QUIMICA BIOLOGICA II_ FaCENA-UNNE. Dra. María Victoria Aguirre

Transcripción

1 QUIMICA BIOLOGICA II_ FaCENA-UNNE Dra. María Victoria Aguirre

2 Distinguir los conceptos de protooncogen, oncogen y gen supresor de tumores Mencionar los mecanismos de activación de los protooncogenes Conocer las funciones de las proteínas codificadas por los oncogenes Relacionar los oncogenes con la muerte y el ciclo celular Conocer los principales genes supresores de tumores Comprender las bases genéticas-moleculares de un proceso oncológico

3 Historia 1911 Rous: virus del sarcoma de pollo; Premio Nobel en Temin y Baltimore: transcriptasa inversa; Premio Nobel en Bishop y Varmus: oncogenes retrovirales como agentes causales de la transformación celular; Premio Nobel en Weinberg: descubre por transfección los oncogenes celulares.

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5 Genes implicados en el desarrollo de cánceres Oncogenes: estimulan la división descontrolada. Derivan de pro-oncogenes mutados Genes supresores de Tumores: inhiben la división y/o causan suicidio celular (apoptosis) Genes de reparación del ADN: fallan mecanismos reparadores del ADN permitiendo la persistencia de genes anormales.

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7 Etapas de la progresión tumoral Aparición de células primarias anormales Inmortalización (benigna) Transformación (cancerosa) Metastasis (invasión sistémica)

8 Protooncogenes y oncogenes Los protooncogenes son genes normales con alta homología con oncogenes virales Los protooncogenes codifican proteínas con diversas localizaciones y funciones Los oncogenes son genes capaces de producir cáncer Nomenclatura: c-onc (oncogen de célula cancerosa) v-onc (oncogen viral incorporado al genoma de un eucarionte) Un oncogen es siempre dominante a un protooncogen Los protooncogenes pueden activarse a oncogenes por diversos mecanismos

9 Activación a oncogenes Activación de protooncogenes Alteración de la estructura o expresión de los mismos Mecanismos de activación de protooncogenes: * Mutaciones puntuales Mutagénesis por inserción (carcinogénesis viral) Translocaciones cromosómicas *Amplificaciones génicas

10 Protooncogenes y Oncogenes. Nomenclatura. - Genes humanos: letras mayúsculas italizadas (ABL1) sus productos en mayúsculas no italizadas (ABL1). - Genes de otras especies: primera letra en mayúscula, el resto en minúsculas italizadas (ErbA) sus correspondiente proteínas en mayúsculas no italizadas (ERBA). Oncogenes de origen viral: prefijos v- (v-myc) Oncogenes de origen celular: prefijos c- (c-myc) Prefijos "p", "gp", "pp" o "P indican estructura química.

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12 Mutaciones Puntuales

13 Mutágenos AGENTES FÍSICOS - Radiación UV - Rayos X AGENTES QUÍMICOS AGENTES QUIMICOS Hidrocarburos policíclicos aromáticos Aminas Aromáticas Nitrosaminas Compuestos Naturales Alquilantes Compuestos Inorgánicos COMPUESTOS Benzopireno, Dimetilbenzoantraceno, PCB, Dietiletilbestrol MAV Dimetilnitrosamina, Dietilnitrosamina Dactinomicina, Aflatoxina B1 Ciclofosfamida, Cisplatino Arsénico, Asbesto, Berilio, Cadmio, Cromo AGENTES BIOLÓGICOS - Virus DNA: de Epstein Barr, virus de la hepatitis B, papilomavirus humanos. - Virus RNA: HTLV-1, HIV (sarcoma de Kaposi y linfomas).

14 Ejemplos de traslocaciones cromosómicas: 9-22 LMC 8-14 linfoma de Burkitt

15 Carcinogénesis viral Tres mecanismos El virus produce un inhibidor del control del ciclo celular El virus transporta y lleva protooncogenes de una celula a otra. Integracion del genoma viral próxima a un prototoncogen.

16 El virus produce un inhibidor del control del ciclo celular

17 El virus corta y transporta proto-oncogenes de una celula a otra

18 Integración proxima a un proto-oncogen del genoma viral

19 Qué codifican los oncogenes? Factores de crecimiento Receptores para factores de crecimiento Moléculas transductoras de señales extracelulares Proteínas involucradas en la progresión del ciclo celular Proteínas involucradas en la apoptosis Factores transcripcionales

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31 Resumen de oncogenes: Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. Una forma activada de un gen celular (protoncogen). Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. Las mutaciones son generalmente somáticas y nunca se heredan Son reguladores positivos del crecimiento celular.

32 También llamados oncogenes recesivos o antioncogenes Su inactivación produce transtornos en el crecimiento celular

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34 GEN SUPRESOR DE TUMOR FUNCION BIOLOGICA RB1, p53, BRCA1 y BCRA2 Factores de transcripción RET NF1 NF2 ECC o DCC (deleted in colorectal cancer) Receptor de TK GTP asa Control de la dinámica del citoesqueleto Adherencia celular

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37 p 53: El guardián del genoma Brazo corto del cromosoma 17 Fosfoproteína de 53 Kd Ausente en síndrome de Li Fraumenni (múltiples tumores) Se activa por fosforilación y produce síntesis de factores de transcripción síntesis de p 21 (quinasa) que arresta el ciclo celular en G1/S inhibiendo la interacción ciclina E/cdk2 Sus alteraciones màs comunes son las mutaciones puntuales

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39 Otro GST: PRB1 Se halla ausente en los retinoblastomas Su actividad se relaciona con el progreso del ciclo en G1/S por interacción con la familia E2F de los factores de transcripción Si prb no se sintetiza en cantidad y calidad suficientes, E2F se encuentra siempre disponible y se pierde el control de mitosis Adenovirus, papilomavirus y SV40 producen proteínas virales que ligan a PRB compitiendo con E2F, facilitando la transformación maligna.

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42 BCRA1 y BCRA2 Codifican para una proteína con dominio de la familia dedo de Zn. Simula un factor de transcripción Mutaciones en estos genes se asocian con un 30% de CA de mama en jóvenes Conlleva alta predisposición hereditaria

43 Resumen de GST: Identificados como los genes responsables de los síndromes de tumores humanos con herencia autosómica dominante. Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la inactivación de ambos alelos. Reguladores negativos del crecimiento celular.

44 DIFERENCIAS ENTRE ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES Oncogenes Genes Supresores Alteración del ciclo celular Expresión Origen de la mutación Especificidad tisular Por activación Dominante (mutación de un alelo) Se origina en tejido somático, no es hereditaria Moderada Recesiva Por inactivación (mutación de ambos alelos o mutación de uno con pérdida o reducción de la homocigocidad del segundo) Presente en células germinales (hereditaria) o en células somáticas Fuerte

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46 Conclusiones Cancer es una entidad caracterizada por la proliferación anárquica de las células Tres tipos de genes pueden estar involucrados: oncogenes, GST y genes de reparación del ADN. Los protooncogenes fisiológicos activados se transforman en oncogenes Agentes mutagénicos: Químicos, físicos y virales