Tratamiento de la angina de pecho (I)

Transcripción

1 Tratamiento de la angina de pecho (I) Antonio Zarzuelo Zurita Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Introducción 1. Concepto y epìdemiología de la cardiopatía isquémica y la angina de pecho La cardiopatía isquémica engloba diversos trastornos cardíacos en los que existe un desequilibrio entre el aporte y las necesidades miocárdicas de oxígeno. Sus manifestaciones clínicas más frecuentes son: Angina de pecho, que se define como el dolor, opresión o malestar, generalmente torácico, atribuible a una isquemia miocárdica transitoria. Isquemia silente, isquemia cardíaca que no produce síntomas Infarto de miocardio, que ocurre cuando la isquemia cardíaca evoluciona hacia necrosis. Suele producirse como consecuencia de una reducción brusca del flujo coronario producida por la arterioesclerosis y la superposición de un trombo. No es lo mismo la angina de pecho y el infarto de miocardio. El mecanismo es similar, pero se diferencian en la duración del fenómeno. El infarto es el cese total y permanente del aporte de sangre a una zona, lo que provoca necrosis. La angina es un fenómeno temporal, en el que la disminución del flujo de sangre se produce sólo durante un tiempo y luego se recupera. Durante este tiempo se desarrollan los síntomas característicos. La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en países desarrollados. Se estima que ocasiona entre el 12 y 45% de todas las muertes. Con la edad tiende a aumentar la incidencia, mortalidad y letalidad por cardiopatía isquémica. En mayores de 65 años, constituye el 12,3% de la mortalidad en varones y el 10,4% en las mujeres y el 17,4% de todos los problemas de salud atendidos en atención primaria. En relación a la angina de pecho, la prevalencia aumenta marcadamente con la edad, de un 0,1-1% en mujeres de edades comprendidas entre 45 y 54 años a un 10-15% en mujeres de años y de un 2-5% en varones de años a un 10-20% en varones de años. Con base en estos datos, se calcula que, en la mayoría de los países europeos, entre y individuos por millón de habitantes sufren angina. Los datos derivados del estudio Framingham Heart mostraron que en varones y mujeres con una presentación clínica inicial de angina estable, la incidencia de infarto de miocardio no fatal y muerte por enfermedad coronaria a los 2 años era del 14,3 y el 5,5% en varones y del 6,2 y el 3,8% en mujeres, res- 18

2 pectivamente. No obstante, entre la población con angina estable, el pronóstico individual puede variar considerablemente (hasta 10 veces) dependiendo de factores clínicos, funcionales y anatómicos basales, lo que hace necesario señalar la importancia de una cuidadosa estratificación del riesgo. Figura 1. A) Angina estable. Placa de ateroma que ocluye la luz de la coronaria. B) Angina inestable. Placa de ateroma rota e inicio de la formación del trombo. 2. Clasificación de la angina de pecho La Sociedad Española de Cardiología clasifica la angina de pecho en: Angina estable: es un síndrome clínico caracterizado por malestar en el pecho, mandíbulas, hombros, espalda o brazos que aparece con el ejercicio o el estrés emocional y remite con el descanso o con la administración de nitroglicerina. La causa más común es la ateroesclerosis coronaria (figura 1A). Se clasifica según su severidad en: Grado I: la actividad normal no causa angina. Angina secundaria a ejercicio extenuante, rápido o prolongado. Grado II: ligera limitación de la actividad normal. La angina se presenta al andar o subir escaleras rápidamente, subir cuestas, con el ejercicio después de las comidas, a temperaturas frías o con el estrés emocional. Grado III: marcada limitación de la actividad física normal. La angina se presenta al caminar una o 2 manzanas en llano (equivalente a 100 o 200 m) o un tramo de escaleras a velocidad normal y en condiciones normales. Grado IV: el paciente es incapaz de llevar a cabo cualquier actividad física sin dolor. De forma ocasional, puede aparecer angina en reposo. Angina inestable: es la angina que ha empeorado durante el último mes en cuanto a la frecuencia, intensidad, duración o umbral de esfuerzo. Implica una evolución complicada (fisura o rotura) de la placa de ateroma que estimula la