! INVESTIGADORES! DEL! CNIO! ENCUENTRAN! DOS! POSIBLES! NUEVAS!ESTRATEGIAS!PARA!CURAR!LA!PSORIASIS!!!

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1 INVESTIGADORES DEL CNIO ENCUENTRAN DOS POSIBLES NUEVASESTRATEGIASPARACURARLAPSORIASIS Experimentos en ratones y muestras derivadas de pacientes sugieren que se podría actuar contra las dianas ahora identificadas con fármacos comerciales, sin apenas efectos secundarios Los trabajos se recogen en las prestigiosas revistas Immunity( y Science(Translational(Medicine Madrid, 26 de febrero, Hace casi diez años el grupo liderado por Erwin Wagner, actualmente en el CNIO, generó de forma inesperada, a raíz de un trabajo de investigación básica, un ratón modificado genéticamente con síntomas muy similares a los de la psoriasis. Tras publicar el hallazgo en Nature los investigadores decidieron utilizar ese modeloderatónparaestudiarmecanismosmolecularesquesubyacenal desarrollodeestaenfermedad,ybuscarterapiasinnovadorasyeficientes. Ahoraelgrupohadescubiertodosposiblesvíasdetratamientodeltodo nuevas,basadasencompuestosfarmacológicosqueyaexistenyque,en ratones,noparecentenerefectossecundarios. Lapsoriasisafectaahastael3%delapoblaciónmundial,ypuedealterar deformagravelacalidaddevida.noseconocesucausayadíadehoyno se cura por completo. La última generación de fármacos desarrollados contra ella, las terapias apodadas biológicas, se consideran un gran avance, pero se aplican solo durante periodos limitados por lo grave de susefectossecundariosopuedengenerardesdeotrasformasdepsoriasis, a tuberculosis o leucemiao. Por eso ahora el objetivo es dar con tratamientosmuyeficacesperonotóxicos.

2 LasdosnuevasestrategiasqueahorapublicanlosinvestigadoresdelCNIO son resultado de estudios en profundidad sobre la biología de la enfermedad,quehandesveladoalgunosdesusagentescausales.lasvías detratamientoestudiadasactúansobreestosagentes. En uno de los trabajos, publicado en diciembre en la revista de alto impacto Immunity, se demuestra que bloqueando una proteína llamada S100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen. En la otra publicación, que aparece ahora en Science4 Translational4 Medicine, muestran que esto también sucede si se actúa sobre un ARN no codificante,elmicroarnmiro21. Como escriben en Immunity Helia B. Schonthaler Oprimera autorao y sus colegas, durantelaúltimadécadalasterapiasbiológicashandemostrado ser efectivas contra las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, estos tratamientosgeneranpreocupaciónsobrelosefectossecundariosalargo plazoqueimplicanunposibleaumentodelriesgodeinfecciónycáncer. Portanto,eldesarrollodefármacoseficacessinestosefectossecundarios, yaplicableslocalmente,seríabeneficiosoparalospacientesdepsoriasis. En concreto, las estrategias inhibidoras de S100A9 tienen un gran potencial de convertirse en nuevos tratamientos efectivos contra la psoriasis,concluyenlosautores. EnelartículoenScience4Translational4Medicine,conJuanGuineaOViniegra como primer firmante, se afirma que bloquear miro21 podría ofrecer ventajassobrelosactualestratamientosyaquelaeficaciaobtenidaesla misma, pero los efectos secundarios probablemente reducidos, y se resaltaquelosratonesymuestrasdepacientestrasplantadasaratonesen que se ha ensayado esta estrategia muestran una mejoría terapéuticamenterelevante. Schonthaler y GuineaOViniegra pertenecen al grupo de Wagner, director del Programa de Biología Celular del Cáncer Fundación BBVA CNIO. Ambosinvestigadoresparticipanenlosdostrabajos. IDENTIFICARLASMUTACIONESIMPORTANTES Quelasdosinvestigacionesapuntenadianasdeltododistintasrevelalo complejo y heterogéneo de la psoriasis, una enfermedad en la que intervienen multitud de factores (epi)genéticos y ambientales Oy para la quehastahacepoconoexistíanmodelosanimaleso.sesabequeencada paciente puede haber decenas de genes distintos mutados o alterados,

