RELACIÓN ENTRE OBESIDAD Y ETAPA BIOLÓGICA EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA

Transcripción

1 Trabajo de Investigación Final RELACIÓN ENTRE OBESIDAD Y ETAPA BIOLÓGICA EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA Autoras Borrelli, Cecilia Clifton Goldney, Fabiana Piegaro, Alejandra Asesoramiento metodológico y estadístico Lic. María Laura Oliva Asesoramiento del área temática Lic. Alejandra V. Fernández Carrera Licenciatura en Nutrición Instituto Universitario de Ciencias de la Salud Fundación H.A Barceló Año 2010

2 AGRADECIMIENTOS A las Licenciadas Alejandra Fernández y Laura Oliva por su incondicional y desinteresado apoyo para la realización del presente trabajo. A los directivos y personal administrativo del Hospital Zonal Especializado en Oncología de Lanús por permitirnos el acceso a la institución. A Juan Pedro y Pablo Borrelli por su asesoramiento y colaboración. A Mariana Fredes por su buena predisposición y por ofrecernos su espacio, tiempo y material. Al Dr. Ariel Aguiló por brindarnos material. Un agradecimiento especial a nuestras familias y amigos por acompañarnos y brindarnos la contención necesaria para llevar a cabo esta investigación. 2

3 RESUMEN La obesidad es uno de los factores de riesgo prevenibles para el desarrollo de cáncer de mama. Sin embargo, numerosos estudios sugieren que, en la premenopausia, la obesidad ejercería un papel protector por la posible reducción del número de ciclos ovulatorios durante la vida reproductiva y, por ende, una menor exposición a las hormonas sexuales femeninas. Estas postulaciones fueron disparadoras de la realización del presente estudio que tuvo como objetivo determinar la asociación entre la obesidad y la etapa biológica en una población de mujeres con cáncer de mama representativa de nuestro país. Además se determinó la prevalencia de otros factores de riesgo conocidos para el desarrollo de la enfermedad. Materiales y métodos: estudio descriptivo observacional y retrospectivo. Se obtuvieron datos de las historias clínicas de 66 mujeres (31 premenopáusicas y 35 postmenopáusicas) que fueron diagnosticadas con cáncer de mama en los últimos 2 años y fueron asistidas en el Hospital Zonal Especializado en Oncología de Lanús. Resultados: La prevalencia de obesidad, obesidad abdominal, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia fue de 38,7%, 77,8%, 44% y 18,2% en las premenopáusicas y 54,3%, 81,5%, 50% y 24% en las postmenopáusicas respectivamente. Las diferencias no presentaron significancia estadística en ninguno de los casos. La frecuencia de los otros factores de riesgo estudiados sin discriminar por etapa biológica fue: antecedentes de obesidad 40,9%; menarca precoz: 53%; menopausia tardía: 2.9%; nuliparidad: 9,1%; no lactancia: 27,3%; antecedentes familiares de cáncer de mama: 21,2%; consumo de alcohol: 10,6%; tabaquismo: 50%; obesidad: 47%; obesidad abdominal: 79,6%. Conclusiones: Es necesario realizar una nueva investigación ampliando el tamaño de la muestra y comparando con la población sana. No obstante y más allá de los resultados, consideramos que difundir trabajos que plantean a la obesidad como un factor protector puede tener un impacto negativo en los esfuerzos de la Salud Pública para el control de esta epidemia mundial. Palabras clave: cáncer de mama, obesidad, premenopausia, postmenopausia, estrógenos. 3

4 ÍNDICE INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN 6 MARCO TEÓRICO 8 Capítulo I - CÁNCER DE MAMA 8 I. 1- Definición 8 I. 2- Epidemiología 8 I.3- Clasificación 9 I.4- Fisiopatología 10 I.5- Etiopatogenia del cáncer de mama 11 I.6- Prevención primaria 16 I.7- Diagnóstico precoz 17 I.8- Estadificación 17 I.9- Tratamiento 19 Capítulo II- MENOPAUSIA 23 II.1- Sistema hormonal femenino 23 II. 1. a- Ciclo ovárico mensual 23 II. 1. b- Principales hormonas ováricas 25 II. 2- Menopausia 27 II. 2. a- Menopausia fisiológica 27 II. 2. b- Menopausia precoz y Menopausia tardía 29 II. 2. c - Terapéutica de la menopausia 29 Capítulo III OBESIDAD 31 III. 1- Definición 31 III- 2- Clasificación 31 III. 3- Epidemiología 33 III. 4- Etiopatogenia 35 III.4.a- Obesidad nutricional o exógena 35 III.4.b- Obesidad orgánica o endógena 36 Capítulo IV - ASOCIACION ENTRE OBESIDAD, ETAPA BIOLOGICA Y CANCER DE MAMA 37 4

