VINORELBINA y RADIOTERAPIA. Manuel de las Heras,, Juan Antonio Corona Hospital Clínico San Carlos Madrid

Transcripción

1 VINORELBINA y RADIOTERAPIA Manuel de las Heras,, Juan Antonio Corona Hospital Clínico San Carlos Madrid

2 RADIO-QUIMIOTERAPIA La combinación entre ambos tratamientos se ha investigado mucho en los últimos años y es sin género de dudas el incremento terapeútico más pronunciado logrado hasta ahora en el cáncer.

3 Diferencias conceptuales entre la Radioterapia y la Quimioterapia La RT: Distribución de dosis Homogénea. La QT: Distribución de dosis Inhomogénea. La dosis de RT cubre todo el tumor y su eficacia depende de la RS intrínseca, de la fisiopatología tumoral y del volumen del propio tumor. La dosis de QT no cubre todo el tumor y su eficacia depende del acceso de la droga al tumor, de su incorporación, de su fisiopatología (MDR), del estatus bioquimico etc.

4 RQT SIMULTÁNEA: Racional 1. Reparación del daño subletal Target (tumor) mejora Tejido Normal no mejora 2. Repoblación mejora no mejora 3. Reclutamiento en el ciclo 4. Reoxigenación mejora mejora no mejora no mejora

5 Comparación de la Toxicidad Aguda entre Radioquimioterapia secuencial y concurrente en 30 CPNM % Esophagitis (G % 23% WJLCG GLOT CZECH LAMP RTOG 9410 BROCAT 0 Sequential Concurrent

6 JUSTIFICACIÓN JUSTIFICACIÓN Múltiples estudios randomizados de pacientes con CPNM irresecable en estadio III han demostrado que el tratamiento con quimioterapia basada en cisplatino e irradiación torácica se asocia con una mejor supervivencia en comparación con el tratamiento exclusivamente con radioterapia Un meta análisis con datos de pacientes procedentes de 11 ensayos clínicos randomizados, demostró que las combinaciones basadas en cisplatino asociadas a radioterapia conseguían un 10% de reducción del riesgo de muerte en comparación con el uso exclusivo de radioterapia En conclusión, la combinación de quimioterapia y radioterapia es el tratamiento estándar para pacientes con CPNM localmente avanzado.

7 RADIO-QUIMIOTERAPIA En la idea de radiopotenciación La Vinorelbina oral (sensibilización) los fármacos no puede cumplir deben sumar las mismas toxicidades, deben tener cooperación en el ciclo estos requisitos? celular y ser fáciles de administrar.

8 MECANISMO DE ACCIÓN DE LA VINORELBINA Inhibición de la polimerización de la tubulina con afinidad diferencial Afinidad selectiva por los microbúbulos del huso mitótico Débil afinidad por los microtúbulos axonales Potente actividad antitumoral Escasa neurotoxicidad Binet, Sem.Onc 89

9 VINORELBINA COMO RADIOSENSIBILIZANTE Acúmulo de células en fase G2/ + Polipoidización continua Inducción de apoptosis Fukuoka et al Lung Ca; 2001

10 VINORELBINA EN CPNM Eficacia. La combinación de vinorelbina y cisplatino presenta una eficacia reconocida en primera línea de tratamiento de la enfermedad avanzada. 11 estudios fase III RESPUESTA GLOBAL MEDIANA DE SUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA A 1 AÑO n = pacientes % 8 11,5 meses %

11 ESQUEMAS SECUENCIALES Autor Esquema (mg/m²) Nº pts RG (%) QT RG (%) QT- RT MS (meses) SPV 1a/2a (%) Tolerabilidad (G3-4) (%) Viallet (Cancer 1999) VRL: 30 /w CDDP: 100 d1 Cada 4 sem. RT 60 Gy Neutropenia: 8 - Esofagitis: 16 - Neumonitis: 5 Mornex (ECCO 2001) VRL: 30 / w CDDP: 120 d1 Cada 4 sem. RT 66 Gy / 23 - Neutropenia: 88 - Esofagitis: 1 - Neumonitis: 1.4 Ishikura (ASCO 2002) VRL: 25 d1, d8 CDDP: 80 d1 Cada 3 sem. HART 57.8 Gy > / 58 - Neutropenia: 25 - Esofagitis: 5 - Neumonitis: 3

