Tratamiento del psoriasis palmoplantar con puvaterapia tópica y extracto de polypodium leucotomos (Difur)

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1 Original E. Ledo, Mª.E. Heras, M.T. Gárate, A. Rocamora, A. Ledo Tratamiento del psoriasis palmoplantar con puvaterapia tópica y extracto de polypodium leucotomos (Difur) Treatment of palmoplantar psoriasis with topical puva and polypodium leucotomos extract (Difur) E. Ledo, Mª.E. Heras, M.T. Gárate, A. Rocamora*, A. Ledo Departamento de Dermatología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid. *Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Ramón y Cajal, Madrid. Correspondencia: Hospital Ramón y Cajal Departamento de dermatología Carretera Colmenar Km Madrid España Resumen La PUVAterapia tópica (PT) evita algunos de los efectos secundarios de los psoralenos sistémicos, y se ha empleado con éxito en el tratamiento de la psoriasis palmoplantar. Sin embargo el riesgo de reacciones fototóxicas está incrementado. Recientemente se ha evidenciado las propiedades inmunomoduladoras y antioxidantes del extracto de Polypodium Leucotomos (EPL), habiéndose demostrado que su aplicación tanto tópica como oral previene las reacciones fototóxicas inducidas por psoralenos, así como la depleción de células de Langerhans epidérmicas en piel humana. En este estudio se evalúa el papel complementario del EPL en el tratamiento del psoriasis palmoplantar con PT. Palabras clave: PUVAterapia tópica, Psoriasis Palmoplantar, Reacciones fototóxicas, extracto de Polipodium Leucotomos. Summary Topical PUVAtherapy (TP) avoids the systemic side effects related to oral PUVA, and has been shown to be effective in the treatment of palmoplantar psoriasis. However, risk of phototoxic reactions may be increased. Recently, immunomodulating and antioxidant properties of Polypodium Leucotomos Extract (PLE) have been shown. Both topical and oral PLE administration prevents acute sunburn and psoralen induced phototoxic reactions as well as depletion of Langerhans cells in human skin. In this work, we evaluate the complementary role of PLE in the treatment of palmoplantar psoriasis with TP. Key words: Topical PUVAtherapy, Palmoplantar psoriasis, Phototoxic reaccions, Polypodium Leucotomos extract. Introducción La fotoquimioterapia se define como un proceder terapéutico en el que se asocia una sustancia química fotosensibilizante, seguida de una radiación electromagnética no ionizante. En la práctica se aplica utilizando un psoraleno como foto-sensibilizante y una radiación ultravioleta de onda larga (UVA). En 1974 se demostró que la combinación de 8- metoxipsoraleno administrado por vía oral y la subsiguiente exposición a una fuente de UVA de alta intensidad era altamente eficaz en el tratamiento del psoriasis 1. Se empleó inicialmente en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Harvard en Boston, y posteriormente en Viena, Austria 2. Sin embargo, antes ya se había demostrado que los psoralenos aplicados tópicamente y asociados a exposiciones de UVA de baja intensidad podían blanquear lesiones de psoriasis 3. La PUVAterapia oral presenta efectos secundarios tras la exposición aguda y crónica, destacando las alteraciones inmunológicas y neoplásicas 4. Así se ha demostrado su efecto supresor sobre las células T, tanto supresoras como colaboradoras 5,6, de forma que las respuestas de hipersensibilidad retardada quedan disminuidas, debido probablemente al efecto sobre los linfocitos T y las células de Langerhans 7,8. En este sentido se observa una disminución de éstas en la piel irradiada 9,10. Además queda demostrado el incremento del riesgo en la aparición de carcinoma espinocelular en función de la dosis acumulada de UVA 11,12. La PUVAterapia tópica evita los efectos secundarios de los psoralenos sistémicos y presenta unos resultados clínicos equiparables. Si se utiliza una dosis adecuada de oxoralen no se observan concentraciones altas de psoralenos en lo que hace que sea una técnica que se va imponiendo para el tratamiento del psoriasis palmoplantar 13. A partir de ahí se han aumentado sus posibilidades con su empleo en eczemas crónicos de manos y en los eczemas dishidróticos 14. Sin embargo, las reacciones fototóxicas son más frecuentes tras la administración tópica del psoraleno frente a la administración oral 15. Se ha evidenciado que el extracto de Polypodium Leucotomos tiene unas propiedades inmunomoduladoras, antioxidantes e inhibidora de la peroxidación lipídica 16, habiéndose demostrado que 18