agregación plaquetaria y la formación del trombo que ocluye, en mayor o menor grado, la luz vascular (figura 1B), dando lugar a un vasoespasmo coronario. Desde el punto de vista clínica se caracteriza por: Aumento de la frecuencia o duración de la angina de pecho que antes era estable. Disminución de la cantidad de ejercicio que se requiere para provocar el dolor torácico. Episodios de dolor mayores de minutos. Dolor torácico que se puede producir en reposo. Angina vasoespástica: los pacientes con angina variante o vasoespástica presentan dolor de localización típica, que ocurre en reposo o sólo ocasionalmente, durante el ejercicio. Normalmente los nitratos alivian el dolor en unos minutos. Para describir estos síntomas se utilizan generalmente los términos angina vasoespástica o variante, aunque también se conoce como angina de Prinzmetal. El vasoespasmo puede ocurrir como respuesta al consumo de tabaco, alteraciones electrolíticas (potasio, magnesio), consumo de cocaína, estimulación por frío, enfermedades autoinmunes, hiperventilación o resistencia a la insulina. El pronóstico de la angina vasoespástica depende del grado de cardiopatía isquémica subya- 19

3 Figura 2. Fisiopatología de la angina de pecho. Cuando aumenta la demanda de oxígeno las coronarias se vasodilatan aportando el oxígeno necesario. Si existe una placa de ateroma o un vasoespasmo en aporte es menor y aparece la angina. Figura 3. Factores de los que depende la demanda y la oferta de oxígeno. ateroma o un vasoespasmo es aporte es menor y aparece la angina cente. Aunque pueden ocurrir, la muerte y el infarto de miocardio no son frecuentes en pacientes sin enfermedad obstructiva angiográficamente significativa. En la población con lesiones no obstructivas se ha registrado un tasa anual de muerte coronaria de un 0,5%, pero los pacientes con espasmo que sobreviene a lesiones estenóticas tienen un pronóstico menos favorable Fisiopatología de la angina de pecho 1. Etiopatogenia En condiciones basales el corazón extrae el oxígeno de la sangre coronaria que lo irriga. Cuando existe un aumento del trabajo cardíaco, se incrementan los requerimientos miocárdicos de oxígeno, que se satisfacen por un aumento del riego coronario (figura 2). En un individuo normal, el flujo sanguíneo coronario puede incrementarse de 4 a 6 veces, por ello tanto en condiciones basales, como cuando se aumenta el trabajo cardíaco, existe un perfecto equilibrio entre la demanda de oxígeno y el aporte por la circulación coronaria. En el ataque anginoso se produce una isquemia miocárdica transitoria como consecuencia de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno, que se debe fundamentalmente a una disminución patológica de la oferta. La angina de esfuerzo se asocia con la formación de placas de ateroma, que al obstruir la circulación impiden que se produzca un aumento de riego coronario suficiente para compensar los mayores requerimientos ocasionados por situaciones de esfuerzo. Desaparece habitualmente con la interrupción del esfuerzo o la administración de nitroglicerina sublingual. En estas condiciones el flujo coronario suele ser suficiente en reposo y la isquemia se produce al incrementar las demandas de oxígeno. La angina de reposo se asocia a un aumento brusco y transitorio del tono vascular coronario. La angina inestable implica una evolución complicada de la placa de ateroma (fisura o rotura) que estimula la agregación plaquetaria y la formación del trombo que va ocluyendo, en mayor o menor grado, la luz vascular, pudiendo evolucionar hacia la necrosis cardíaca (infarto de miocardio) y la muerte del paciente. 2. Factores de los que depende la oferta y la demanda de oxígeno Factores de los que depende la oferta de oxígeno (figura 3) 20