12 ESQUEMAS CONCOMITANTES Autor Esquema (mg/m²) Nº pts RG (%) MS (meses) Bover (Lung Cancer 1999) VRL: 15 or 25 d1, d8 CDDP: 100 d1 Cada 3 sem. + RT: 60 Gy Cohen (IASLC 2000) VRL: 15 d1, d8 CBDCA AUC 1.5 Cada 3 sem. + RT: GY Kisohara (ASCO 2002) VRL: 20 d1, d8 CDDP: 80 d1 Cada 3 sem. + RT: 61 Gy

13 ESQUEMAS CONCOMITANTES Autor Esquema (mg/m²) Nº pts RG (%) MS (meses) Dediu (IASLC 2003) VRL: 25 d1, d8 CDDP: 40 d1,d8 Cada 4 sem. 24 IIIA 92% RT: 60 Gy Rusu (IASLC 2003) VRL: 15 d1, d8 CDDP: 80 d1 Cada 3 sem. 30 IIIB 90% RT: 60 GY

14 INDUCCIÓN QT-RT CONCOMITANTE Autor Esquema (mg/m²) N pts RG (%) QT RG (%) QT- RT MS (meses ) SPV 1a (%) SPV 2a (%) Tolerabilidad (G3-4) (%) Alcedo (ASCO 1999) VRL: 25 d1, d 8 CDDP: 100 d1 Cada 3 sem. CT + RT (60 Gy) Neutropenia: 17 -Esofagitis G3: 4 -Neumonitis: NR Carabantes (ASCO 2001) VRL: 25 d1, d8 CDDP: 100 d1 Cada 3 sem. CT + RT (65 Gy) Neutropenia: NR -Esofagitis: NR -Neumonitis: 4 Gallardo- Rincon (ASCO 2001) VRL: 25 d1, d8 CDDP: 100 d1 Cada 3 sem. CT + RT (60 Gy) Neutropenia: 11 -Esofagitis G3: 9.5 -Neumonitis: 0

15 QT-RT SECUENCIAL FRENTE A CONCOMITANTE ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA C1 + C4 VRL 25 mg/m² d1, d8, d15 CDDP 80 mg/m² d1 } C4S C2 + C3 VRL 12.5 mg/m² d1, d8, d15 CDDP 80 mg/m² d1 } C4S S1 TRATAMIENTO EN ESTUDIO S4 S8 S12 RT Concom. RT Secuenc. C1 C2 60 Gy C3 C4 60 Gy Zatloukal et al, Lung Ca 2003

16 QRT SECUENCIAL FRENTE A CONCOMITANTE Estudio fase II randomizado RESULTADOS Secuencial Concomitante VRL + CDDP VRL + CDDP RT + RT n de pacientes Respuesta Global (%) MS (meses( meses) SPV 2 años (%) Neutropenia G3-4 4 (% pts) Esofagitis G3-4 4 (% pts) Zatloukal et al, Lung Ca 2003

17 CPNM EN ESTADIO IIIB Estudio fase II randomizado. Inducción seguida por tratamiento concomitante de QT-RT RESPUESTA Nº PTS Estadio IIIB RG a la inducción (RC+RP) RG tras QT-RT (RC+RP) VRL + CDDP 55 60% 40% 69% PTX + CDDP 58 48% 31% 66% GEM + CDDP 62 37% 35% 68% SUPERVIVENCIA SPL (meses) MS (meses) SPV 1 año (%) SPV 3 años (%) VRL + CDDP 11,5 17, PTX + CDDP 9,1 14, GEM + CDDP 8,4 18, Vokes Ann. JCO 2002

18 INDUCCIÓN QT-RT CONCOMITANTE CPNCP: Estudio fase II randomizado Inducción seguida por tratamiento concomitante de QT-RT TOLERABILIDAD Neutropenia Trombopenia Esofagitis Interrupción tratamiento (% ptes.) VRL + CDDP 27% 2% 25% 13% PTX + CDDP 53% 6% 39% 15,5% GEM + CDDP 51% 56% 52% 35,5% Vokes Ann. JCO 2002

19 INDUCCIÓN QT-RT CONCOMITANTE: estudios recientes 2 estudios europeos (1 fase III y 1 fase II) emplean Vinorelbina en CPNM como parte del tratamiento de inducción y posterior quimioradioterapia de consolidación. Estudio fase II italiano (Koussis et al): tratamiento neoadyuvante de Vinorelbina y Carboplatino seguido por quimioradioterapia en carcinoma de cabeza y cuello o esófago localmente avanzado en pacientes ancianos o con pobre PS.