5 DISEÑO METODOLÓGICO 41 Objetivos 41 Materiales y Métodos 43 Operacionalización de las variables 43 Universo de estudio 47 Plan de análisis 47 RESULTADOS 48 DISCUSIÓN 52 CONCLUSIÓN 55 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 56 ANEXOS 61 5

6 INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN El cáncer representa una de las principales causas de muerte a nivel mundial. (2,3) Se estima que en el mundo se producen más de 10 millones de casos nuevos de cáncer y más de 7 millones de muertes por año a causa de esta enfermedad. (3) Según las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud del año 2003, en Europa, el Pacifico Occidental y América el porcentaje de mortalidad a causa de cáncer es cercano al 20% de la población, mientras que en África, el Sudeste Asiático y el Este Mediterráneo éste porcentaje es menor al 10%. En Argentina el cáncer representa la primer causa de muerte por enfermedad entre los 5 y los 14 años de edad, con aproximadamente 400 defunciones anuales (4) y es la segunda causa de muerte en adultos, después de las enfermedades cardiovasculares. (42) El cáncer de mama ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad por cáncer en mujeres en nuestro país y en el mundo. (12) En América Latina y el Caribe casi mujeres mueren anualmente por esta enfermedad. Esto se traduce en que 83 mujeres mueren por día, o sea, que cada hora fallecen 3 mujeres víctimas del cáncer de mama. (21) El aumento de las tasas de mortalidad e incidencia de cáncer de mama en los últimos años podría estar asociado a un cambio en la estructura etárea de la población y/o a una mayor exposición a determinados factores de riesgo. Entre los factores de riesgo se mencionan la edad, vivir en un país desarrollado, la menarca precoz, la menopausia tardía, la no lactancia, la primiparidad tardía, la historia familiar de cáncer de mama, antecedente de hiperplasia atípica, la obesidad, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el uso de terapia de reemplazo hormonal, entre otros. La obesidad es considerada un factor de riesgo controversial. Se menciona que tiene un efecto dual: en las mujeres premenopáusicas en la mayoría de los estudios se ha encontrado una asociación inversa entre el peso y el riesgo de cáncer de mama, proponiendo a la obesidad como un factor protector. Sin embargo, en mujeres posmenopáusicas la mayoría de los estudios epidemiológicos reportan un riesgo incrementado de desarrollar cáncer mamario en mujeres con obesidad. (23) 6

7 Se postula que las mujeres obesas premenopáusicas podrían tener un mayor grado de anovulación, resultando en menores niveles de progesterona y estradiol, lo que conduce a tasas bajas de división de células mamarias y consecuentemente menor riesgo de cáncer. Por otro lado, las mujeres obesas postmenopáusicas podrían tener su riesgo incrementado debido al alto nivel de estrógeno circulante secundario al incremento de la conversión de andrógenos en estrógeno por el tejido adiposo. Además estos estrógenos presentan una alta biodisponibilidad debido a que la obesidad disminuye los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales. También se sugiere que la obesidad abdominal, característica en las mujeres postmenopáusicas, está asociada a niveles elevados de insulina y de factores de crecimiento insulínico (IGFs), que podrían relacionarse con un incremento en el desarrollo del cáncer mamario. La obesidad constituye también uno de los mayores problemas a los que se enfrentan las sociedades modernas, con datos epidemiológicos que indican un aumento de la prevalencia en la mayor parte de los países del mundo, incluyendo Argentina. Esta patología, considerada como epidemia mundial del siglo XXI por la Organización Mundial de la Salud es un factor que predispone al desarrollo del cáncer, que puede ser prevenible mediante modificaciones en el estilo de vida que deben ser promovidas a través de la intervención de los profesionales de la salud. Tomando en consideración los antecedentes presentados, creemos que se torna relevante estudiar la asociación entre la etapa biológica (pre y postmenopausia) y la obesidad en mujeres con diagnóstico reciente de cáncer de mama en una población representativa de nuestro país. 7