4 Tono de las coronarias. La vasodilatación incrementará el aporte de oxígeno, mientras la vasoconstricción disminuirá este. Duración de la diástole. Durante la sístole, la compresión en la zona subendocárdica es tan grande que los vasos pueden llegar prácticamente a cerrarse, recuperando el oxígeno necesario durante la diástole, donde se produce una vasodilatación fisiológica compensadora. Por tanto, la diástole es el momento del ciclo cardíaco en el que se produce el flujo coronario efectivo. Por este motivo, cuanto mayor sea la duración de la diástole más tiempo estará perfundiendo. El gradiente de perfusión coronario, que depende en gran medida de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. Esta última es la presión que ejerce la pared del ventrículo durante la diástole, y depende de lo lleno que esté el ventrículo. Cuando esta presión se incrementa, menor será el flujo coronario subendocárdico, ya que oprimirá esta zona dificultando la vasodilatación, lo que favorece la aparición de la angina. Fármacos antianginosos Los fármacos antianginosos son aquellos que suprimen el dolor anginoso por restablecer el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxígeno cardiaco. Hay 3 grupos fundamentales: β-bloqueantes Nitratos Antagonistas del Ca 1. β-bloqueantes Los β-bloqueantes adrenérgicos constituyen un grupo de fármacos con alta afinidad y especificidad por los receptores β-adrenérgicos y que reducen la actividad simpática endógena. Existen tres tipos de receptores β-adrenérgicos (β1, β2, β3) que se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo por lo que su bloqueo farmacológico origina numerosas acciones que afectan al aparato cardiovascular, respiratorio, sistema nervioso central y metabolismo lipídico e hidrocarbonado. Muchas de ellas son las responsables de la aparición de efectos adversos, especialmente provocados por los fármacos no selectivos. Factores de los que depende la demanda de oxígeno (figura 3) Frecuencia cardíaca (regulada por el tono simpático). Fuerza de contracción. Tensión de la pared del ventrículo durante la sístole, es decir el trabajo que le va a costar al corazón expulsar la sangre, que dependerá: Precarga. Presión que distiende el ventrículo antes de contraerse, relacionado con el llenado del mismo. Postcarga. Fuerza contra la que se contrae el ventrículo; depende de las resistencias vasculares periféricas. Clasificación La clasificación más utilizada para estas sustancias hace referencia a su selectividad por los distintos tipos de receptores beta. Atendiendo a este criterio los β-bloqueantes se clasifican en: a) Bloqueo β no selectivo (β1, β2). Existen numerosos fármacos que se dividen a su vez por la presencia o ausencia de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) que les permite comportarse como agonistas parciales. Sin ASI: propranolol, nadolol, timolol. Con ASI: oxprenolol, pindolol, carteolol. 21

5 b) Bloqueo β1-selectivo. Este grupo presenta cardioselectividad relativa, tales como el atenolol, bisoprolol, metoprolol y esmolol. El acebutolol posee ASI. c) Los nuevos β-bloqueantes, además de su cardioselectividad, poseen mecanismos adicionales que reducen sus efectos adversos y les confieren interesantes propiedades vasodilatadoras. Así tenemos: Con actividad agonista β2-adrenérgica: celiprolol. Con actividad vasodilatadora óxido nítricodependiente: nevibolol. Con actividad antagonista de receptores alfa-adrenérgicos: carvedilol, labetalol. Efecto antianginoso Son antagonistas competitivos de los receptores β-adrenérgicos. En función de este bloqueo estos fármacos tiene muchas aplicaciones en patologías cardiovasculares, tales como: hipertensión, arritmias, angina de pecho e insuficiencia cardíaca. Sus efectos beneficiosos en la angina de pecho se basan en que (figura 4): Disminuyen las demandas de oxigeno por reducir la frecuencia y contractilidad cardíaca, especialmente durante el ejercicio físico. Disminuyen la presión arterial por lo que mejora la postcarga. Figura 4. Efecto antianginoso de los β-bloqueantes ateroma. Incrementan el flujo coronario subendocárdico al aumentar el tiempo de diástole. Sin embargo, por su efecto β-bloqueante también hay que tener ciertas precauciones en estos pacientes: Está contraindicado en la angina de reposo, ya que puede empeorar el vasoespasmo. Los vasos coronarios tienen una gran población de receptores β2-adrenérgicos, por lo que su bloqueo haría que predominara la estimulación de los receptores α-adrenérgicos, pudiendo provocar vasoconstricción. Este efecto adverso disminuye mucho con fármacos β1-selectivos o con acción vasodilatadora. Cuando las dosis de β-bloqueante es elevada, puede producirse una disminución grande del gasto cardiaco, incrementando