2 Tratamiento del psoriasis palmoplantar con puvaterapia tópica y extracto de polypodium leucotomos (Difur) su aplicación tanto tópica como oral previene las reacciones fototóxicas inducidas por psoralenos, así como la depleción de células de Langerhans en la piel humana irradiada 17. Basados en estos datos, se plantearon los siguientes objetivos: Evaluar la eficacia terapéutica del EPL como adjuvante a PUVAterapia tópica (PT) en el tratamiento del psoriasis palmoplantar. Evaluar el papel profiláctico del EPL en las frecuentes reacciones fototóxicas secundarias a PT que limitan esta técnica. Estudiar la capacidad del EPL en la preservación morfológica, tras PT de las células dendríticas epidérmicas que expresan receptores de superficie CD1 y DR. Material y métodos Se diseñó un ensayo clínico abierto controlado, seleccionando pacientes con psoriasis palmoplantar resistente a tratamientos tópicos. Se emplearon criterios de exclusión estándar (Tabla 1). Se efectuó un examen clínico basal y al primer, segundo, tercer y sexto mes. A todos los pacientes se les realizó exámenes complementarios basales y tras la última sesión de PUVAterapia, incluyendo estudio histológico (HE) e inmunohistoquímica (Anti-CD1a y anti-dr, Dakko ) (Tabla 2). Se incluyeron 20 pacientes, 10 fueron tratados con PT según el protocolo de nuestro servicio. De este grupo 6 fueron mujeres y 4 hombres, con una edad media 46,7 años (rango años) y 10 recibieron además tratamiento con EPL de los cuales 5 fueron mujeres y 5 hombres, con una edad media de 51,2 años (rango años). La duración media de la enfermedad osciló entre 4 y 7 años (rango: 2-10 años), con una afectación media de la superficie palmoplantar del 75% (rango: 55-90%). Protocolo terapéutico: El protocolo terapéutico de los pacientes tratados con PT y EPL fue: Preaclaramiento: EPL (Difur, Industria farmacéutica Cantabria, S.A., 120 mg/cápsula) a dosis de 720 mg/día, Embarazo o lactancia Historia de fotodermatosis Historia de cáncer cutáneo Tratamiento sistemático y/o tópico para psoriasis 3 meses antes del estudio Otros tratamientos sistemáticos que afecten la renovación celular epidérmica y la reactividad cutánea frente a la radiación ultravioleta Tabla 1. Criterios de exclusión Hemograma Bioquímica renal y hepática Inmunoelectroforesis Biopsia cutánea: Hematoxilina-Eosina (H-E) Estudio inmunohistoquímico tres horas antes de la sesión de PT y a dosis de 240 mg cada 8 horas el resto de los días. Baño de 15 minutos de palmas y plantas en dos litros de agua con 1ml de una solución al 1% de 8-MOP (8- metoxipsoralen 1g, Acetona 20ml, Propilenglicol 10ml y Etanol c.s.p), alcan-zándose una concentración final de 0,0005%. UVA (Dermalight Vario) a una dosis inicial de 0,25 a 0,5 J/cm2 e incrementándose según tolerancia clínica a razón de dos sesiones semanales. Postaclaramiento: 240 mg cada 12 horas de EPL. El protocolo del grupo de PT fue: Baño de 15 minutos en la solución de 8-MOP previa irradiación con UVA, dos sesiones semanales. Criterios de evaluación clínica: Dosis acumulada de UVA en J/cm 2 Número de sesiones hasta mejoría Respuesta clínica Reacciones fototóxicas (hiperpigmentación, quemaduras) Intervalo libre de síntomas Tabla 2. Exámenes complementarios 19

