) Subescala positiva 15.0 (3.4) 14.2 (3.1) Subescala negativa 14.1 (5.3) 13.6 (6.5) Subescala global 30.9 (7.2) 29.4 (6.6) Puntuación MADRS 17.6 (8.9) 18.8 (8.7) Puntuación GAF 61.0 (12.0) 60.0 (13.1) Ácidos grasos en eritrocitos, % del total, media (DE) 38.4 (4.1) 38.9 (5.0) Total saturados 27.1 (2.6) 27.4 (3.7) Total monosaturados 28.8 (2.8) 28.3 (2.5) Total ácidos grasos ω (0.8) 6.3 (1.7) Linoleico (18:2n-6) 15.8 (2.2) 15.3 (2.0) Araquidónico (20:4n-6) 5.6 (1.2) 5.3 (1.0) Total ácidos grasos ω-3 Eicosapentaenoico (20:5n-3) 0.5 (0.2) 0.5 (0.1) Docosapentaenoico (22:5n-3) 2.2 (0.4) 2.2 (0.4) Docosahexaenoico (22:6n-3) 2.8 (0.8) 2.5 (0.6) Historia familiar de trastorno psiquiátrico Psicosis 10 (25) 6 (15) Trastorno bipolar no psicótico 1 (3) 0 Depresión no psicótica 13 (33) 12 (31) Otro trastorno psiquiátrico 11 (28) 6 (16) Abreviaciones: GAF: Evaluación global del funcionamiento; MADRS, Escala de puntuación para la depresión de Montgomery Asberg; PANSS, Escala de Síndromes Positivo y Negativo; PUFAs, ácidos graso poliinsaturados. a Calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros 10 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

9 El riesgo de transición a trastorno psicótico fue significativamente menor en el grupo ω-3 que en el grupo placebo (test de rango logarítmico, χ2 = 7.32, P=.007). (Figura 2). Los análisis de sensibilidad (test de rango logarítmico χ2 = 4.37, P=.04) fueron consistentes con el análisis por intención de tratar. las 12 semanas, P=.002; a los 6 meses, P=.02; y a los 12 meses, P=.02). El grupo ω-3 demostró un funcionamiento significativamente más alto que el grupo control. La Tabla 3 muestra cambios en los síntomas y el funcionamiento desde la basal hasta los 12 meses. Número necesario para tratar En el estudio, el número necesario para tratar con los PUFAs ω-3, para prevenir la progresión de 1 individuo al primer episodio de psicosis durante un periodo de 12 meses, fue de 4 (intervalo de confianza 95%, 3-14) (redondeado al número entero más cercano). Este dato es directamente comparable con los números necesarios para tratar, reportados por 2 estudios, que se han publicado hasta la fecha, de antipsicóticos típicos como tratamiento preventivo en jóvenes en riesgo máximo. 7,9 Medidas de variables secundarias La Figura 3 muestra las puntuaciones medias (intervalo de confianza 95%) para las medidas de las variables secundarias. Para las variable post transición se asumió conservadoramente que los síntomas y el funcionamiento se habrían mantenido en los niveles de la transición si no se hubiera administrado la medicación antipsicótica. Para las medidas del PANSS, las interacciones globales entre el grupo de medicación y el momento no fueron significativas (positiva, F8,1635 = 1.72, P=.1; negativo, F8,1620 = 1.26, P =.27; general, F8,1642= 1.74, P=.09; total F8,1522 = 1.66, P=.11). Esto refleja la aparición de diferencias entre grupos sólo hacia el final del ensayo. Las comparaciones planificadas detectaron diferencias entre grupos en estos periodos. El grupo ω-3 tuvo en el PANSS puntuaciones significativamente menores positivas, negativas, generales y totales a las 12 semanas, a los 6 meses y a los 12 meses que la cohorte control (todos p<.05). No hubo interacción significativa para la puntuación del MADRS y ninguno de los contrastes planificados fue significativo. Para la Evaluación Global del Funcionamiento no hubo interacción significativa entre el grupo de medicación y el momento (F8,1398= 2.99, P=.004; a RET, Revista de Toxicomanías. Nº Efectos adversos No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos ω-3 y placebo en la Udvalg for Kliniske Undersøgelser (Escala para la valoración de los efectos adversos) (Tabla 4). Adherencia, intervenciones psicológicas y psicosociales y medicación concomitante La tasa media de adherencia con la medicación del estudio, basada en el recuento de las cápsulas y en el auto informe, fue de 81.4% (DE 17.7%) en el grupo ω- 3 y 75.4% (DE 17.8%) en el grupo placebo (P=.13). El número medio de intervenciones basadas en necesidades psicológicas y psicosociales atendidas fue de 8.4 Fig.2. Estimaciones Kaplan-Meir del riesgo de transición desde el estado de riesgo a trastorno psicótico en los pacientes asignados a ácidos grasos ω-3 o a placebo (P=.007 por el test del rango logarítmico). Supervivencia acumulada Tiempo desde la inclusión, meses ácidos grasos ω-3 placebo 11