la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, ya que la fuerza de contracción cardíaca no sería capaz de expulsar bien la sangre. Este efecto empeoraría la angina de pecho, por eso es importante determinar la frecuencia cardíaca (parámetro relacionado con el gasto cardiaco), procurando que no sea menor de 55 pulsaciones/minuto (o que se reduzca un 20% de su basal). La retirada brusca de esta medicación puede producir una angina de rebote. Estos fármacos, al bloquear el receptor β, harían que el organismo interpretara que es necesario sintetizar nuevos receptores, por lo que al retirar el fármaco habría una cantidad superior de receptores β, provocando hiperactividad simpática, aumentando la actividad cardíaca y por tanto la demanda de oxígeno. Reacciones adversas Aunque los β-bloqueantes son fármacos seguros, pueden originar numerosas reacciones adversas cardiovasculares, respiratorias, 22

6 centrales y metabólicas. Así el bloqueo de receptores β1-adrenérgicos origina bradicardia y reducción de la conducción AV, lo que los contraindica en pacientes con bloqueo AV. El bloqueo β2-adrenérgico vascular provoca tendencia a la vasoconstricción lo que desaconseja su uso en angina de reposo vasoespástica y, además, origina extremidades frías y agravamiento de la claudicación intermitente severa. La suspensión brusca del tratamiento con β-bloqueantes puede provocar síntomas subjetivos de hiperactividad simpática, pudiendo desarrollar angina, infarto o muerte súbita. Por ello es muy importante recordar a los pacientes que se debe reducir la dosis a la mitad cada 2-3 días, e interrumpir la medicación después de la tercera disminución. Los beta-bloqueantes, especialmente los no selectivos, producen broncoespasmo hasta en el 5% de los pacientes, por lo que en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica se prefiere el uso de los cardioselectivos con actividad agonista β2- adrenérgica. La utilización de β-bloqueantes no selectivos puede aumentar el riesgo de diabetes mellitus en hipertensos no diabéticos. A pesar de ello, el tratamiento con β-bloqueantes previene las complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes de forma similar a los IECA. En pacientes diabéticos insulino-dependientes deben de administrarse con cautela porque retrasan la recuperación de la glucemia y enmascaran los síntomas de hipoglucemia. También empeoran el perfil aterogénico plasmático de algunos pacientes al originar un aumento de las VLDL y de los triglicéridos, así como un descenso del HDL-colesterol. En el sistema nervioso central, los β-bloqueantes liposolubles pueden provocar (menos del 1%) trastornos del sueño, como pesadillas y alucinaciones, depresión (contraindicación relativa) o alteración de la esfera sexual (impotencia). Por último los β-bloqueantes reducen la capacidad de ejercicio por sus acciones centrales, metabólicas y circulatorias. Interacciones Interacciones farmacodinámicas: los β-bloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, inhiben el efecto broncodilatador de los estimulantes β2-adrenérgicos. Su asociación con aminas simpaticomiméticas con efecto alfa estimulante, frecuentes componentes de medicamentos antigripales, puede producir vasoconstricción severa y bradicardia refleja. La digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y bloqueo AV. Los AINE reducen el efecto hipotensor de estos agentes. Interacciones farmacocinéticas: la mayor parte de los betabloqueantes son sustrato para el CYP450 y pueden afectarse por inductores e inhibidores. La afinidad del fármaco por el enzima está en función de la lipofilia de cada molécula, que va a determinar la vía de eliminación. Así, los fármacos más hidrosolubles como el atenolol, sotalol o nadolol tienen menor riesgo de interactuar porque se eliminan sin metabolizar por el riñón. Por el contrario, los más liposolubles (propanolol, metoprolol, nebivolol) para ser fácilmente eliminados por el riñón sufren un proceso de metabolización hepática que se produce a través del CYP2D6 y en menor medida por el CYP1A2. Por eso, cuando se administran con otras sustancias inhibidoras de estas isoformas del CYP450, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina), aumenta la concentra- 23