3 E. Ledo, Mª.E. Heras, M.T. Gárate, A. Rocamora, A. Ledo PT con EPL (n=10) PT sin EPL (n=10) Tabla 3. Dosis total UVA 22.5 J/cm2 (n=10) 25 J/cm2 +/ Número sesiones 12+/ /- 6.3 Reacción fototóxica (Hiperpigmentación) 0 3* Intervalo libre de síntomas (meses) * P< 0.05 Tabla 4. Respuesta clínica PT con EPL (n=10) PT sin EPL (n=10) Buena 91% 88% Pobre 8% 10% Mala 1% 2% PUVAterapia no se detectaron células de Langerhans epidérmicas. (Figuras 1a, 1b, 2a, 2b). No se observaron alteraciones analíticas en ningún caso. Discusión Método estadístico: Parámetros clínicos: media, desviación estándar. Test t Student de doble cola. Se efectuó evaluación clínica mensualmente y a los tres meses de finalizar el tratamiento con PT, según la siguiente escala: mejoría excelente (aclaramiento completo), buena (reducción en más del 50%, con leve eritema y descamación) y mala (reducción de la extensión en menos de un 25% con eritema y descamación intensos y/o empeoramiento). Resultados Los resultados clínicos en los grupos tratado con EPL y PT, no ofrecieron diferencias estadísticamente significativas ni en el número de sesiones ni en la dosis total acumulativa de UVA. Sin embargo, los pacientes que recibieron EPL presentaron menor frecuencia de reacciones fototóxicas (que correspondieron a 3 casos de hiperpigmentación), que sí fue estadísticamente significativa (Tablas 3 y 4). Así mismo, en todas las biopsias del grupo que recibió EPL se observó a nivel inmunohistoquímico una preservación de las células dendríticas epidérmicas CD1a+, DR+. En las biopsias de los pacientes que no recibieron EPL como tratamiento adjuvante a Los resultados clínicos apoyan el papel preponderante de la PUVAterapia tópica en el tratamiento de la psoriasis palmoplantar. El mecanismo del PUVA no está del todo elucidado. Además de su acción antiproliferativa por la fotoadicción del psoraleno al DNA, tiene un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Los mecanismos moleculares de la acción fotodinámica del PUVA pueden dividirse en dos tipos que acaecen simultáneamente e independientemente uno del otro. Ambas interacciones afectan la absorción de energía en la gama UVA por la molécula del psoraleno 18. El tipo 1 es una reacción oxígeno independiente y tiene un efecto antiproliferativo al inhibir la síntesis de DNA. El tipo 2 es una reacción oxígeno dependiente que genera especies de oxígeno reactivo y radicales libres que dañan la membrana celular, los constituyentes citoplásmicos y los núcleos celulares. Además hay que considerar otros mecanismos de acción. Los linfocitos T epidérmicos y los dérmicos CD3+, así como los CD4+, CD8+, y los receptores IL-2+, son inhibidos intensamente por el PUVA. La activación de los linfocitos desciende notablemente observándose una marcada disminución de la expresión HLA-DR por los queratinocitos epidérmicos 19. La acción del PUVA tópico sobre las células del sistema inmune, reduce el número de células de Langerhans tanto en piel normal como irradiada, y 20

4 Tratamiento del psoriasis palmoplantar con puvaterapia tópica y extracto de polypodium leucotomos (Difur) Figura 1a. CD1a antes de PT y EPL 1a 1b Figura 1b. CD1a después de PT y EPL 2a de forma análoga a como sucede en el PUVA oral inhibiendo la proliferación celular y la expresión HLA- DR de los queratinocitos epidérmicos 20. En este sentido ya se se demostró que por vía oral los resultados inmunohistoquímicos apoyan el papel complementario de EPL dado que en los grupos a los que se les asoció EPL hay una preservación de las células dendríticas epidérmicas CD1+, HLA-DR+. Esto indica que el EPL podría eventualmente evitar la inmunosupresión local inducida por PUVA 21. 2b Figura 2a. DR antes de PT y EPL Figura 2b. DR después de PT y EPL 21

5 E. Ledo, Mª.E. Heras, M.T. Gárate, A. Rocamora, A. Ledo Se ha demostrado que la administración tópica de Trioxoralen a concentraciones de 0, 1-1% sobre la piel determina niveles plasmáticos equiparables a los obtenidos con el psoraleno oral a dosis de 0,6 mg/ kg 22, presentando resultados terapéuticos equiparables y careciendo de efectos secundarios sistémicos. Se consigue una mayor fotosensibilidad cutánea tras la administración tópica del psoraleno frente a la administración oral, lo que permite emplear dosis de UVA inferiores. No hay que olvidar que existen un mayor número de reacciones fototóxicas. Estos resultados confirman las observaciones descritas en otras series de pacientes psoriásicos tratados con