Nuevos estudios en AR-GLP1 e isglt2

Transcripción

1 Nuevos estudios en AR-GLP1 e isglt2 Buenas noches desde Munich Para los clínicos, la actividad se ha centrado fundamentalmente en las comunicaciones orales de AR-GLP1 e isglt2 En cuanto a las comunicaciones sobre AR-GLP1 podemos destacar las siguientes: Estudio ADJUNT ONE, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de liraglutide añadida al tratamiento con insulina en comparación con placebo en pacientes con diabetes tipo 1. La duración del estudio fue de 52 semanas. Se les aleatorizó a añadir a su tratamiento estándar liraglutide 0.6, 1.2, 1.8 mg o placebo. El descenso de HbA1c fue moderado pero ES en las ramas que recibieron liraglutide 1.2 y 1.8, y -0.20% respectivamente. También hubo un descenso de peso ES en las tres ramas de liraglutide, tanto más a mayor dosis. Los pacientes con liraglutide de 1.2 y 1.8 redujeron significativamente el número de UI de insulina, aunque este descenso fue moderado, con un punto máximo a las 4 semanas, pero que a la semana 52 se mantenía entre 2 y 5 UI de insulina. En cuanto a las náuseas fueron dosis dependiente y fueron reduciéndose con el tiempo. Hubo en las ramas de liraglutide 1.2 y 1.8, mayor incidencia ES de hipoglucemia sintomática sin embargo en ninguna de las ramas de tratamiento aumentaron las hipoglucemias severas. En las tres ramas de liraglutide se incrementaron las hiperglucemias con cetosis, de forma ES en el caso de liraglutide 1.8. La modesta reducción de la HbA1c combinada con el aumento de hipoglucemias y la hiperglucemia con cetosis en comparación con placebo limitan el uso de liraglutide en paciente con diabetes tipo 1. Se han presentado más datos del estudio DURATION-3, en el que se han analizado los factores predictores de respuesta a 3 años al tratamiento con exenatide LAR y glargina. Se ha considerado respuesta sostenida en ambas ramas alcanzar una HbA1c <7% en la semana 26 y mantener dicha HbA1c en el 80% de las siguientes 11 visitas. De 467 pacientes randomizados, 22.7% en la rama que recibió exenatide LAR mantuvo una respuesta sostenida a 3 años, mientras que en el caso de glargina, fueron 13.9%. A los 3 años, la HbA1c media de los no respondedores era de 7,5% mientras que la de los respondedores era de 6,5%. En el caso de la glucemia basal, también hubo diferencias ES, los respondedores mantenían 114 mg/dl y los no respondedores de 144 mg/dl. Con todos estos datos se ha construido una

2 tabla de doble entrada según HbA1c y glucemia basal en la semana 26, en la que los tonos más cercano de rojo indican menor probabilidad de respuesta sostenido y los más próximos al verde indican mayor probabilidad de ésta. Veámoslo con un ejemplo: Se ha presentado la extensión del estudio DURATION-1 en la que se ha evaluado la eficacia y tolerabilidad de exenatide LAR a lo largo de 7 años. Durante el primer año el descenso de HbA1c fue de -2.19% (ES) y a los 7 años de tratamiento era de -1.53% (ES). Al final del estudio, el porcentaje de pacientes que mantenían una HbA1c inferior al 7% eran de 46% y menor o igual de 6,5% era del 30%. El descenso de peso fue máximo al año, -4,7 kg (ES) y los 7 años se mantuvo en -3,9 kg (ES). No hubo diferencias ES a los 7 años en cuanto a descenso de PA y mejoría de perfil lipídico. No se incrementaron las hipoglucemias y la tolerancia gastrointestinal se mantuvo en los datos ya conocidos sobre el fármaco. Por último, destacar en esta mesa la presentación del estudio LIXILAN, en el que pacientes con DMT2 se han aleatorizado a recibir glargina con o sin metformina o bien el combo glargina-lixisenatide (iglarglixi), en dosis única diaria, con o sin metformina. El período de estudio fue de 30 semanas. El pen con iglarlixi era

3 diferente según el paciente tuviera < 30 UI/día previo al estudio o tuviera 30UI/día. Al llegar a 40 UI en el primer grupo y a 60 UI en el segundo, la dosis que recibían de lixisenatide era de 20 µg. A las 30 semanas, la HbA1c en el grupo de iglarlixi era de 6,9% y en el grupo de glargina 7,5% (-0,52%, ES). Al final del estudio tenían una HbA1c <7%, un 55% de los pacientes con iglarlixi y un 30% con glargina (ES). El porcentaje con HbA1c 6,5% fue de 34% en rama iglarlixi y 14% en rama de glargina (ES). La glucemia media basal fue similar en ambas ramas así como las UI de insulina al final del estudio. Sí que hubo diferencia ES a favor de la combinación en el resto de glucemias del perfil de 7 puntos. La diferencia de peso fue de 1,4 kg (ES) para los pacientes que recibieron iglarlixi. Las hipoglucemias no se incrementaron para la combinación en comparación con glargina. La tasa de efectos secundarios gastrointestinales fue menor que la previamente reportada con lixisenatide en monoterapia, probablemente debido a que la titulación es más gradual.

4 Dejamos a los AR-GLP1 y pasamos a los isglt2, en una sesión de comunicaciones orales que ha despertado mucho interés y ha llenado la sala. Cabe destacar dos comunicaciones sobre empagliflozina. En la primera de ellas se ha repasado la incidencia de fracturas, marcadores óseos y densidad mineral ósea (en este último caso sólo datos del estudio EMPAREG H2H-SU) en un pool de datos de todos los estudios de fases I-II-III sobre empagliflozina. En total, se han revisado más de pacientes, con una media exposición a tratamiento entre 658 y 699 días. No se ha descrito mayor incidencia de fracturas en los pacientes que habían recibido tratamiento con empagliflozina. Tampoco se observó incremento al ajustar por sexo, edad y función renal. No hubo cambios ES en los marcadores óseos. En el estudio EMPAREG H2H-SU, la densidad mineral ósea femoral y lumbar fue similar en rama de empagliflozina y glimepirida. En la segunda comunicación sobre empagliflozina se ha analizado la incidencia de cetoacidosis diabética (CAD) en un pool de datos de todos los estudios fases I-II-II de empagliflozina. Se han analizado datos de más de pacientes. La incidencia de CAD fue similar en los pacientes que habían recibido empagliflozina y placebo (<0,1% de los pacientes). En la rama de empagliflozina, se observó una proporción mayor de pacientes ES con cetonas positivas en orina. Sobre dapagliflozina se ha presentado una comunicación oral que ha aportado datos sobre los mecanismos que aumentan las cetonas en plasma. Para ello, se han aleatorizado los pacientes a recibir 10mg de dapagliflozina o placebo durante 14 días. A los 14 días, se les ha realizado un clamp euglucémico, una calorimetría indirecta, recogida de orina (basal y a los 240 minutos del clamp). A los 14 días de tratamiento, el grupo que recibió dapagliflozina presentaba menor glucosa basal, menor insulina basal, mayor glucagón basal, mayor ratio glucagón/insulina (ES). En el grupo en tratamiento con dapagliflozina se objetivó un descenso ES de la oxidación de la glucosa y un aumento ES de la oxidación de los lípidos. No hubo cambios en el grupo placebo. Durante el clamp, esas diferencias, fueron todavía cuantitativamente más marcadas. Aumentó de forma ES la cetona en plasma de los pacientes que recibieron dapagliflozina. De ahí, que el mecanismo propuesto por este grupo de investigadores en la producción de cetogénesis sea el siguiente:

5 Qué podría alterar este mecanismo, favoreciendo la CAD euglucémica? La DM1 o la DM2 insulinopénica, la retirada brusca de la insulina, estrés médico/quirúrgico, alcohol, ejercicio intenso, las dietas muy bajas en HC. Se postula como potenciales beneficios del ascenso de las cetonas en plasma el hecho de que éstas son extraídas de forma preferencial por el miocardio, con lo cual aumentarían la eficiencia cardíaca y reducirían el consumo de oxígeno y el estrés oxidativo. Estos mecanismos podrían contribuir al menor riesgo de muerte cardiovascular en los pacientes que reciben isglt2. Sobre canagliflozina también se ha presentado una comunicación sobre su efecto sobre la función renal. Para ello, se ha diseñado un estudio post-hoc en el que los pacientes eran aleatorizados a recibir glimepirida, canagliflozina 100 mg o 300 mg. El descenso del FGE fue de 3,3 ml/min/1,73m2, 0,5 ml/min/1,73m2 y 0,9 ml/min/1,73m2, respectivamente (ES para cada grupo de canagliflozina versus glimepirida). En el subgrupo de pacientes con excreción urinaria de albúmina-creatinina 30mg/g, descendió ES más con canagliflozina versus glimepirida. Estos hallazgos sugieren que canagliflozina puede tener un efecto renoprotetor independiente del control glucémico. En el momento actual, es estudio CREDENCE está en marcha, para demostrar este posible efecto. Y hasta aquí mi resumen de hoy. No olvidéis que podéis también seguir el congreso a través de TT y FB de la SED. Buenas noches.