10 Fig.3. Estimaciones Kaplan-Meir del riesgo de transición desde el estado de riesgo a trastorno psicótico en los pacientes asignados a ácidos grasos ω-3 o a placebo (P=.007 por el test del rango logarítmico). 35 PANSS General 70 Total PANSS Puntuación media Puntuación media Puntuación media PANSS Positivo MADRS PANSS Negativo GAF Basal Basal Tiempo, meses Tiempo, meses ácidos grasos ω-3 placebo 12 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

11 (DE, 1,7) en el grupo ω-3 y 8.3 (DE, 1,5) en el grupo placebo (P=.75). El número medio de citas adicionales para el manejo de crisis en el grupo ω-3 y en el grupo placebo fue 81,6 (DE, 3,6) y 1,9 (DE, 2,8) (P=.72) respectivamente. Las medicaciones concomitantes usadas tras la aleatorización incluyó antidepresivos en 5 de 41 (12.2%) pacientes en el grupo ω-3 y 3 de 40 (7,5%) pacientes en el grupo placebo (P=.48) y benzodiacepinas en 2 de 41 (4,9%) pacientes del grupo ω-3 y 1 de 40 (2,5%) pacientes en el grupo placebo (P=.57). Tabla 3. Cambios desde la basal hasta los 12 meses de las Medidas de las Variables Secundarias Media (DE) por tratamiento Basal Cambio desde la basal Escala Puntuaciones PANSS, media (DE) Total 59.9 (2.7) 57.2 (2.7) 15.7 (2.8) 4.4 (2.8) Positiva 15.0 (0.7) 14.2 (0.7) 4.4 (0.8) 1.5 (0.8) Negativa 14.1 (0.9) 13.6 (0.9) 3.9 (0.9).8 (0.9) Global 30.9 (1.4) 29.4 (1.4) 7.5 (1.5) 2.1 (1.5) Puntuación MADRS 17.5 (1.5) 18.8 (1.6) 8.1 (1.9) 5.3 (1.9) Puntuación GAF 61.0 (2.3) 60.0 (2.4) 17.7 (2.3) 7.2 (2.3) Abreviaciones: GAF: Evaluación global del funcionamiento; MADRS, Escala de puntuación para la depresión de Montgomery Asberg; PANSS, Escala de Síndromes Positivo y Negativo; PUFAs, ácidos graso poliinsaturados a Basado en los contrastes del modelo mixto de análisis de medidas repetidas b Diferencias en los cambios desde la basal en unidades de desviación estándar de cambio PUFAs ω-3 Placebo PUFAs ω-3 Placebo Magnitud (n=41) (n=40) (n=41) (n=40) valor P a del efecto b Tabla 4. Efectos adversos desde la basal hasta el final del tratamiento a las 12 semanas Nº (%) por tratamiento Efectos adversos a PUFAs ω-3 (n=41) Placebo (n=40) valor P a Conflicto/malestar interior 4 (9.8) 5 (12.5).74 Depresión 2 (4.9) 5 (12.5).26 Dificultades de concentración 1 (2.4) 5 (12.5).11 Indiferencia emocional 2 (4.9) 4 (10.0).43 Diarrea 1 (2.4) 4 (10.0).20 Cefalea tensional 1 (2.4) 4 (10.0).20 Nauseas /vómitos 3 (7.3) 3 (7.5) >.99 Reducción de la duración del sueño 3 (7.3) 3 (7.5) >.99 Aumento de la fatiga 3 (7.3) 2 (50) >.99 Pérdida de memoria 0 2 (5.0).24 Incremento de la tendencia a sudar 0 2 (5.0).24 Mareo ortostático 0 2 (5.0).24 Abreviaturas: PUFAs, ácidos graso poliinsaturados a Se incluyen todos los Efectos adversos (según la Escala de 48 ítem Udvalg for Kliniske Undersøgelser) que ocurrieron con una prevalencia del 5% o mayor en cualquier grupo de tratamiento Determinado utilizando el test exacto de Fisher RET, Revista de Toxicomanías. Nº

12 Cambios en los ácidos grasos Los cambios medios en el ratio ω-6 /ω-3 en los eritrocitos desde la basal hasta la semana 12 en los pacientes tratados con ω-3 y en los pacientes que recibieron placebo fue de -2.0 (DE, 1.2) y -0.1 (DE, 0.7) respectivamente. Hubo un aumento significativo de ω-3 en relación con ω-6 en el grupo de tratamiento activo en comparación con el grupo placebo antes y después de la intervención (t63.3=8.1, P<.001). Los cambios pretratamiento versus postratamiento en el índice ω-6 / ω-3 en el grupo de tratamiento activo, se asoció significativamente con mejora funcional indicada por un aumento en la puntuación de la Evaluación Global del Funcionamiento (r = -0.32, P=.04) entre la basal y el final de la intervención (12 semanas). No se observaron asociaciones significativas entre cambios pre y post-tratamiento en el índice ω-6 / ω-3 o cambios en otras medidas de variables secundarias. Comentario Según nuestro conocimiento, este es el primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en un grupo en busca de ayuda en riesgo máximo de psicosis para probar la eficacia de los PUFAs ω-3 en un papel preventivo. Una intervención de 12 semanas con ω-3 redujo significativamente la tasa de transición