3 porloquenoesnadafácilponerordenenesebosquedealteracionese identificarcuálessonlasquedesencadenanlasdemásyestánportanto enlaraízdelproblema. Unodeloséxitosdeestostrabajosesqueconsiguenprecisamenteeso, identificaralgunasdelasalteracionesclave,yademásdanpistassobresu relación con otras ya encontradas. Por ejemplo, en el modelo animal presentadoen2005porestegrupo,lossíntomasdelapsoriasisaparecen cuando en la epidermis del ratón se eliminan dos genes; son solo dos, peroregulanlaexpresióndemuchosotrosgenes. Ahora GuineaOViniegra y Schonthaler afirman no solo que debe haber una relación entre las dos estrategias que ellos han ensayado, sino tambiénconlosgenesalteradosenelmodelode2005. Sehandescritocientosdegenesaumentadosodisminuidosenpsoriasis, perosolodepocosdeellosodecenasosesabequepuedenserlacausade la enfermedad, explican. Nosotros hemos descrito dos nuevos genes/proteínasquesesabíaqueestánaumentadosenpsoriasis,yahora demostramosquetienenunpapelcausalenlaenfermedad. En ambos trabajos se han empleado sofisticadas técnicas de biología molecular, y muestras humanas. En la investigación liderada por Schonthaler,elprimerpasofuecompararpieldelesionesdepsoriasiscon pielsana.paraello,trabajandoencolaboraciónconelgrupodeesteban Daudén,enelHospitalLaPrincesa,enMadrid,obtuvieronmuestrasde19 pacientes del tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentesensupiel.identificaron1217proteínas,delasque214estaban encantidadessignificativamentedistintasenpielsanayenlaslesiones.en concreto, el complejo de proteínas S100A8OS100A9 era mucho más abundanteenlapsoriasis. Yaconesapista,losinvestigadoresestudiaronlaimportanciadeS100A8O S100A9generandounratónalquelefaltaraesaproteína.Yelresultado fue que los síntomas de la psoriasis desaparecieron. Los investigadores analizarontambiénlasproteínassobrelasqueactúas100a8os100a9,yasí handesveladotambiénotrasposiblesdianas. Perolasegundabuenanoticiadeestetrabajoesquedemuestraqueun fármacoqueyaestáenelmercadooseusacontraelcáncerdepróstatay paraevitarelrechazoentrasplantesobloqueas100a9ydeberíasereficaz contralapsoriasis. Esonosignificaquesevayaaaprobaryasuusoen

4 psoriasis,perofacilitamuchoelprocesoporqueesunfármacoconocido, yasesabequeesseguro,señalaschonthaler. RATONESCONPIELHUMANA EltrabajolideradoporGuineaOViniegraexploraotroniveldecodificación de la información almacenada en el ADN: los micrornas. Descubiertos haceapenasdosdécadas,ysinqueseconozcaaúnendetallesufunción nisupapelenenfermedades,losmicrornassonfragmentospequeñosde ácido nucleico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresióndeotrosgenes. Enelcasodelapsoriasis,yasesabíaqueelmicroRNAmiRO21eramucho más abundante de lo habitual. Así, para investigar su papel los investigadoresinhibieronmiro21ensuratónmodelo,yobervaroncomo los síntomas desaparecían en poco tiempo y sin efectos secundarios aparentes. Losiguientefuetrabajarconmuestrashumanas.Losautoresdeltrabajo injertaronmuestrasdepieldeunadecenadepacientesenratonesvivoso unaestrategiadexenotransplantequepermiteestudiarlareaccióndeun tejido humano in4 vivo sin poner en peligro a la personao, y trataron localmente las lesiones con un compuesto que bloquea miro21. Los resultados han sido muy positivos y son esperanzadores, ya que esto supondríaunaformatotalmenteinnovadoradetratarlapsoriasis,señala GuineaOViniegra. LostrabajoshansidofinanciadosporlaFundaciónBBVA,elMinisteriode EconomíayCompetitividadylaUniónEuropea.

5 Epidermishumanatransplantadaenratónconsignosdepsoriasis (izquierda)ysinalteracionescuandosetrataconbloqueantesdel micrornamiro21(derecha)./cnio Artículosdereferencia: S100A88S100A9( protein( complex( mediates( psoriasis( by( regulating( the( expression(of(complement(factor(c3.schonthalerhb,guineaoviniegraj, Wculek SK, Ruppen I, XiménezOEmbún P, GuíoOCarrión A, Navarro R, Hogg N, Ashman K, Wagner EF. Immunity (2013). DOI: /j.immuni Targeting( mir821( to( treat( psoriasis. Juan% GuineaOViniegra,) María) Jiménez,)Helia)B.)Schonthaler,)Raquel)Navarro,)Yolanda)Delgado,)María" José%ConchaOGarzón,(Erwin(Tschachler,(Susanna(Obad,(Esteban(Daudén, Erwin F. Wagner. Science( Translational( Medicine (2014). DOI: /scitranslmed RevisiónenNature(Medicine: Promising(psoriasis(treatment(signals(hope(for(mircoRNA(therapies( treatmentosignalsohopeoforomircornaotherapies.html