7 Figura 5. Mecanismo de acción de los nitratos. Los nitratos por acción de grupos reductores fisiológicos (tiólicos) son reducidos a NO. El NO activa la guanilciclasa que formaría GMPc. Este último por diversos mecanismos reduce la concentración de Ca intracelular, originando vasodilatación. yen el dolor, el área de necrosis, la incidencia de fibrilación ventricular, el reinfarto y la mortalidad súbita cardíaca. Administrados en los 5-28 días disminuye la mortalidad. 2. Nitratos 24 ción plasmática del β-bloqueantes, lo que provoca toxicidad, especialmente hipotensión y bradicardia. Contraindicaciones Se debe de evitar el uso de β-bloqueantes, especialmente los no selectivos, en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También se desaconseja su utilización en situaciones de bloqueo AV de grado 2-3 y bradicardia (< 45 latidos/min). Otras posibles contraindicaciones son la dislipemia, deportistas y pacientes físicamente activos y la enfermedad vascular periférica. Indicaciones en la angina de pecho Tratamiento crónico de la angina de esfuerzo, siendo el grupo que ha demostrado mayor efectividad. Además presentan la ventaja de suprimir las arritmias ventriculares graves y reducir el área de infarto y la muerte súbita postinfarto de miocardio. En la angina inestable controlan el dolor y reducen el número de episodios y el reinfarto. En el infarto de miocardio, administrados por vía IV en las primeras 6 horas, disminu- En condiciones fisiológicas, el endotelio libera óxido nítrico (NO) que difunde a las células musculares lisas vasculares ejerciendo un efecto vasodilatador. En pacientes con arterioesclerosis, el endotelio está alterado, por lo que la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial está disminuida, reduciéndose la producción de NO. En estas condiciones, los nitratos actuarán como donadores de NO (figura 5), produciendo vasodilatación coronaria y sistémica. Los nitratos producen preferentemente vasodilatación venosa y de las arterias coronarias y a concentraciones de veces mayores producen vasodilatación arterial. Clasificación Los principales tipos de nitratos son (tabla 1): Nitroglicerina Dinitrato de isosorbida. Poco utilizado Mononitrato de isosorbida. Metabolito activo del anterior Efecto antianginoso El efecto antianginoso de los nitratos (figura 6) se debe a: Disminuir la demanda de O2: A dosis bajas por producir dilatación de las venas con lo que disminuye el retorno venoso y por tanto la precarga. A dosis más elevadas produce vasodilatación arterial con lo que disminuyen las resistencias vasculares periféricas, disminuyendo la

8 Tabla 1 Tipos de nitratos, formas de presentación y características farmacocinéticas Preparación Vía de administración Inicio acción (min) Duración acción Dosis Nitroglicerina Tableta sublingual Spray sublingual min 15-30min 0,4-0,8 mg inicial; repetir 0,4 mg 5-10 min si no respuesta (hasta 3 veces) Parches transdérmicos horas 5-15 mg/día (aplicado horas día) Dinitrato Isosorbide Oral Oral liberación lenta hasta 8 horas hasta 8 horas 5-80 mg/2 veces día* 40 mg/12-24 horas Mononitrato Isosorbide Oral Oral liberación lenta horas horas mg/2 veces día* mg/día Dosis máxima: 200 mg/día * Dosificación excéntrica. Por ejemplo 8-9 a.m. y 3-4 p.m. postcarga. Este efecto puede provocar aumento reflejo del gasto cardíaco, que incrementaría el consumo de O2, que contrarrestaría los efectos antianginosos. Aumentar la oferta de O2 Efecto directo por producir vasodilatación de las arterias coronarias. Este efecto ocurre a concentraciones que no modifican la presión arterial o la frecuencia cardiaca y guarda una relación inversa con el diámetro vascular. Así, este efecto es más acentuado en las arterias coronarias de menor calibre, que son las más afectadas en la angina. Efecto indirecto, ya que la venodilatación disminuye la precarga, por lo que disminuiría la presión ventricular telediastólica (PVDT) y, en consecuencia, la compresión mecánica de los vasos coronarios subendocárdicos durante la diástole, favoreciendo la redistribución del flujo de sangre de las zonas epicárdicas a las endocárdicas, mejorando el flujo coronario. En función de estas acciones, los nitratos serían eficaces en la angina de esfuerzo por su capacidad por reducir las demandas de oxíge- Figura 6. Efecto antianginoso de los nitratos. no, ya que disminuye tanto la precarga como la postcarga. Por otra parte, serían útiles en la angina de reposo por su capacidad por suprimir los cuadros de vasoespasmo. Reacciones adversas Las principales reacciones adversas derivan de su acción vasodilatadora y las reacciones cutáneas. Derivadas de la acción vasodilatadora: Al comienzo del tratamiento pueden aparecer cefaleas pulsátiles (45-50% de los pacientes), lo que puede obligar a reducir 25