a psicosis y condujo a mejoras significativas de los síntomas y el funcionamiento durante todo el periodo de seguimiento (12 meses). Las magnitudes de las diferencias entre los grupos fueron desde moderadas (síntomas negativos) a moderadas o grandes (síntomas positivos, generales y total y Evaluación Global del Funcionamiento) (Tabla 3). Sólo 1 paciente tratado con ω-3 desarrolló psicosis durante el periodo de seguimiento post-tratamiento. Los síntomas prodrómicos y el funcionamiento en los pacientes que recibieron ω-3 no retornaron a niveles más altos de gravedad tras el cese de la intervención. La alta tasa de consentimiento (81 de 106 pacientes [76.4%]) y la baja tasa de abandonos durante el periodo de tratamiento (5 de 81 pacientes [6.2%]) fortalecen los resultados e indican que los PUFAs ω-3 fueron bien recibidos por esta población. El hallazgo de que el tratamiento con una sustancia natural pude prevenir o al menos retrasar el inicio del trastorno psicótico da esperanzas de que pueda haber alternativas a los antipsicóticos en la fase prodrómica. Dos ensayos previos han investigado el uso preventivo de fármacos antipsicóticos en grupos de riesgo máximo. El primer estudio 7 mostró que una combinación de risperidona y terapia cognitiva durante 6 meses era significativamente más eficaz que la terapia de apoyo al final del tratamiento pero no a los 12 meses del seguimiento. El segundo estudio 9 comparó 12 meses de tratamiento con olanzapina y con placebo y no encontró diferencias significativas entre los grupos. Los autores de este estudio concluyeron que los beneficios del tratamiento antes del inicio con antipsicóticos pueden superar a los riesgos hasta un grado suficiente para justificar nuevos ensayos. Sin embargo, el uso de medicación antipsicótica para la prevención indicada permanece controvertido incluso en los centros de investigación a causa del alto número de falsos positivos (alrededor del 70-80% de la gente que cumple criterios de máximo riesgo no progresa a trastorno psicótico al cabo de un año). La estigmatización y los efectos adversos - que incluyen cambios metabólicos, disfunción sexual, y ganancia de peso asociados al uso de antipsicóticos, con frecuencia no son aceptados por la gente joven. 8,10 Por el contrario, los PUFAs ω-3 han demostrado ser seguros incluso cuando se usan a dosis relativamente altas, y a excepción de los síntomas gastrointestinales que pueden producir como el eructo con sabor a pescado, nausea y deposiciones blandas, están libres de efectos adversos clínicamente relevantes. 17 Tienen la ventaja de la excelente tolerabilidad, la aceptación pública, un coste relativamente bajo y beneficios para la salud general. 35 El hallazgo más llamativo de este ensayo es que las diferencias entre los grupos se mantenían tras el cese de la intervención. Los ensayos con antipsicóticos no han hallado esto. El mantenimiento del efecto puede explicarse por las propiedades neuroprotectoras, dado que los PUFAs ω-3 pueden inducir factores antiapoptóticos y antioxidantes.37 Apoyando esto, la espectroscopia por resonancia magnética de protón in vivo ha demostrado que el ácido eicosapentaenoico puede aumentar el glu- 14 RET, Revista de Toxicomanías. Nº

13 tation en los lóbulos temporales de pacientes psicóticos de primer episodio, lo que puede proteger a las neuronas del estrés oxidativo. 21 Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los efectos de los PUFAs ω-3 en el cerebro precisan de más exploración. Que nosotros observáramos una ventaja significativa de los PUFAs ω-3 sobre el placebo en todas las medidas de las variables relacionadas con la psicosis, tanto primarias como secundarias, pero no para los síntomas depresivos, debe comentarse porque contrasta con ensayos previos. 38 Hay diversos factores que podrían explica este hallazgo negativo. Primero, ambos grupos de tratamiento mostraron una marcada reducción de los síntomas negativos. Esto podría estar relacionado con la alta tasa de respuesta del grupo placebo para los síntomas depresivos en adolescentes; 39 segundo, el paquete de tratamiento psicosocial que se proporcionó a ambos grupos de tratamiento pudo haber sido más efectivo para los síntomas del estado de ánimo y depresivos que para los síntomas positivos y negativos; y tercero, la potencia del estudio no estaba calculada para esta comparación. Los presentes hallazgos deben ser aceptados con cautela. Aunque la muestra es más grande que la de ensayos previos con pacientes en máximo riesgo, 7,9 el tamaño modestamente pequeño de la muestra requiere que se tenga cuidado en la generalización de los resultados a otros grupos y centros. En particular, estos resultados se han obtenido en un contexto de criterios de riesgo específico en gente remitida a una unidad especializada en la detección de psicosis de una clínica universitaria que aceptó la aleatorización a un ensayo de tratamiento. Estos criterios de riesgo y este centro son importantes limitaciones del estudio y los hallazgos no deberían generalizarse fuera de este contexto. Otra limitación de este estudio es el periodo de duración de 12 meses. En algunos individuos, puede haberse retrasado la transición a un primer episodio de psicosis más que prevenida. La eficacia de los PUFAs ω-3 más allá de los 12 meses permanece sin aclarar. Sin embargo, la de la psicosis incluso aunque fuera a corto plazo sería un logro que merecería la pena. Otra limitación es el rango de edad de la muestra del estudio. La gente que cumple el criterio de riesgo máximo en edades más avanzadas puede no responder a los PUFAs ω-3 de la misma forma que en la adolescencia o en el inicio de la adultez. Los criterios de salida de la psicosis se basaron en los síntomas positivos progresivos, incluyendo por tanto un amplio abanico de trastornos psicóticos además de la esquizofrenia. Aunque la mayoría de los individuos que se convirtieron en psicóticos tenían esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme DSM-IV a los 12 meses del seguimiento (11 de 13 [84,6%]) (Figura 1) el estudio se dirigió a prevenir los trastornos psicóticos en general. Las fortalezas del estudio incluyen la aleatorización, el diseño controlado por placebo, el uso de criterio de inclusión y de salida estandarizados, la prueba de fiabilidad inter-evaluadores, la aplicación de una medida objetiva para la adherencia al tratamiento, la correlación observada entre los cambios clínicos y los cambios en la composición de los ácidos grasos de los eritrocitos, la robustez de los hallazgos a través de múltiples técnicas estadísticas y análisis de sensibilidad y, por último, la confirmación a los 12 meses de seguimiento mediante la SCID-I/P y una meticulosa revisión de los casos de que todos las personas que cumplían los criterios de salida hicieron transiciones a trastornos psicóticos genuinos. Podría argumentarse que nosotros seleccionamos individuos que experimentaban síndromes psicóticos menores y que lo que se previno fue la conversión a trastorno psicótico mayor ya que la aparición de aspectos psicóticos fue un criterio de inclusión y parte de la misma patología que más tarde cumplía los criterios de conversión. Este es precisamente el objetivo de la prevención indicada. 40 El presente estudio se diseñó para investigar la posibilidad de la prevención indicada en un entorno de trabajo clínico. 41 En este paradigma, se considera que los pacientes progresan desde un estado subclínico a un primer episodio de manifiesto trastorno psicótico. El concepto de entorno clínico 41 y el continuo de psicosis visto en conjunto, proporciona legitimidad a la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento del fenómeno psicótico. Los preparados con ω-3 del aceite de pescado son efectivos para diversos trastornos psiquiátricos y de la RET, Revista de Toxicomanías. Nº

14 conducta. 17 El número necesario para trata de 4 calculado en este estudio implica que se necesita tratar con PUFAs ω-3 a 4 personas que cumplan con los criterios de riesgo para prevenir 1 conversión a psicosis durante un periodo de 1 año. Esto es comparable en magnitud con el número necesario para tratar reportado en los ensayos clínicos de medicaciones antipsicóticas. 7,9 En conclusión, el presente estudio apoya fuertemente que los PUFAs ω-3 puede ofrecer una prevención viable y una estrategia de tratamiento con mínimos riesgos asociados en gente joven en riesgo ultra alto de psicosis, lo que debe continuar siendo explorado. La Bibliografía y las tablas de los artículos las pueden pedir a: avellanedaguri@gmail.com. 16 RET, Revista de Toxicomanías. Nº