PUVA tópico en los que la frecuencia de reacciones fototóxicas alcanza el 50% de los casos 15,20. En este sentido los resultados de nuestro estudio demuestran que la asociación con EPL disminuye la fotosensibilidad. En 10 pacientes tratados con PUVA tópico asociado a EPL, ninguno presentó reacción fototóxica frente a 3 de 10 pacientes tratados con PUVA tópico solo. De confirmarse estos resultados en series más amplias y estudios doble ciego, se justificaría el empleo de EPL en los pacientes psoriásicos tratados con PUVA tópico, ya que al disminuir la frecuencia de reacciones fototóxicas, se mejoraría la tolerancia a dicho tratamiento. Bibliografía 1. Parrish JA, Fitzpatrick TB, Tanebaum L, et al. Photochemiotherapy of psoriasis with oral methoxalen and long wave ultraviolet Light. New Engl J Med 1974;291: Wolff K, Hönigsman H, Gschnait F, et al. Photochemiotherapie bei Psoriasis. Klinnische Erfahrungen bei 152 Patienten. Dtsch Med Wschr 1975;100: Mortazawi SAM. Melanidine mit UVA bei Vitiligo, Psoriasis, Parapsoriasis und Akne vulgaris. Dermatol Wschr 1972;158: González E. PUVA for psoriasis. Dermatol Clin 1995;13(4): Morison WL, Wimberly J, Parrish JA, et al. Abnormal Lymphocyte function following lng term PUVA therapy for psoriasis. Br J Dermatol 1983;108: Moscicki RA, Morison WL, Parrish JA, et al. Reduction of the function of circulating helper-inducer T-cell identified by monoclonal antibodies in psoriatic patientes treated with long-term psoralen/ultraviolet light-a radiation (PUVA). J Invest Dermatol 1982;79: Horio Okamoto: The mechanism of inhibitory effect of 8-methoxypsoralen and long-wave ultraviolet light on experimental contact sensitization. J Invest Dermatol 1982;78: Kripke ML, Morison WL, Parrish JA. Systemic suppression of contact hypersensitivity in mice by psoralen plus UVA radiation (PUVA). J Invest Dermatol 1983;81: Friedman PS. Disapearance of epidermal Langerhans Cells during PUVA therapy: Br J Dermatol 1981;101: Okamoto H, Horio T. The effect of 8-methoxypsoralen and long wave ultraviolet light of Langerhans cell. J Invest Dermatol 1981;77: Maier H, Schemper M, Ortel B, et ai. Skin tumors in photochemiotherapy for psoriasis: a single-center follow-up of 496 patients. Dermatology 1996;193: Hannuksela A, Pukkala E, Hannuksela M, et al. Cancer incidence amonf Finish patients with psoriasis treated with trioxalen bath PUVA. J Am Acad Dermatol 1996;35: Hönigsmann H, Calzavara-Pinton PG, Ortel B. Phototherapy and Photochemotherapy. En: Psoriasis. Dubertret L (ed), ISED, Brescia, Italy 1994; Schempp CM, Müller H, Czech W, et al. Treatment of chronic palmoplantar eczema with local bath-puva therapy. J Am Acad Dermatol 1997;36: Calzavara-Pinton P. Narrow band UVB (311nm) phototherapy and PUVA photochemiotherapy: A combination. J Am Acad Dermatol 1998;38: González S, Pathak MA. Inhibition of ultraviolet-induced formation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, erythema and skin photosensitization by Polypodium Leucotomos. Photodermatol Photoinmunol Photomed 1996;12: González S, Pathak MA. Topical and oral administration with an extract of Polypodium Leucotomos prevents acute sunburn and psoralen-induced phototoxic reactions as well as depletion of Langerhans cells in human skin. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1997;13: Lauhranta J. Photochemiotherapy. Clinics in Dermatology 1997;15: Vallat VP, Guilladeau P, Battat L. PUVA bath therapy strongly supprese epidermal activation in psoriasis: a possible cellular basis for remitive therapy. J Exp Med 1994;180: Koulu LM, Jansén CT: Antipsoriatic, erythematogenic and Langerhans cell marker depleting effect of bathpsoralen plus ultraviolet A treatment. J Am Acad Dermatol 1998;18: Heras ME, Ledo E, González S, Rocamora A, Ledo A. Extracto de Polypodium Leucotomos como coadjuvante del PUVA en el tratamiento del psoriasis vulgar. Med Cut Iber Lat Am 1997;97: Beme B, Fischer T, Michaëlson G, et al. Long term safety of trixoralen bath PUVA treatment: a year follow-up study of 149 psoriasis patients. Photodermatology 1984;1: