Sorosky Cáncer Endometrial

Transcripción

1 1 Series de Especialidad Clínica Cáncer Endometrial Joel I. Sorosky, MD Este artículo revisa la epidemiología, prevención, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y el nuevo sistema de estadificación para carcinoma endometrial de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). La incidencia del cáncer endometrial ha aumentado 21% desde 2008, y el índice de mortalidad se ha incrementado en más del 100% en las últimas dos décadas. Las lesiones precursoras de hiperplasia compleja con atipia están asociadas a carcinoma endometrial en más del 40% de los casos. La incidencia del cáncer endometrial entre las mujeres blancas es el doble que entre las mujeres negras, pero, estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable. Las imágenes preoperatorias no pueden evaluar con precisión el compromiso de los nódulos linfáticos. El examen macroscópico de la profundidad de la invasión miometrial no tiene la sensibilidad, especificidad, valor de predicción positivo, o valor de predicción negativo para seleccionar a las mujeres en las cuales se puede omitir con seguridad la linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. Aunque la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso para determinar la extensión de la enfermedad, el valor terapéutico de la linfadenectomía pélvica no ha sido establecido. Existe controversia acerca de la extensión anatómica de la linfadenectomía y el número de nódulos linfáticos extirpados para establecer un beneficio terapéutico y de pronóstico. Los trabajos de investigación están dirigidos a identificar a mujeres en las etapas tempranas de cáncer endometrial que sólo necesitan histerectomía total y salpingooferectomía bilateral. Como terapia estándar para el tratamiento de mujeres con cáncer endometrial, se han establecido técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Las mujeres con una historia familiar de cáncer colorrectal hereditario no polipósico están en mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. El tratamiento conservador para permitir la procreación es posible en ciertas situaciones sleccionadas. Las pacientes con cáncer de endometrio deben ser manejadas por médicos con experiencia en el complejo tratamiento multimodal de esta enfermedad. (Obstet Gynecol 2012; 120:383 97) DOI: /AOG.Ob013e bf1 Del Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hartford Hospital y Hospital of Central Connecticut, Universidad de Connecticut, Hartford, Connecticut. Existe educación médica continua disponible relacionada con este artículo, en Autor a quien se puede remitir correspondencia: Joel I. Sorosky, Department of Obstetrics and Gynecology, Hartford Hospital and the Hospital of Central Connecticut, The University of Connecticut, 80 Seymour Street, Hartford, CT ; jsorosk@harthosp.org.

2 2 Declaración Financiera El autor no informó ningún conflicto potencial de interés por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: /12 E l cáncer de endometrio es la malignidad ginecológica más común en los Estados Unidos y el cuarto cáncer más común entre las mujeres después del cáncer de mama, pulmón y colorrectal. La Sociedad Americana del Cáncer calcula que habrá 47,130 casos nuevos y 8,010 muertes en La incidencia de cáncer endometrial ha aumentado 21% desde que este tema se revisó por última vez en en La tasa de mortalidad por cada 100,000 habitantes ha aumentado en más del 100% durante los últimos 20 años y 8% desde Esto es preocupante ya que el índice de mortalidad por cáncer en general ha disminuido 1.6% anualmente en las mujeres y que estas disminuciones han sido consistentes desde Noventa por ciento de las pacientes se presentan con sangrado uterino anormal y cerca del 75% se presenta con la enfermedad en etapa temprana. Se postula que el aumento en la tasa de mortalidad puede estar relacionado con un aumento en la esperanza de vida y la coexistencia de comorbilidades médicas en estas mujeres. Las mujeres con estado avanzado diagnosticado pueden tener enfermedad agresiva, negación de síntomas, riesgo genético, síntomas confusos o diagnóstico erróneo. Esta revisión está dirigida al gineco obstetra general. El énfasis se enfoca en los avances científicos en esta enfermedad ya que este tema se revisó por última vez en en Se ha implementado un nuevo sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) y la cirugía mínimamente invasiva se ha convertido en la terapia quirúrgica aceptada, pero los papeles de la estadificación de los nódulos linfáticos y de la radioterapia adyuvante postoperatoria se han vuelto más controversiales. Se consultó la base de datos Ovid desde 2007 hasta la primera semana de febrero de Se utilizaron las palabras clave neoplasma endometrial incluyendo diagnóstico, epidemiología, genética, patología, prevención y control, radioterapia, cirugía y terapia, para buscar manuscritos en inglés. Los sarcomas de útero no se analizan en este artículo. La edad media para el adenocarcinoma endometrial es de 61 años, siendo la mayoría diagnosticados en mujeres entre los 50 y 60 años. 2 Noventa por ciento de los casos ocurren en mujeres mayores de 50 años. El tipo histológico más común es el endometrioide. Aproximadamente 20% de las pacientes tienen diagnósticos anteriores a la menopausia y aproximadamente 5% de las mujeres desarrollarán la enfermedad antes de los 40 años. Alrededor de 72% de los casos de cáncer endometrial están en el estadio I, 12% son estadio II, 13% estadio III, y 3% estadio IV.

3 3 El cáncer endometrial se ha clasificado por lo general en tres tipos (Tabla 1). El Tipo I está comúnmente relacionado con estrógeno y ocurre en mujeres más jóvenes, obesas o perimenopáusicas. Estos tumores suelen ser de grado bajo y surgen a partir de antecedentes de hiperplasia (Figuras 1 y 2). La enfermedad Tipo I representa la mayoría de los casos de cáncer endometrial. La histología más común es la endometrioide. Estos tumores pueden mostrar inestabilidad microsatelital y mutaciones en PTEN, PIK3CA, K-ras y CTNNBI. 3 No se ha establecido con certeza si la obesidad se debe a la conducta, es social, genética o una mezcla de ellas. La predisposición genética a la obesidad puede aumentar el riesgo de cáncer endometrial. La enfermedad Tipo II suele tener tumores de alto grado, con histología de células serosas o claras, ocurre en una cohorte de mujeres mayores que en el Tipo I y es más común en mujeres de raza negra (Figuras 3 y 4). Estos tumores pueden mostrar mutaciones p-53 en aproximadamente 10 a 30% de los casos. La enfermedad Tipo II representa hasta el 10% de los casos. El perfil epidemiológico de mujeres con enfermedad Tipo II no está definido con certeza. La enfermedad genética o hereditaria puede tener una asociación familiar o puede ser parte del síndrome de Lynch, cáncer colorrectal hereditario no polipósico. La enfermedad genética puede representar hasta un 10% de los casos, de los cuales el síndrome de Lynch es el 5%. Se debe recopilar la historia clínica de todas las mujeres con cáncer de endometrio para determinar si existe algún componente hereditario. Si la paciente está en riesgo de tener enfermedad hereditaria, se le puede ofrecer asesoría genética y dar consideración a pruebas genéticas. Otros miembros de la familia puden estar en riego de cáncer hereditario y también pueden ser candidatos a asesoría genética. Tabla 1. Clasificación de Cáncer Endometrial Tipo I Tipo II Familiar Grado bajo Grado alto Lynch Invasión miometrial mínima Invasión miometrial profunda Surge con antecedentes de hiperplasia Células claras o serosas Perimenopáusico Relacionado con estrógeno Menor edad Obesidad Reimpreso de Sorosky JI. Endometrial Cancer. Obstet Gynecol 2008; 111:

4 4 Figura 1. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 40X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol Figura 2. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.

5 5 Figura 3. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 40X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol Figura 4. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 400X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.

6 6 FACTORES DE RIESGO La epidemiología del cáncer endometrial incluye a mujeres con riesgo genotípico y fenotípico. Un estudio prospectivo reciente reportó que cerca del 70% de las mujeres con cáncer endometrial en etapa temprana eran obesas. 4 Esto es más que el doble del porcentaje de informes anteriores. 5 El riesgo relativo (RR) de muerte aumentó con el índice de masa corporal (IMC, calculado como peso (kg)/ [altura (m)] 2 ). Para las mujeres con cáncer endometrial e IMC de 24-30, el RR de muerte fue de 2.53, con IMC de el RR fue de 2.77, y con IMC mayor de 40 el RR de muerte aumentó a ,7 Las mujeres que sobrevivieron el cáncer de endometrio tuvieron una tasa de mortalidad más alta en comparación con otros tipos de cáncer. Las pacientes con cáncer de endometrio tienen otras comorbilidades médicas que contribuyen a que mueran por causas distintas al cáncer. Las sobrevivientes del cáncer endometrial tienen estilos de vida poco saludables que las ponen en riesgo de morbilidad, 8 por lo que, después del diagnóstico y tratamiento, se debe ofrecer a las sobrevivientes intervenciones multiconductuales en su estilo de vida. Otro estudio también demostró que las pacientes obesas con cáncer endometrial tuvieron una mortalidad más alta por comorbilidad médica. Las mujeres con IMCs mayores de 40 tuvieron una supervivencia significativamente más corta y experimentaron más muertes no relacionadas con el cáncer endometrial, en comparación con las mujeres no obesas. 7 Un estudio de 442 mujeres realizado en una sola institución encontró que el IMC también estaba correlacionado con el grado del tumor, raza y el estadio en el momento del diagnóstico. 9 Las comorbilidades reproductivas, menstruales y de riesgo médico, pueden aumentar o disminuir el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer endometrial. 10 La estimulación continua con estrógeno, sea exógena o endógena, puede alterar el ciclo endometrial normal. La anovulación produce una estimulación continua de estrógeno sin oposición porque no hay cuerpo lúteo para producir progesterona. La anovulación es común durante la perimenopausia. La obesidad, por lo general más de 50 libras sobre el peso corporal ideal, puede producir estrógeno endógeno debido a la conversión periférica de androstenediona en estrona. Las mujeres con IMC mayores de 30 tienen el doble o el triple de riesgo de desarrollar cáncer endometrial. Los datos de estudios observacionales indican que tanto el sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres con pólipos endometriales están asociados con un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. 11 Los tumores que producen estrógeno, la terapia de estrógeno sin oposición, la cirrosis y el tamoxifeno también pueden dar como resultado una excesiva estimulación por estrógeno en el endometrio. Aunque el tamoxifeno es un antiestrógeno en el tejido mamario, puede tener actividad estrogénica en el endometrio. 12 El reemplazo con estrógeno sin oposición en la menopausia se asocia con un riesgo de cuatro a ocho veces mayor de desarrollar la enfermedad, mientras que la terapia de reemplazo con estrógeno y progesterona en la menopausia disminuye el riesgo de enfermedad. El

7 7 grado de reducción del riesgo de cáncer con progestina se basa en el tipo de progestina administrada, la dosis y el tiempo de uso. Los anticonceptivos orales que contienen progestina o una combinación reducen el riesgo de la enfermedad en aproximadamente un 50%. 13 La nuliparidad y la diabetes se asocian a un incremento del doble o del triple de incidencia de la enfermedad, mientras que la hipertensión parece estar relacionada con la obesidad y la diabetes y no es un factor independiente de riesgo. Se cree que la nuliparidad está relacionada con infertilidad más que con la prevención intencional del embarazo. La infertilidad relacionada con la anovulación y la deficiencia de progesterona aumenta el riesgo, a diferencia de la infertilidad relacionada con factores tubarios. La incidencia de cáncer endometrial en mujeres blancas es el doble de la incidencia en mujeres de raza negra, 14,15 pero estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable. No está claro si esta desventaja de supervivencia para las mujeres negras está relacionada con la agresividad del tumor, la efectividad del tratamiento, las diferencias de la extensión de la enfermedad dentro de estadios similares, o con una variación biológica por raz. Se necesita más investigación para aclarar estas disparidades raciales. El tamoxifeno, cuando se utiliza como quimioprevención del cáncer de mama, aumenta el riesgo de cáncer de endometrio casi tres veces. Aunque la mayoría de los carcinomas inducidos por tamoxifeno fueron de histología endometrioide, de bajo grado y estadificados, existen informes de tumores de grado alto y sarcomas asociados con tamoxifeno. Las mujeres con historia de terapia con tamoxifeno deben estar bajo vigilancia constante después de completar este tratamiento para permitir un diagnóstico temprano de cáncer uterino. En un estudio de 106 mujeres, casi 40% de las que desarrollaron cáncer uterino después de terapia con tamoxifeno, lo hicieron más de 12 meses después de descontinuarlo, con una mediana de tiempo de 33 meses. 12,16,17 No es recomendable la detección con ultrasonografía o biopsia endometrial en mujeres asintomáticas que usan tamoxifeno. Se debe educar a estas mujeres para que informen a sus médicos sobre síntomas de aumento en la descarga vaginal o sangrados vaginales. Las mujeres sintomáticas deben someterse a evaluación por cáncer endometrial o sus precursores. El reemplazo oral de estrógeno se asocia con un incremento de 2 a 12 veces en el riesgo de cáncer endometrial. El aumento de la dosis o del tiempo de utilización se asocian con aumento del riesgo, el cual continúa hasta dos o tres años después de descontinuar la terapia con estrógeno. Los tumores asociados al uso de estrógeno están usualmente en estadio temprano y son de grado bajo en el momento del diagnóstico. 18 Estos tumores generalmente surgen con antecedentes de hiperplasia. La mayoría de los casos de adenocarcinoma endometrial resultan de estimulación estrogénica con hiperplasia compleja con atipia o neoplasia intraepitelial endometrial como lesión precursora. Aproximadamente el 10% de los casos de adenocarcinoma endometrial no están relacionados con