20 VENTAJAS DE VINORELBINA ORAL Ahorro de costes: Cumplimiento terapéutico: Farmacocinética: Experiencia clínica de vinorelbina: de material fungible de tiempo de personal de ocupación hospitalaria única dosis semanal bajo número de cápsulas biodisponibilidad precisa baja variabilidad interpaciente e intrapaciente toda la experiencia de la formulación intravenosa, además de la ya publicada con la forma oral

21 FARMACOCINÉTICA DE VINORELBINA ORAL BIODISPONIBILIDAD: 40% Equivalencia de dosis: 80 mg/m² ORAL versus 30 mg/m² I.V. ORAL I.V. 80 mg/m² 30 mg/m² 60 mg/m² 25 mg/m² 60 mg/m² ORAL versus 25 mg/m² I.V Conc. sanguínea. (ng/ml) Duración (h) Conc. sanguínea. (ng/ml) Duración (h) Marty et al., Ann. Oncol. 2001

22 VINORELBINA EN CPNM ESTADIO IIIB Estudio fase I Tratamiento concomitante de QT-RT seguido de consolidación VRL ORAL mg/m² d1,d8,d15 C1 y C2 CDDP 20 mg/m² d1-4 C1 y C2 RT 66 Gy (2Gy fr/día día) Consolidación: : VRL oral 60 mg/m² d1,d8 C1 80 mg/m² d1,d8 C2 CDDP 80 mg/m² d1,d8 C1 y C2 cada 3 semanas DOSIS RECOMENDADA: VRL ORAL 50 mg/m² d1,d8,d15 CDDP 20 mg/m² d1-4 RT 66 Gy (2Gy fr/día día) RG 64% Flentje, R. et al, ASCO 2005

23 CPNM EN ESTADIO IIIB Estudio fase II Inducción seguida por tratamiento concomitante de QT-RTc ESQUEMA VRL ORAL CDDP QT INDUCCION C1 + C2 cada 3 semanas 60 mg/m² d1,d8 C1 80 mg/m² d1,d8 C2 80 mg/m² d1 C1 y C2 QT-RT CONCOMITANTE C3 + C4 cada 3 semanas 40 mg/m² d1,d8 80 mg/m² d1 RT: 65 Gy (2 Gy/d) Pts. evaluables RG tras QT inducción Pts. evaluables RG tras QT-RT VRL ORAL- CDDP 56 37% 52 56% Krzakowski, M. et al, IASLC 2005

24 VINORELBINA COMO RADIOSENSIBILIZANTE ESQUEMAS Estudios fase I Gridelli, Lung Cancer 2000 Vinorelbina 4 mg/m 2 /día (Lu a Vi) 2 horas antes de la RT + RT 60 Gy. Garst, ASCO 2002 Vinorelbina 5 mg/m 2 Lu/Mi/Vi 2 horas antes de la RT + RT 66 Gy. Gridelli, LC 2000; Garst ASCO 2002

25 VINORELBINA COMO RADIOSENSIBILIZANTE ESTUDIO DE BÚSQUEDA DE DOSIS Estudio fase I / II VRL ORAL mg/m² semanales RT 60 Gy (5Gy semanales,, 12 semanas) DOSIS RECOMENDADA: VRL ORAL 60 mg/m² semanales RT 60 Gy (2 Gy/fx/5 días por semana) Fase I (todos los niveles de dosis) RC 3% RP 37% EE 26% Schwarzenberger O. et al, ASCO 2005

26 CONCLUSIONES: Vinorelbine + RT Vinorelbina+CDDP, un esquema con tasas de respuesta superiores a otros esquemas y buen perfil de toxicidad en el tratamiento de 1ª línea del CPNM Esquemas de vinorelbina+cddp secuenciales o concomitantes con RT: eficaces y bien tolerados Vinorelbina: eficacia como radiosensibilizante. Vinorelbina oral: eficacia de la vinorelbina con la comodidad de la formulación oral.

27 NAVELBINE ORAL MANEJO EN LA PRÁCTICA DIARIA

28 FACTORES CRÍTICOS Similar ( o mayor) efectividad Similar ( o mejor) patrón de tolerabilidad Biodisponibilidad fiable Mejoría en la comodidad y aceptación Perfil económico favorable

29 AGENTES ORALES EN ONCOLOGÍA Son preferidos si conservan la eficacia Preferencia de los pacientes: 89% prefieren v.o. si similar supervivencia y respuesta que I.V. Razones de la preferencia: Mujeres: : no venopunción Hombres: comodidad Vía de administración: toma de decisión Los pacientes no tienen una opinión predeterminada sobre la ruta de administración El papel del médico y del equipo sanitario es crucial Decisión compartida Liu, JCO 1997

30 VENTAJAS DE LOS AGENTES ORALES Comodidad y confort para los pacientes, Sin necesidad de acceso venoso, Mejora en el cumplimiento y potencial para una mejora en la efectividad, Esquemas continuos (días múltiples), Uso con radioterapia, Papel creciente con nuevas dianas terapéuticas.

31 EFECTOS ADVERSOS Y SÍNTOMAS 2 estudios: 10 aspectos que más preocupan Vómitos Nauseas Alopecia Necesidad de tomar el tratamiento* Tiempo en el hospital* Venopunción* Disnea, poliuria Cansancio Insomnio, depresión, ansiedad Repercusión familiar* * Aspectos que se pueden beneficiar de una quimioterapia oral Coates Eur J Ca 1983; Griffin Ann Oncol 1996

32 VENTAJAS DE LA FORMULACIÓN ORAL Comodidad de los pacientes y confort: Sin acceso venoso = sin irritación venosa, Fácil control, Buena tolerabilidad. Alto cumplimiento y misma eficacia que la i.v. Permite múltiples posibilidades de tratamiento: Alternar el tratamiento I.V. / ORAL Tratamiento completamente oral, Uso con radioterapia.

33 ESQUEMA TERAPEÚTICO ESTÁNDAR 60 mg/m²/semanal para las primeras 3 administraciones seguido de 80 mg/m²/semanal Iniciar siempre el tratamiento a 60 mg/m 2 Realizar control hematológico previo a cada administración Durante las tres primeras semanas de tratamiento: Si hay buena tolerabilidad, continuar con dosis de mg/m 2 80

34 ESQUEMA TERAPEÚTICO ESTÁNDAR 60 mg/m²/semanal para las primeras 3 administraciones seguido de 80 mg/m²/semanal Iniciar siempre el tratamiento a 60 mg/m 2 Realizar control hematológico previo a cada administración Durante los ciclos a 80 mg/m 2 : Si se observa una neutropenia grado 4 ó 2 episodios consecutivos en grado 3, reducir la dosis a 60 mg/m 2

35 TOLERABILIDAD DE NAVELBINE ORAL NEUTROPENIA Es la toxicidad limitante. Necesario realizar un recuento sanguíneo previo a cada administración. En caso de neutropenia grado 4 ó dos episodios grado 3, reducir la dosis a 60 mg/m 2

36 TOLERABILIDAD DE NAVELBINE ORAL VÓMITOS Baja incidencia con profilaxis antiemética con setrones y con ingesta de una comida ligera previa a la toma del fármaco. No hay riesgo de infradosificación si el paciente vomita tras la administración de NAVELBINE ORAL. No debe tomarse otra dosis de cápsulas tras el vómito.

37 TOLERABILIDAD DE NAVELBINE ORAL ESTREÑIMIENTO y DIARREA El estreñimiento neuromotor tiene una muy baja incidencia con NAVELVINE Se recomienda tomar gran cantidad de líquidos, dieta rica en fibra y ejercicio físico moderado. La diarrea grado 3 / 4 ocurre en menos del 5% de pacientes y si aparece loperamida. No se recomienda tomar medidas preventivas.

38 MANEJO DE NAVELBINE ORAL EN LA PRÁCTICA Cómoda administración siguiendo los esquemas habituales de NAVELBINE. Importancia del control hematológico previo,, el tratamiento antiemético preventivo y la ingesta de una comida ligera. Importancia de la escalada de dosis de 60 a 80 mg/m 2 para conseguir un máximo beneficio clínico. Amplia experiencia clínica previa en el uso de vinorelbina extrapolable a la formulación oral.