EVIDENCIAS DE LA DISCONTINUACION DE TRATAMIENTO EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Transcripción

1 EVIDENCIAS DE LA DISCONTINUACION DE TRATAMIENTO EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA DRA. RAQUEL DE PAZ ARIAS HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ 27 DE JUNIO DE 2017

2 LMC- ITKs- Es momento de Discontinuar? Discontinuación descrita con INF-alpha en RCC ITKs, uno de los grandes hitos dentro de la historia moderna de la Medicina Antes de los ITKs, LMC mortalidad 5-7 años desde el diagnóstico Después de los ITKs supervivencia equiparable a la de la población general 1.-Mahon FX et al: JCO Saubele S. Leukemia 2016

3 LMC- ITKs- Es momento de Discontinuar? Por qué discontinuar un ITK con excelentes tasas de supervivencia? Incidencia relativamente constante Generación ITK Aprobación 2ºlinea Aprobacion 1ª linea Aprobacion 3ª linea Prevalencia dependerá de la supervivencia de la enfermedad 1ª Imatinib Aumento del gasto sanitario.resuelto con la llegada del IM genérico 2ª 3ª Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Buena respuesta a ITKs no deberían someterse a un riesgo innecesario IM Genérico ª causa es 30-40% de los pacientes sufren efectos adversos que afectan a su calidad de vida

4 MOTIVOS PARA DISCONTINUAR Efectos Adversos-toxicidad por ITKs a corto- medio plazo incluso a largo plazo, grado leve-moderado muy frecuentes infravaloramos Calidad de vida Toma diaria de medicación Posologia horaria Falta de adherencia terapéutica u olvidos frecuentes Interacciones farmacológicas Deseo de embarazo Coste económico Y el coste que supone la monitorización periódica 1.-Saubele S. Leukemia 2016

5 MOTIVOS PARA NO DISCONTINUAR Riesgo de perder la fase de RLT 40-60% de los casos La re-introducción rescata?? Monitorización mas frecuente incremento del coste Aspectos del paciente Miedo a perder la RLT siente más seguro bajo tto" Miedo a no volver a alcanzar la respuesta previa que nos permitió discontinuar Sd. de discontinuación presente hasta en el 30% de los casos 1.-Saubele S. Leukemia 2016

6 ESTUDIOS DE DISCONTINUACIÓN Estudio STIM1 Resultados Clave 39% TFR a 36 meses (obje6vo supervivencia libre de recaída molecular) TWISTER 47% TFR a 24 meses (MoRFS endpoint) HOVON 51 33% TFR a 24 meses (MoRFS endpoint) STIM2 61% TFR a 12 meses (MMR endpoint) KIDS 58% TFR a 24 meses (MMR endpoint) A-STIM EURO-SKI SPIRIT 3 64% and 61% TFR a 12 y 24 meses (MMR endpoint) 56% a 12 meses (MMR endpoint) 97% pacientes IM 1L; 12% cambio a ITK-2G Ima6nib vs ITK-2G con cambio a pona6nib si no <10% a 3mo; 1% at 6m; 0.1% a 12m Tasas de TFR con Ima6nib ~60% si usamos RMM a 12 meses como obje6vo RMM a 12 meses es el obje6vo más común actual para definer TFR

7 ESTUDIOS DE DISCONTINUACION Estudio (Localización)# Fase # Nº Pacientes# Línea Dasatinib# Nº estimado Dasatinib 1L# Nº estimado Dasatinib 2L# DASFREE (US, EU)# 2! 84! 1 st -line! AID MORE (Italy)# 3! 222! 2 nd -line! TRAD (Canada)# 2! 135! 2 nd -line (post 3 years imatinib)! DADI (Japan)# 63! 2 nd -line! 1 st DADI# (Japan)# 100! 1 st -line! 338! 420! OPTIM-STOP (patient subset from OPTIM-Dasatinib)# 2! 23! 1 st -line! D-NewS (Japan)# 2! 100! 1 st -line! D-STOP (Japan)# 2! 50! 1 st -line! Número estimado Total de pacientes evaluados# 758#

8 ESTUDIOS DE DISCONTINUACION Estudio ENEST freedom ENEST path ENEST goal Número de pacientes, Líneas de tratamiento N=175, 1L tras 3 años en RM4.5 (Nil300 1L 2años. Si RM4.5 entran y consolidan 1 año) Recaída = pérdida de RMM N=1058, 2L tras 1 versus 2 años en RM4.5 (RCC sin RM4.5, cambian a Nil300 2 años. Si RM4.5, randomizan a parar o consolidar otro año y parar) Recaída = pérdida de RM4 N= 300, 2L tras 1 versus 2 años en RM4.5 Recaída = pérdida de RM4 ENESTop N=117, 2L tras 4 años en RM4.5 (IM 1 año + Nilo 2 años entran en estudio y consolidan Nilo300 1año) Recaída = pérdida de RM4

9 RECOMENDACIONES PARA DISCONTINUAR Recomendaciones para discontinuar en la práctica clínica Concepto de Remisión libre de Tratamiento en la LMC NCCN guidelines 1.-Hugues et al Blood Jul 7;128(1): Saubele S et al; Leukemia NCCN Guidelines Version Chronic Myeloid Leukemia

10 RECOMENDACIONES PARA DISCONTINUAR 1.-Hugues et al Blood Jul 7;128(1):17-23

11 REQUISITOS PARA DISCONTINUAR- HOSPITAL Disponer de un laboratorio de referencia estandarizado (PCR cuantitativa) Resultados dentro de 4 semanas Disponga de capacidad para realizarnos estudios periódicos mensuales tras la discontinuación cada (4-6 semanas) Capacidad para intervención rápida por parte de (Farmacia) en caso de incremento del número de transcritos 1.-Hugues et al Blood Jul 7;128(1):17-23

12 National Comprehensive Cancer Network Criterios de Discontinuación de ITKs NCCN Guidelines Version Chronic Myeloid Leukemia Edad >18 años Fase crónica de la enfermedad, sin historia previa de FA o CB. ITKs durante al menos 3 años BCR/ABL1 cuantificable Respuesta Molecular (MR4; 0.01% IS) durante al menos 2 años, documentado en las 4 ultimas determinaciones, en los 3 últimos meses No historia de resistencia a ningún ITK Acceso a técnicas de PCR cuantitativa con una sensibilidad de detección de 4.5 logs, que reporte según la Escala Internacional, dentro de un plazo max. de 2 semanas

13 National Comprehensive Cancer Network Criterios de Discontinuación de ITKs NCCN Guidelines Version Chronic Myeloid Leukemia Monitorización mensual durante los 6 primeros meses tras la discontinuación seguido de una frecuencia bimensual desde el mes 7-24 y cada 4 meses de manera indefinida para aquellos pacientes que permanecen en RMM-MR3; 0.1% IS Consulta con centros que cuenten con EXPERTOS, para revisar los potenciales riesgos beneficios de la discontinuaron incluyendo el síndrome de discontinuación de ITKs Tras reinicio de ITKs, monitorización mensual durante 6 meses, y cada 3 meses posteriormente indefinidamente en aquellos pacientes que han perdido RMM, Aquellos que no alcancen RMM tras la reintroducción del ITKs se recomienda hacer estudio mutaciones y monitorizacion mensual durante otros 6 meses Reportar al cualquier miembro del panel de expertos, cualquier evento adverso relacionado con la discontinuación y/o la evolución a FA o CB

14 Remisión Libre de Tratamiento exitosa Durante la Era INF el sistema inmune ya fue identificado como responsable de la respuesta al mismo Aumento de NK predictor de respuesta a tratamiento o remisión libre tratamiento Baja expression de CD86-ligando del receptor-inhibidor de las células T expresado en las células dendríticas 1.-LLander M, et al; Blood Burcher A, et al; Blood

15 SINDROME DE DISCONTINUACIÓN CON ITK Sindrome Reumatológico Dolores osteo-articulares y musculares y en ocasiones prurito 30% de los casos 1ª 4 semanas Duración aprox. 4-6 semanas Manejable con analgesia y/o antiinflamatorios no esteroideos Ocasiones puede requerirse tratamiento esteroides Mejoría de la artritis inflamatoria con ITks, Descrito episodios de Artritis Reumatoide no diagnosticada previamente y enmascarada durante el tratamiento que da la cara tras la suspensión con ITKs Descrito necesidad de reintroducir ITK Persistencia durante meses, generalmente es autolimitada Menos probabilidad de recaída Lee SE et all. Haematológica 2015

16 DIRECCIONES FUTURAS 1.-Discontinuación es una estrategia segura y eficaz???? Aprox pacientes han discontinuado dentro de Ensayos Clínicos No se han utilizado los mismos criterios de discontinaución entre los diferentes Ensayos Clinicos Progresión a fases avanzadas Sindrome de Discontinuación de ITKs Incremento de coste monitorización 2.- No es seguro discontinuar con enfermedad no detectable molecularmente en todos los casos

17 DIRECCIONES FUTURAS 3.- Cuanto tiempo debe pasar desde que se alcanza una respuesta molecular profunda 4.- Investigar cuales son las causas de perdida de RMM 5.-Comprender mejor por qué algunos pacientes con enfermedad detectable no progresan 6.- Curar la enfermedad, en enfermedad no detectable sin tratamiento