8 8 exceso de estrógeno, es decir, tipo II. Estos tumores tienden a presentarse a una edad mayor que las lesiones asociadas con estrógeno y se diferencian con dificultad de la histología de células serosas o claras. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor agresivo que histológicamente se asemeja al carcinoma seroso papilar ovárico. Contrarimente a la enfermedad tipo I, no hay factores de riesgo. El carcinoma seroso del endometrio se ve más comúnmente en mujeres mayores y en mujeres de raza negra. El adenocarcinoma uterino de células claras también es un tumor agresivo que histológicamente es similar al adenocarcinoma de células claras visto en ovario o en cérvix. HIPERPLASIA ENDOMETRIAL Las mujeres con hiperplasia endometrial generalmente son identificadas durante la evaluación de menometrorragia o sangrado postmenopáusico. El diagnóstico se realiza por evaluación histológica del endometrio. Desde 1985 hasta 2006 se creyó que la hiperplasia compleja con atipia tenía un 29% de probabilidad de convertirse en cáncer endometrial, mientras que la hiperplasia simple con o sin atipia y la hiperplasia compleja sin atipia tenían poca incidencia en la evolución de cáncer. 19 Este estudio retrospectivo se realizó con un pequeño número de pacientes. La terapia médica con progestinas era recomendada a mujeres con hiperplasia simple con o sin atipia e hiperplasia compleja sin atipia diagnosticada. La histerectomía se recomendaba para aquellas mujeres con hiperplasia compleja con atipia. La terapia médica con progestinas era recomendada en instancias cuando se deseaba la maternidad en el futuro. El Grupo de Oncología Ginecológica (GOG, por sus siglas en inglés) trató de validar la reproducibilidad del diagnóstico patológico de hiperplasia compleja con atipia (hiperplasia endometrial atípica) de la institución referente, de una manera prospectiva multiinstitucional. 20 En los estudios citados, hiperplasia compleja con atipia e hiperplasia endometrial atípica se utilizan de forma intercambiable. Un panel de tres patólogos revisó independientemente las muestras de 306 mujeres con diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o mediante legrado endometrial. Estas mujeres se sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después del diagnóstico por biopsia de hiperplasia endometrial atípica. El diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por parte del patólogo de la institución referente fue respaldado por la mayoría del panel solamente en 38% de los casos. El diagnóstico por mayoría se emitió para adenocarcinoma en 29% de los casos, endometrio cíclico en 7%, e hiperplasia sin atipia en 18% de los casos. Solamente en 40% de los casos se logró un acuerdo unánime de diagnóstico entre los tres patólogos. La reproductibilidad del diagnóstico del patólogo de la institución referente de hiperplasia endometrial atípica por un panel de patólogos ginecológicos fue insatisfactoria. Tanto la sobreestimación como la subestimación de la severidad de las lesiones fueron muy comunes. El nivel de reproducibilidad entre los tres patólogos de referencia también fue deficiente, por lo que son necesarios mejores criterios y mejor muestreo para mejorar la

9 9 reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica si este diagnóstico se va a usar para tomar decisiones clínicas. Dado que la reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica en una sección permanente es deficiente, las decisiones clínicas basadas en el diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica en una sección congelada, serían similares, si no menos reproducibles. El uso de diagnóstico intraoperatorio de sección congelada no se recomienda. En un estudio prospectivo multiinstitucional, el GOG también estimó la prevalencia de carcinoma concurrente en mujeres con un diagnóstico patológico de hiperplasia endometrial atípica de una institución referente. 21 Tres patólogos en un panel revisaron independientemente las muestras de 306 mujeres con un diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o legrado endometrial. Estas mujeres se sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después de haber recibido el diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por biopsia. De las 289 muestras que cumplieron con los criterios de inclusión, la revisión realizada por el panel de estudio encontró que 25.6% fueron diagnosticadas como menos de hiperplasia endometrial atípica, 39.8% fueron diagnosticadas como hiperplasia endometrial atípica, y 29.1% (independientemente de la revisión de la muestra de la biopsia anterior) fueron diagnosticadas como cáncer endometrial. En 5.5% de los casos no hubo consenso en el diagnóstico. La tasa general de carcinoma endometrial fue de 42.6% (incluyendo muestra de biopsia y muestra de la histerectomía, 123 de 289 muestras). De estas, 30.9% (38 de 123 muestras) tenían invasión miometrial y 10.6% (13 de 123 muestras) tenían invasión en la mitad externa del miometrio. Entre las mujeres en cuyas muestras de histerectomía se encontró carcinoma, 14 de 74 mujeres (18.9%) fueron diagnosticadas por consenso del panel de estudio con menos de hiperplasia endometrial atípica, y 54 de 84 mujeres (64.3%) tuvieron un consenso de diagnóstico de carcinoma en el estudio. Entre las mujeres que no obtuvieron consenso en el diagnóstico de su biopsia, 10 de 16 mujeres (62.5%) tuvieron carcinoma en las muestras de histerectomía. Estos autores concluyeron que la prevalencia de carcinoma endometrial en mujeres con un diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por biopsia en un hospital comunitario era alta (42.6%). Los médicos y las pacientes deben reconocer la alta tasa de más del 40% de carcinoma concurrente al planear la terapia de hiperplasia endometrial atípica. En un estudio de cohorte retrospectivo con 824 mujeres dentro de una extensa organización dedicada al mantenimiento de la salud, la dilatación y legrado (D&C, por sus siglas en inglés), realizados después de un diagnóstico comprobado de hiperplasia atípica compleja mediante biopsia, redujeron la tasa de cáncer inesperado en comparación con la biopsia sola. 22 En general, se encontró que 48% de las mujeres con hiperplasia compleja atípica tenía cáncer. La dilatación y legrado preoperatorios se asociaron con una disminución estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer encontrado en la cirugía, en comparación con la biopsia sola. Aunque el 18% de las mujeres aún tenía un carcinoma endometrial invasivo en la histerectomía, se recomienda la dilatación y el legrado para reducir la

10 10 incidencia de cáncer imprevisto en la muestra final de la histerectomía. Esto podría permitir la valoración por prioridad y evaluación del cáncer antes de la cirugía definitiva. En este estudio, el riesgo de cáncer inesperado fue relacionado fuertemente con la edad. Teniendo en cuenta la incidencia de más de 50% de invasión miometrial en mujeres con un diagnóstico preoperatorio de hiperplasia endometrial atípica y una incidencia general de 42.6% de malignidad, puede ser prudente una consulta de oncología ginecológica preoperatoria en mujeres con hiperplasia endometrial atípica mientras no mejoren los criterios de reproducibilidad para hiperplasia endometrial atípica y la distinción del carcinoma invasivo. Las mujeres con hiperplasia simple y compleja sin atipia y aquellas con hiperplasia simple con atipia pueden ser tratadas con progestinas debido a que el riesgo de carcinoma endometrial es bajo. Los regímenes comunes incluyen medroxiprogesterona cíclica 10 mg diarios durante 14 días al mes, o acetato de megestrol continuo mg al día. Se ha informado que un dispositivo intrauterino liberador de progestina, alternativamente, es eficaz en el tratamiento de la hiperplasia. 23 Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen una incidencia de más de 40% de adenocarcinoma coexistente. La histerectomía es el tratamiento de elección para la hiperplasia compleja con atipia. Para aquellas pacientes con hiperplasia endometrial atípica que desean la maternidad o aquellas con comorbilidades médicas que impiden la cirugía, se ha informado el tratamiento con progestinas para permitir el embarazo posterior. 24 El endometrio debe ser evaluado dentro de un periodo de 3 a 4 meses. Después del parto, es recomendable la histerectomía para las mujeres con hiperplasia compleja con atipia. Un estudio retrospectivo de cohorte de 1,443 mujeres en un plan de salud integral, con hiperplasia endometrial compleja atípica, comparó las pacientes a las que se les prescribió progestina con aquellas a las que no se les prescribió. 25 El riesgo de carcinoma endometrial se redujo de tres a cinco veces en mujeres diagnosticadas con hiperplasia endometrial atípica compleja a las que se les administró progestina. El riesgo de histerectomía también se redujo. De ser posible, la hiperplasia endometrial compleja con atipia debe ser tratada con histerectomía debido a la alta incidencia de evolución a cáncer y a la incapacidad de la biopsia de endometrio y de la dilatación y el legrado para descartar el cáncer de forma confiable. Este estudio sugirió que entre las mujeres que no tuvieron una histerectomía o un diagnóstico de carcinoma endometrial tratado con progestina, el riesgo de carcinoma endometrial fue menor que en las mujeres no tratadas con progestina. A la mayoría de estas mujeres se les diagnosticó un carcinoma en el año posterior a su diagnóstico de hiperplasia atípica. Ninguna de estas mujeres murió por complicaciones de la enfermedad. Este estudio extenso proporciona una validación adicional de que la terapia con progestina puede usarse para tratar la hiperplasia endometrial atípica a corto plazo en mujeres seleccionadas. Sin embargo, este estudio no fue capaz de valorar la respuesta a largo plazo a la terapia continua con progestina.

11 11 La neoplasia intraepitelial endometrial es una clasificación alternativa diseñada para reemplazar la terminología de la hiperplasia. La neoplasia intraepitelial endometrial es un precursor del adenocarcinoma endometrial, que se caracteriza por un aspecto histológico distintivo (Fig.5) y un crecimiento monoclonal de células mutadas. 26 La aplicación de estándares moleculares y criterios morfométricos asistidos por computadora para el diagnóstico de neoplasia intraepitelial endometrial puede ser más reproducible que el diagnóstico visual de hiperplasia compleja con atipia. 27 En la actualidad no se utiliza mucho esta terminología. Si la terminología de neoplasia intraepitelial endometrial es adoptada ampliamente por la comunidad de patología, este diagnóstico puede ser más útil para las decisiones clínicas que el actual sistema de clasificación para hiperplasia. Figura 5. Neoplasia intraepitelial endometrial (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento). Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol DIAGNÓSTICO DE CÁNCER ENDOMETRIAL El sangrado uterino anormal incluyendo el sangrado postmenopáusico, menorragia, o metrorragia son los síntomas más comunes que presentan las mujeres con hiperplasia o carcinoma endometrial. Las células glandulares atípicas en el examen citológico deben ser evaluadas con colposcopia y legrado

12 12 endocervical y con una biopsia de endometrio en las mujeres mayores de 35 años o aquellas con factores de riesgo de cáncer de endometrio. 28,29 Se recomienda la toma de muestras de endometrio en mujeres mayores de 40 años con sangrado anormal o en mujeres más jóvenes con factores de riesgo para la enfermedad. Si se detecta hiperplasia compleja con atipia se debe realizar D&C debido a la alta incidencia de un carcinoma coexistente. La histeroscopía se reserva generalmente para aquellas mujeres que continúan experimentando síntomas que no pueden ser explicados por la biopsia realizada en el consultorio. La histeroscopía es mejor que el legrado en la detección de pólipos y leiomiomas submucosos. De acuerdo a los datos de estudios observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en las mujeres con pólipos endometriales se asocian con un mayor riesgo de cáncer endometrial. 11 Considerando que la sonohisterografía también puede detectar estas lesiones, un diagnóstico del tejido puede estar justificado dependiendo del contexto clínico (Figuras 1 y 2). Es común el uso de la histeroscopía para la evaluación de sangrado anormal. Cuando el cáncer endometrial se diagnostica después del muestreo por histeroscopía de líquido peritoneal durante la estadificación estándar del cáncer, la cirugía ha llevado a veces a hallazgos citológicos positivos. Es incierta la importancia clínica de la citología maligna y la posibilidad de diseminación del tumor después de la histeroscopía posterior al diagnóstico de cáncer endometrial. En una búsqueda de publicaciones en el Cochrane Central Trials Registry, en Web of Science, y en PubMed, sobre el papel de la histeroscopía, laparoscopía, y ultrasonografía con solución salina, en la diseminación de células de cáncer endometrial y la importancia del pronóstico de los lavados peritoneales positivos, no se encontró evidencia de alteración en el pronóstico cuando estos procedimientos se utilizaron para diagnosticar el cáncer endometrial. 30 Otro metaanálisis de 19 estudios que incluyó a 1,099 mujeres con cáncer endometrial que se sometieron a histeroscopía preoperatoria demostró que la histeroscopía dio como resultado una tasa estadísticamente mayor de citología peritoneal positiva, pero no encontró evidencia alguna para apoyar una asociación entre histeroscopía preoperatoria y un peor pronóstico. 31 Esto apoya la decisión de FIGO en 2009 de omitir la citología peritoneal maligna (Tabla 2) de la estadificación. 32 La mayoría de los oncólogos ginecológicos planifican el tratamiento de acuerdo a otros factores de riesgo, incluyendo invasión del miometrio, grado, histología, compromiso seroso, enfermedad extrauterina y estado ganglionar. Varios estudios han evaluado la efectividad de la ultrasonografía transvaginal en el diagnóstico o detección del cáncer de endometrio en mujeres menopáusicas. En un estudio de 448 mujeres, un grosor endometrial inferior a 5 mm tuvo un valor predictivo negativo de 99%. 33 En 100 mujeres menopáusicas, una franja endometrial de menos de 4 mm tuvo un valor predictivo negativo de 100%. 34 Otro estudio encontró que 96% de las mujeres con carcinoma tenía un espesor endometrial superior a los 5 mm. 35 El uso de la ecografía transvaginal no sustituye un diagnóstico del tejido, pero puede ser un

13 13 complemento útil en mujeres médicamente comprometidas. El sangrado vaginal persistente debe ser evaluado independientemente de los hallazgos ultrasonográficos. Basándose en datos de estudios observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres con pólipos endometriales se asocian con un mayor riesgo de cáncer de endometrial. 11 Tabla 2. Estadificación del Cáncer Endometrial de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras, Modificada en 2009 Estadio Descripción I Tumor confinado al cuerpo uterino IA Ninguna invasión del miometrio o menos de la mitad IB Invasión hacia o en más de la mitad del miometrio II El tumor invade el estroma cervical pero no se extiende más allá del útero III Diseminación local o regional del tumor IIIA El tumor invade la serosa o anexos o la serosa y anexos IIIB Compromiso vaginal o parametrial IIIC Metástasis a los nódulos linfáticos pélvicos o paraaórticos o pélvicos y paraaórticos IIIC1 Ganglios pélvicos positivos IIIC2 Nódulos linfáticos paraaórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos IV El tumor invade la mucosa de la vejiga o del intestino o metástasis distante IVA Invasión tumoral de la vejiga o el intestino o la mucosa de la vejiga y del intestino IVB Metástasis distante, incluyendo metástasis intraabdominal, ganglios linfáticos inguinales, o metástasis intraabdominal y ganglios linfáticos inguinales El estadio también incluye el grado del tumor. Grado 1, 5% o menos del tumor es sólido; grado 2, 6-50% del tumor es sólido; grado 3 más de 50% del tumor es sólido. Modificado de Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009;105:103 4, con permiso de Elsevier. EVALUACIÓN PREOPERATORIA DE CÁNCER ENDOMETRIAL Además de los estudios preoperatorios electrocardiográficos y de sangre asociados con la edad, a las mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial y sospecha de enfermedad metastásica se les puede practicar un examen (test) preoperatorio CA 125. Sood y colaboradores 36 informaron que los niveles elevados de CA 125 se han reportado como el factor de predicción más significativo de enfermedad extrauterina. Es común que las mujeres con cáncer endometrial tengan comorbilidades como la obesidad, hipertensión, enfermedad arterial coronaria o enfermedad pulmonar. La valoración de riesgo preoperatorio es importante para optimizar el tratamiento de las comorbilidades médicas concurrentes. Estas mujeres están en mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y debe utilizarse la profilaxis. La tomografía computarizada y los estudios de imagen por resonancia magnética (IRM) de rutina rara vez alteran el manejo y son predictores deficientes de enfermedad ganglionar. 37 Sin embargo, la IRM es mejor que la tomografía computarizada para determinar la invasión del miometrio. 38 Ni la tomografía computarizada ni las imágenes por resonancia magnética se recomiendan para la evaluación preoperatoria de rutina. Deben realizarse los estudios de detección adecuados a la

14 14 edad y al riesgo de cáncer. Si la edad es apropiada, deben realizarse una mamografía y una colonoscopia antes de la cirugía. Sin embargo, la IRM no tiene la sensibilidad, valor predictivo positivo, ni la precisión para evaluar la profundidad de la invasión del miometrio preoperatoriamente para tomar decisiones clínicas. 39 Aunque se ha demostrado que la IRM tiene un valor predictivo negativo, la probabilidad de la ausencia de invasión del miometrio es de aproximadamente 40%. Adicionalmente, la IRM no debe utilizarse para determinar qué mujeres deben y no deben someterse a una linfadenectomía. En el cáncer endometrial, hasta el 50% de metástasis en los ganglios linfáticos miden menos de 1 cm de diámetro. Se encontró que la tomografía por emisión de positrones con Fludesoxiglucosa (18F) es sólo moderadamente sensible en la predicción de metástasis en los nódulos linfáticos en mujeres con cáncer endometrial. 40 La evaluación preoperatoria con esta prueba no puede sustituir a la linfadenectomía pélvica. Según el Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos de 2005, sobre Manejo de Cáncer de Endometrio, cuando resulte práctico y factible la consulta preoperatoria con un médico con adiestrasmiento avanzado y capacidad demostrada como un oncólogo ginecológico puede ser recomendable. CIRUGÍA DE CÁNCER ENDOMETRIAL La histerectomía total con salpingooferectomía bilateral es el tratamiento primario para mujeres con carcinoma endometrial. Aproximadamente el 75% de las mujeres tendrán enfermedad en estadio I que es curable mediante la cirugía únicamente. Las pacientes con enfermedad más avanzada pueden requerir quimioterapia o radioterapia. La estadificación quirúrgica completa incluye histerectomía total con salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Los lavados pélvicos ya no forman parte de la estadificación de FIGO, pero pueden ser informados por separado. La estadificación quirúrgica permite una valoración más precisa de la extensión de la enfermedad. La estadificación de FIGO ha sido quirúrgica desde La estadificación quirúrgica ofrece beneficios de pronóstico y beneficios terapéuticos inciertos para las mujeres con cáncer endometrial. Algunos autores han informado que la linfadenectomía pélvica y paraaórtica se asocian con una mejora en la supervivencia Dos estudios aleatorios extensos en Europa han informado que la linfadenectomía no tuvo ningún efecto en la supervivencia de mujeres con cáncer endometrial en estadio temprano. 45,46 Aunque los críticos de estos dos estudios han sugerido problemas metodológicos, muchas mujeres con cáncer endometrial no se someten a la estadificación ganglionar. 47 No hay absolutamente ningún consenso acerca de qué pacientes requieren estadificación de ganglios linfáticos o de lo que constituye una linfadenectomía adecuada en términos de número de ganglios extraídos y extensión de la linfadenectomía. El tratamiento quirúrgico puede ser a través de laparotomía, histerectomía vaginal

15 15 asistida por laparoscopia, histerectomía laparoscópica total, o una histerectomía total robótica con linfadenectomía pélvica y paraaórtica. 48 La histerectomía vaginal con salpingooforectomía bilateral se recomienda en ocasiones para mujeres con comorbilidades médicas que imposibilitan los procedimientos abdominales o laparoscópicos. La radioterapia primaria es una opción para las pacientes médicamente inoperables. 49 En el estudio LAP2, GOG demostró que la estadificación quirúrgica laparoscópica para el cáncer de endometrio es factible y segura en términos de resultados a corto plazo y da como consecuencia un menor número de complicaciones y estadía hospitalaria más corta. 50 A pesar de una tasa de 26% de conversión a laparotomía, hubo un beneficio a corto plazo en la calidad de vida demostrado a las 6 semanas en el grupo de laparoscopia, que desapareció a los 6 meses. Un estudio de seguimiento demostró que la supervivencia general estimada de 5 años fue casi idéntica en ambos grupos: un 89.8%. 51 Cuando la histerectomía asistida por robot para el cáncer endometrial se comparó con los métodos laparoscópicos y la laparotomía tradicionales, los resultados clínicos perioperatorios de la histerectomía robótica y laparoscópica parecieron ser similares, con excepción de menor pérdida de sangre para los casos robóticos y tiempos operatorios más largos para casos de robótica y laparoscopía. 52 Estos estudios han demostrado que la cirugía mínimamente invasiva es equivalente a la laparotomía tradicional en términos de adecuación de la resección quirúrgica y del recuento de los ganglios linfáticos, con disminución de complicaciones postoperatorias, estancia hospitalaria más corta y mejora a corto plazo de la calidad de vida. Sin embargo, no hay disponibles resultados a largo plazo sobre mujeres sometidas a cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial. El costo-beneficio entre los procedimientos mínimamente invasivos es controversial. 53 La mayoría de los oncólogos ginecológicos recomiendan la cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial, cuando es apropiado y factible. Antes del Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y ginecólogos de 2005, Manejo del Cáncer Endometrial, que fue reafirmado en 2011, el tratamiento de cáncer endometrial había sido motivo de controversia con respecto a si un médico con una subespecialidad en oncología ginecológica realizaba la cirugía, las indicaciones para linfadenectomía y la vía de la cirugía (laparoscópica en comparación con abierta). Las recomendaciones de 2005 aclararon muchos de estos asuntos. Las linfadenectomías pélvica y paraarótica se recomendaron para estadificar de forma precisa el cáncer endometrial, pues los estudios preoperatorios de imagen no pueden evaluar con precisión el compromiso ganglionar. Aproximadamente el 50% de las metástasis ganglionares en cáncer de endometrio tienen menos de 1 cm de diámetro. La visualización y palpación de ganglios linfáticos retroperitoneales no pueden predecir con precisión la presencia de metástasis. El examen macroscópico de la profundidad de la invasión del miometrio no tiene la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo o valor predictivo negativo para seleccionar mujeres que puedan omitir de

16 16 forma segura la linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. A falta de pruebas preoperatorias (tests) no invasivas ideales, la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso para determinar la extensión de la enfermedad. 54 Ha habido controversia acerca de si estadificar quirúrgicamente el adenocarcinoma endometrial de grado 1 en mujeres. En un estudio de 181 mujeres con carcinoma endometrial grado 1, 82% se sometió a la estadificación quirúrgica. Entre ellas, el 3.2% tuvo complicaciones. Diecinueve por ciento de los casos tuvieron un grado más alto histológicamente. El compromiso de los ganglios linfáticos estuvo presente en el 4.4% de las mujeres. Se encontraron características de alto riesgo uterino, incluyendo más del 50% de invasión del miometrio, histología de grado 3 (a pesar del diagnóstico preoperatorio de grado 1), variantes histológicas de alto riesgo y compromiso del cuello uterino en 26% de las mujeres. En general, la estadificación quirúrgica en mujeres que presentaban enfermedad en grado 1 afectó significativamente las decisiones de tratamiento postoperatorio en el 29% de los casos. La omisión de la linfadenectomía en mujeres que presentan enfermedad de grado 1 puede conducir a un tratamiento postoperatorio inapropiado. 55 El muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos es útil en la estadificación quirúrgica para realizar una evaluación precisa del pronóstico. El papel terapéutico de la linfadenectomía no es universalmente aceptado. Un estudio aleatorio para evaluar la linfadenectomía terapéutica en el cáncer endometrial fue realizado por el Medical Research Council de Inglaterra. 56 El estudio no encontró ningún beneficio terapéutico en el procedimiento y ha sido objeto de críticas debido a que la disección de los ganglios linfáticos paraaórticos no se ordenó y a que la radioterapia postoperatoria adyuvante no fue dirigida por el estado ganglionar. El trabajo de investigación prosigue para identificar un subgrupo de mujeres que pueden no requerir estadificación quirúrgica. 57 No existen criterios específicos para el manejo de mujeres que se han sometido a histerectomía total con salpingooforectomía bilateral sin linfadenectomía para el tratamiento inicial del cáncer endometrial. Un estudio reciente de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales reveló que aproximadamente el 62% de mujeres (24,436 de 39,396) se sometieron a una histerectomía para cáncer endometrial, sin linfadenectomía. 58 Utilizando retrospectivamente los datos de GOG a partir del estudio LAP2, se usaron los criterios para ayudar en la planificación del tratamiento para volver a operar a las mujeres que no se sometieron a la estadificación quirúrgica completa para adenocarcinoma endometrioide. 59 Se encontró que las mujeres con bajo riesgo, con tumor de tamaño de 2 cm o menos, enfermedad de grado 1 ó 2, e invasión del miometrio de 50% o menos tenían una tasa de metástasis ganglionar de sólo 0.8%. El carcinoma endometrial seroso y de células claras puede surgir con antecedentes de endometrio atrófico. Se considera que la lesión precursora es el carcinoma intraepitelial endometrial más que la hiperplasia. El carcinoma seroso puede ser multifocal y la enfermedad distante puede ser

17 17 detectada en ausencia de invasión del miometrio. Se debe realizar una estadificación quirúrgica comprensiva similar a la de carcinoma de ovario. Se recomienda una omentectomía junto con biopsias del peritoneo y del abdomen superior. Las mujeres con enfermedad en etapa avanzada se pueden beneficiar con la eliminación de la masa tumoral. 60 A ellas debe dirigirse un máximo esfuerzo quirúrgico. Un metaanálisis retrospectivo de 14 cohortes que incluyó 672 mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente sometido a citorreducción quirúrgica completa o a radiación adyuvante o quimioterapia adyuvante demostró que la citorreducción completa a enfermedad no macroscópica se asoció con una supervivencia general superior. 61 La ruta de la cirugía primaria, el valor y la extensión de la linfadenectomía y el valor de la radioterapia postoperatoria adyuvante son muy controversiales actualmente. La mayoría de los casos de cáncer endometrial se curan después de una histerectomía total con salpingooforectomía bilateral. También es controversial el papel del gineco obstetra general en el manejo del cáncer de endometrio. En un estudio de 6,015 mujeres sometidas a histerectomía abdominal por cáncer de endometrio entre 2003 y 2007, las complicaciones quirúrgicas perioperatorias, las complicaciones médicas y la necesidad de utilizar la unidad de cuidados intensivos fueron menores para mujeres tratadas por cirujanos de alto perfil (más de 30 procedimientos al año). 62 Dos estudios demostraron que el manejo primario por un oncólogo ginecológico dio lugar a un uso eficiente de los recursos de atención a la salud y minimizó la posible morbilidad. 63,64 Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen un 40% de incidencia de adenocarcinoma de endometrio coexistente. El papel del oncólogo ginecológico en el cuidado de estas mujeres no es claro. Se recomienda una consulta preoperatoria con un oncólogo ginecológico para las mujeres con cáncer endometrial conocido, para mujeres con un cáncer de endometrio diagnosticado de forma inesperada en la histerectomía y para mujeres con cáncer en estado avanzado. RADIOTERAPIA ADYUVANTE Ninguna terapia adyuvante se recomienda para mujeres con una estadificación quirúrgica que indica bajo riesgo de recurrencia. La radioterapia se ha recomendado tradicionalmente como terapia adyuvante a mujeres con riesgo de recurrencia. Varios estudios aleatorios no han podido demostrar una ventaja de supervivencia en la terapia de radiación adyuvante pélvica total para la enfermedad en estadio I. 65,66 Todas las mujeres del estudio GOG se sometieron a estadificación quirúrgica y después fueron escogidas de forma aleatoria para radioterapia u observación. 43 El estudio Radioterapia Postoperatoria en Carcinoma Endometrial determinó el valor de la radioterapia en mujeres después de la terapia quirúrgica sin estadificación quirúrgica comprensiva. 44 Aunque el control local fue mejor en el grupo de tratamiento, no hubo diferencia en la supervivencia. En el estudio GOG, un subgrupo de pacientes con riesgo intermedio alto se definió como tal con: 1) tumor moderado a deficientemente

18 18 diferenciado, presencia de invasión linfovascular e invasión del tercio externo del miometrio; 2) 50 o más años de edad con cualesquiera de los dos factores de riesgo aquí mencionados; o 3) edad de por lo menos 70 años con cualquier factor de riesgo aquí mencionado. Se consideró a todas las demás participantes elegibles en un subgrupo de riesgo intermedio bajo. El estudio GOG concluyó que la radioterapia adyuvante en casos de carcinoma endometrial en etapa temprana de riesgo intermedio disminuye el riesgo de recurrencia, pero debe limitarse a las pacientes cuyos factores de riesgo se adapten a la definición de riesgo intermedio alto. Entre julio de 1996 y marzo de 2005, 905 mujeres de siete países, entre ellos los Estados Unidos, con riesgo intermedio o alto en la etapa temprana de la enfermedad fueron asignadas al azar para observación o para radioterapia de haz externo. 56 No hubo evidencia de que la supervivencia general con radioterapia de haz externo fuera mejor que con la observación. El estudio concluyó que la radioterapia adyuvante con haz externo no se podía recomendar como tratamiento de rutina a mujeres con riesgo intermedio o alto en etapa temprana de cáncer endometrial con el objetivo de mejorar la supervivencia. El beneficio absoluto de la radioterapia de haz externo en la prevención de recurrencia local aislada fue pequeño y no estuvo exento de toxicidad. Una encuesta entre los miembros de la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos en el año 2005 inquirió sobre la práctica de la estadificación quirúrgica y la radioterapia adyuvante. 67 Los miembros de la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos estaban más inclinados a realizar la estadificación quirúrgica completa en todas las cirugías para el cáncer endometrial en 2005 que en 1999 (71% en comparación con 48%; P.001). Un mayor porcentaje de los encuestados que respondieron describió la cirugía como una linfadenectomía completa (76% en comparación con 44%; P. 001) y creyó que esto era terapéutico (71% comparado con 66%; P=.04). Aproximadamente la mitad de los miembros la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos utilizaban estadificación asistida por laparoscopia en el tratamiento primario del cáncer endometrial. Desde 1999 ha habido una disminución significativa en la recomendación de radioterapia postoperatoria. En casi todos los casos en los que se recomendó la radioterapia, el uso de la braquiterapia vaginal fue más común que la terapia con radiación pélvica. En todos los casos, las recomendaciones de consulta para una intervención adicional fueron más comunes si la estadificación quirúrgica completa no se había realizado, lo que sugiere que todas las pacientes con cáncer endometrial se beneficiarían de la cirugía por un oncólogo ginecológico. Doce años de experiencia, desde 1993 hasta 2004, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mostraron un aumento en la estadificación quirúrgica y una disminución en el uso de la terapia de radiación postoperatoria. 68 Cuando el tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio ha incluido la linfadenectomía, ha habido una disminución en el uso de la radioterapia adyuvante sin ninguna disminución en la supervivencia.

19 19 Terapia Postoperatoria La braquiterapia vaginal puede reducir la incidencia de recurrencia en la cúpula vaginal. Si se utiliza terapia en dosis altas, el tratamiento se puede administrar de forma ambulatoria, con baja morbilidad. Sólo ha habido un estudio de una institución que reportó una ventaja en la supervivencia postoperatoria con la braquiterapia. 69 Actualmente las recomendaciones para braquiterapia están en fase de investigación. El GOG está estudiando actualmente un tratamiento entre la radioterapia pélvica de haz externo y la braquiterapia vaginal con tres ciclos de paclitaxel y carboplatino para mujeres con enfermedad en estadio I y características de riesgo intermedio o alto (estudio 249 de GOG). FACTORES FAMILIARES DEL CÁNCER ENDOMETRIAL Hay muchos informes que describen la historia familiar como un factor de riesgo para el cáncer endometrial. Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de colon tienen un riesgo mayor. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch, es una condición autosómica dominante, siendo el cáncer de endometrio el cáncer más comúnmente visto en asociación con el cáncer colorrectal hereditario no polipósico. 70 Otros tipos de malignidad relacionados con el cáncer colorrectal hereditario no polipósico se pueden presentar en el cerebro y los tractos gástrico, biliar, intestinal, ovárico y urinario. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico se asocia con mutaciones de línea germinal en cualquiera de los seis genes: PMS2 en el cromosoma 7, MLH1 en el cromosoma 3, y MSH6, MSH2, o PMS1 en el cromosoma 2. La incapacidad de reparar errores conduce a inestabilidad microsatelital. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico aumenta el riesgo de cáncer endometrial de la población de 0.2% a 20% a la edad de 50 años y de 1.5% a 60% a la edad de 70 años. El riesgo vitalicio para los portadores de genes de cáncer colorrectal hereditario no polipósico puede ser tan alto como 30%. Los cánceres endometriales en el síndrome de Lynch pueden ser de cualquier grado o histología. Hasta el 35% de los cánceres endometriales en este síndrome pueden ser de estadio alto o histología desfavorable. A muchas mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial se les encuentra una deficiencia en la capacidad de reparación de errores, descubierta por inmunohistoquímica y pruebas de inestabilidad microsatelital. De 61 muestras de patología consecutivas de mujeres con cáncer endometrial, menores de 50 años, 34% de los tumores tenían ausencia de por lo menos una de las cuatro proteínas de reparación de errores. 71 Las mujeres con cáncer de endometrio diagnosticado antes de los 50 años deben ser consideradas para pruebas de inmunohistoquímica. Hay algunos autores que abogan por esta prueba para todas las mujeres con cáncer de endometrio. Las mujeres obesas tuvieron menos probabilidades que las no obesas de tener un defecto de reparación de errores. Debido a que estas mujeres pueden desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años y a que la enfermedad puede ser encontrada comúnmente en el colon proximal, la colonoscopia se debe iniciar cada dos años a la edad de 20 años y realizarla anualmente después de los 35. La detección endometrial

20 20 incluyendo el ultrasonido transvaginal, los exámenes de CA 125 y el examen pélvico deben comenzar a los 30 años. Debe realizarse una biopsia endometrial si se presentan síntomas de sangrado irregular o menorragia. La histerectomía profiláctica con salpingooforectomía bilateral ha sido propuesta como una estrategia efectiva para prevenir el cáncer endometrial y de ovario en mujeres con síndrome de Lynch, como procedimiento de reducción del riesgo después que haya finalizado la procreación. 72 La mayoría de los estudios no sugieren que los genes BRCA1 o BRCA2 estén asociados con el cáncer endometrial endometrioide. Varios informes indican que el subtipo histológico seroso papilar de cáncer endometrial puede estar relacionado con mutaciones del gen BRCA. Hay varios estudios que sugieren la extirpación del útero para profilaxis en mujeres con BRCA1 positivo y BRCA2 positivo que se someten a salpingooforectomía profiláctica para prevención de cáncer de ovario, con el fin de evitar cáncer uterino papilar seroso Aunque existe controversia, esta información se debe analizar con las mujeres que contemplan la cirugía profiláctica de reducción de riesgo para mutaciones BRCA. La histerectomía en el momento de la salpingooforectomía bilateral profiláctica en portadoras de BRCA no es recomendada universalmente. Detección La detección no ha demostrado ser efectiva en diagnosticar el cáncer endometrial en mujeres asintomáticas y no se han establecido criterios de detección, excepto para las mujeres con síndrome de Lynch II. Las directrices del sistema Bethesda recomiendan que se informen las células endometriales normales en mujeres de 40 años o más. Un estudio de 29,114 mujeres asintomáticas posmenopáusicas con células endometriales normales en la citología de detección de rutina informó una tasa de prevalencia de la enfermedad premaligna del 6.5% en comparación con una tasa del 0.2% en aquellas sin la enfermedad. 76 En un estudio de mujeres asintomáticas con células endometriales normales en la citología líquida, el 2.1% tuvo patología endometrial. 77 Debido a que aproximadamente el 50% de las mujeres con cáncer de endometrio tienen células malignas en la citología de detección, la citología cervical no es una prueba útil de detección. Varios estudios han demostrado que las mujeres con células malignas en la citología de rutina son más propensas a tener enfermedad más avanzada que aquellas sin citología maligna. La citología maligna no es una variable independiente establecida de pronóstico. Aunque faltan datos basados en la evidencia, la detección puede ser considerada para mujeres con mayor riesgo, tales como pacientes postmenopáusicas utilizando terapia de estrógenos sin progestina y mujeres premenopáusicas con ciclos anovulatorios. En las mujeres con una predisposición genética o que usan tamoxifeno, un mayor conocimiento acerca de los signos y síntomas del cáncer de endometrio puede permitir la detección temprana. En la mujer que usa tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama, la ecografía transvaginal se asocia con una alta tasa de falsos positivos porque el tamoxifeno también induce la formación de quistes subendometriales. Las muestras de biopsia de