9 la dosis o incluso suspender el fármaco. Las cefaleas disminuyen en intensidad tras 1-2 semanas de tratamiento y responden bien a analgésicos generales. Enrojecimiento cutáneo (cara, cuello y región clavicular). Por la venodilatación puede producir hipotensión ortostática y mareos. Por la disminución en la resistencia periférica puede producir taquicardia refleja, que perjudicaría el efecto antianginoso. Entre las reacciones cutáneas destaca: erupciones y dermatitis exfoliativa. La incidencia de estas reacciones ha aumentado con las formulaciones tópicas (gel, parches). Por ello se recomienda cambiar el punto de aplicación. La supresión brusca puede producir un síndrome de retirada caracterizado por hipertensión, angina, vasoespasmo coronario e incluso infarto de miocardio. Tolerancia La administración repetida de nitratos lleva a una reducción de la intensidad y duración de los efectos. Esta tolerancia es cruzada y no revierte aumentando la dosis. Aparece a las horas tras la administración continuada, pero desaparece rápidamente. La tolerancia puede evitarse administrando los nitratos de forma intermitente e intercalando un periodo de tiempo sin fármaco, de esta manera aparecen picos y valles en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante los valles, la concentración es inferior a la mínima efectiva, lo que permite a la fibra lisa vascular recuperar su sensibilidad a los nitratos. Por esta razón se recomienda, por ejemplo al utilizar los parches, quitarlos por la noche. Se han dado diversas hipótesis para explicar la tolerancia de los nitratos, siendo la más clásica la pérdida de los depósitos vasculares de los grupos tiólicos. Como hemos comentado en el mecanismo de acción, los nitratos para ser activos deben reducirse a NO; este proceso necesita grupos tiólicos como agentes reductores. El uso de nitratos llevaría al agotamiento de estos grupos, apareciendo la tolerancia. Tras un período sin fármaco estos depósitos se recuperarían nuevamente por lo que el fármaco sería otra vez eficaz. Contraindicaciones y precauciones Los nitratos están contraindicados en: Hipersensibilidad a los nitratos. Shock cardiogénico. Hipotensión marcada. Hipovolemia. Anemia grave. Infarto de miocardio con presión ventricular telediastólica baja. Primer trimestre de embarazo. Interacciones Potencian la acción de otros vasodilatadores como diuréticos, alcohol y fenotiacinas. Una contraindicación importante es la de los nitratos con los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 como el sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Estos fármacos impiden la degradación del GMPc, aumentando sus niveles en las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos del pene, por lo que se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil. Como efecto adverso producen una acción vasodilatadora que se manifiesta con hipotensión arterial sistémica y pulmonar. Cuando se asocian con los nitratos (que estimulan la producción de GMPc), se produce una acusada respuesta vasodilatadora, que puede disminuir la presión sistólica hasta 25 mm de Hg (que podría ser mortal), ya que aumentarían los niveles de GMPc por incrementar su síntesis y por inhibir su degradación. 26

10 Si se desea utilizar estos fármacos debe suspenderse la administración de nitratos al menos 24 horas antes. Indicaciones en el tratamiento de la angina Administrado de forma sublingual (o en aerosol) es el fármaco de elección para suprimir el cuadro agudo de angina de pecho tanto de esfuerzo como de reposo. También debe administrase como profiláctico 10 minutos antes de iniciar el esfuerzo cuando se sospeche que puede desencadenar un ataque anginoso. En formulaciones de acción prolongada, como la oral o percutánea (parches y gel), se utilizan en la prevención crónica de la angina. Solos o asociados a los antagonistas del Ca para suprimir los cuadros de vasoespasmo coronario. Asociados a β-bloqueantes, antagonistas del Ca y antiagregantes para tratar la angina inestable. 3. Antagonistas del Ca Los antagonistas del Ca son fármacos que inhiben de forma selectiva el flujo de entrada de Ca a través de canales tipo-l de las membranas excitables. Estos canales se encuentran preferentemente en el nódulo sinusal, músculo cardíaco y músculo liso vascular, de donde derivan sus aplicaciones terapéuticas como antihipertensores, antiarrítmicos y antianginosos. Clasificación La clasificación más utilizada para estas sustancias hace referencia a su selectividad tisular. Atendiendo a este criterio los antagonistas del calcio se clasifican en: a) Cardioselectivos: a las dosis usadas comúnmente en terapéutica ejercen acciones preferentes sobre el corazón, reduciendo la frecuencia y fuerza de contracción cardiaca y prolongando la conducción a través del nódulo aurículo-ventricular. En este grupo se incluyen las bencilalquilaminas (verapamilo) y las benzotiazepinas (diltiazem). b) Vasoselectivos: actúan preferentemente en el territorio vascular produciendo vasodilatación periférica con escasa acción directa cardiaca. Son las dihidropiridinas, donde se incluyen un gran número de sustancias que se diferencian entre sí, sobre todo, por sus características cinéticas (velocidad de inicio y duración de la acción). Así tenemos: a. De acción rápida: nifedipina b.de acción intermedia: nitrendipina, nicardipina, nimodipina. c. De acción prolongada: De larga vida media plasmática: amlodipina, felodipina. De larga unión al receptor: lacidipina, lecarnidipina, manidipino. Este último agente también bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo T. También son frecuentes los preparados de liberación retardada de antagonistas de calcio de los otros grupos (por ejemplo, verapamilo retard, nifedipina OROS). Efecto antianginoso El efecto antianginoso de los antagonistas del Ca se debe a que (figura 7): Reduce las resistencias vasculares periféricas disminuyendo la poscarga con lo que mejora la demanda de oxígeno. Este efecto es más marcado con las dihidropiridinas. Vasodilatación coronaria con lo que aumenta el aporte sanguíneo y por tanto la oferta de oxígeno. 27

11 Figura 7. Efecto antianginoso de los antagonistas del Ca. Verapamilo y diltiazem disminuyen frecuencia y contractilidad cardíaca lo que contribuye a reducir las demandas cardíacas. Al reducir la frecuencia cardíaca podrían aumentar el tiempo de perfusión diastólico con lo que mejorarían la oferta de oxígeno. En el efecto beneficioso de los antagonistas del Ca podría colaborar sus acciones antiateromatosas, antiarrítmicos y antiagregantes plaquetarios. Reacciones adversas La mayoría de los efectos adversos derivan de su acción vasodilatadora, que es la responsable de la aparición de cefaleas, mareos, rubor facial y edema maleolar. Este efecto es el principal responsable de incumplimiento terapéutico (10%) con antagonistas de calcio por ancianos hipertensos, que no desaparece ni con la utilización de dihidropiridinas de acción prolongada, ni con preparados de liberación sostenida, ni con el uso de diuréticos. El riesgo de edema se reduce de forma significativa con el uso de dihidropiridinas de larga unión al receptor, en especial aquéllas que bloquean los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo T situados en vasos precapilares, cuya vasodilatación reduce la presión intracapilar. Estos agentes ofrecen una mejor protección frente al daño renal hipertensivo, al reducir la presión hidrostática glomerular, como consecuencia de su acción vasodilatadora de las arteriolas eferentes, donde predominan los canales tipo T. Las dihidropiridinas de acción rápida provocan taquicardia, mientras que el verapamilo y el diltiazem originan bradicardia, alteraciones en la conducción aurículo-ventricular e insuficiencia cardiaca. Por último también es de destacar el estreñimiento originado por el verapamilo en una tercera parte de los pacientes. Interacciones Los antagonistas del calcio son los fármacos antihipertensores que presentan un riesgo mayor de interacción con otros fármacos. En especial, el verapamilo, el ditiazem y la nifedipina, debido a su capacidad de inhibir el CYP3A4, aumentan los niveles plasmáticos de numerosos fármacos que se metabolizan a través de este sistema enzimático, incrementando su riesgo de toxicidad. El resto de dihidropiridinas son sustrato de esta isoforma del CYP450, por lo que fármacos que inhiben su actividad enzimática y el zumo de pomelo incrementan los niveles plasmáticos de las dihidropiridinas potenciando su acción y/o toxicidad. Aparentemente, los AINE no interfieren con los antagonistas de calcio, un problema observado con la mayoría de las demás clases de antihipertensivos. Contraindicaciones El verapamilo y el diltiazem, al reducir frecuencia cardiaca y velocidad de conducción AV, están contraindicados en pacientes con síndrome sinusal o con bloqueo AV, intoxicación digitálica o bloqueo β-adrenérgico. Debido a que disminuyen la contractilidad 28

12 cardiaca están contraindicados cuando existe insuficiencia cardiaca sistólica, aunque se utilizan cuando existe fallo diastólico puesto que mejoran la relajación del miocardio. Las dihidropiridinas no se deben utilizar cuando existe insuficiencia cardiaca severa (grado III- IV). Su seguridad en el embarazo no se ha establecido por lo que sólo deben emplearse en ausencia de alternativas más seguras. Indicaciones en la angina de pecho En monoterapia o asociados a nitratos son los fármacos de elección para suprimir los cuadros de vasoespasmo coronario. Son fármacos eficaces en el tratamiento crónico de la angina de esfuerzo. En algunos pacientes se prefiere el verapamilo y diltiazem ya que reducen la frecuencia y la contractilidad cardíaca y pueden ser más efectivos que las dihidropiridinas, que inducen taquicardia refleja En la angina inestable reduce la frecuencia y duración del cuadro, pero no modifica su evolución hacia el infarto y la muerte del paciente. Las dihidropiridinas de acción rápida pueden incluso incrementar el reinfarto y la mortalidad de estos pacientes. Bibliografía Alonso JJ, Bueno H. Angina de pecho estable. Trascendencia clínica en la era de la intervención, limitaciones y avances actuales de su terapia farmacológica. Rev Esp Cardiol Supl 2007;7:9D-18D. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, et al. Angiotensin converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351: Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54: Doll R, Peto R, Hall E, Wheatley K, Gray R. Alcohol and coronary heart disease reduction among British doctors: confounding or causality? Eur Heart J 1997;18:23-5. Faggiotto A, Paoletti R. State-of-the-art lecture. Statins and blockers of the renin-angiotensin system: vascular protection beyond their primary mode of action. Hypertension 1999;34: Fernández Palomeque C, Bardaji Mayor JL, Concha Ruiz M y col. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en la angina estable. Rev Esp Cardiol 2000;53: Fox MK. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362: Freemantle N, Urdahl H, Eastaugh J, Hobbs FD. What is the place of beta-blockade in patients who have experienced a myocardial infarction with preserved left ventricular function? Evidence and (mis)interpretation. Prog Cardiovasc Dis 2002;44: Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el Manejo de la Angina Estable. Guía sobre el manejo de la angina estable. Versión resumida. Rev Esp Cardiol 2006;59(9): Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI Prevenzione trial. Lancet. 1999;354: Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355: Hense WH. Risk factor scoring for coronary heart disease. BMJ 2003;327: Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as optimal medical therapy. Int J Clin Pract 2000;54:

13 López-Bescós L, Cosín J, Elosúa R, Cabadés A, De los Reyes M, Arós F. Prevalencia de angina y factores de riesgo cardiovascular en las diferentes comunidades autónomas de España. Estudio PANES. Rev Esp Cardiol 1999; 52: Opie L (Ed) Fármacos para el corazón. 6 ed. Ed. Elsevier. Madrid Tamargo J, Delpo E. Fármacos antianginosos. En Velázquez Farmacología Básica y clínica. Lorenzo P, Moreno A; Lez JC; Lizasoain I; Moro MA (editores). 17 ed. Editorial Panamericana Madrid 2004, pag Páginas web 30