8 MARCO TEÓRICO Capítulo I CANCER DE MAMA I. 1- Definición de cáncer El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por una alteración en la proliferación celular. Puede definirse como una neoplasia maligna, es decir un conjunto de células anormales que se multiplican sin control y pueden invadir tejidos cercanos. I. 2- Epidemiología El cáncer representa una de las principales causas de muerte a nivel mundial. (2,3) Se estima que en el mundo se producen más de 10 millones de casos nuevos de cáncer por año y que en el mismo período más de 7 millones de muertes son causadas por esa enfermedad. (3) Proyecciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estiman que para el año 2020, el número de nuevos casos de cáncer en el mundo se incrementará en 50%, alcanzando a 15 millones de personas. El incremento de la mortalidad por tumores se explica en parte por la reducción a nivel mundial de la mortalidad por causas infecciosas y el incremento del desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles. Sin embargo, existen marcadas diferencias entre los países, de acuerdo a sus perfiles epidemiológicos. Según las estadísticas de la OMS del año 2003, en Europa, el Pacifico Occidental y América, el porcentaje de mortalidad a causa de cáncer es cercano al 20% de la población, mientras que en África, el Sudeste Asiático y el Este Mediterráneo este porcentaje es menor al 10%. (5) En Argentina el cáncer representa la primer causa de muerte por enfermedad entre los 5 y los 14 años de edad, con aproximadamente 400 defunciones anuales (4) y es la segunda causa de muerte en adultos, después de las enfermedades cardiovasculares. (3) Según las estadísticas del año 2003 se observó que, tanto a nivel nacional como mundial, la primer causa de mortalidad por neoplasias malignas en los hombres es el cáncer de pulmón, representando un 23% del total de las muertes por cáncer. En el caso de las mujeres, el cáncer de mama 8

9 ocupa el primer lugar, representando el 20% de las muertes por cáncer en nuestro país y el 14% a nivel mundial. (2) Al medir el impacto de esta enfermedad sin discriminar por sexos, se evidenció según datos del año 2008 que el cáncer de pulmón fue el responsable del 15,4% de las muertes con defunciones, lo que representa el 86,6% de los casos nuevos que se estiman por año. Luego siguen el cáncer de colon y recto y el cáncer de mama, con letalidades estimadas del 59,7% y 27,8% respectivamente. (4) Comparaciones internacionales revelaron que el cáncer de mama es más común entre mujeres norteamericanas y europeas, siendo las tasas de incidencia de 4 a 7 veces más altas que en otros países. (12) En el año 2006 fueron diagnosticadas con cáncer de mama mujeres en Europa, convirtiendo al cáncer de mama en el tipo más frecuente en las mujeres y en toda la población europea (28,9% de la incidencia de cáncer en mujeres). Además, en el año 2006 hubo muertes por cáncer de mama en este continente (17,6% de todas las muertes por cáncer en mujeres). (18) En América Latina y el Caribe casi mujeres mueren anualmente por esta enfermedad. Esto se traduce en que 83 mujeres mueren por día, o sea, que cada hora fallecen 3 mujeres víctimas del cáncer de mama. (20) En Argentina, según datos del Ministerio de Salud de la Nación, la tasa de mortalidad en el período , fue de 20,4 por mujeres, casi el doble que la tasa de muerte por cáncer de útero que fue de 10,7 por mujeres. (4) El aumento de las tasas de mortalidad e incidencia de cáncer de mama en los últimos años podría estar asociado a un cambio en la estructura etárea de la población y/o a una mayor exposición a determinados factores de riesgo. I.3- Clasificación Los tumores de mama pueden ser benignos o malignos y se pueden clasificar, según su origen en ductal, lobulillar o del pezón. En las neoplasias malignas, si el tipo celular transformado es glandular, se trata de un adenocarcinoma, si es epitelial de un carcinoma y, si es del tejido conectivo se trata de un sarcoma, siendo este último el tipo de tumor de mama menos frecuente. (9) 9

10 Los tumores malignos pueden ser invasivos o no invasivos. Los invasivos tienen la capacidad de infiltrarse en tejidos adyacentes y luego penetrar en cavidades corporales o en la circulación, migrando desde el tumor primario a sitios distantes para dar origen al foco metastásico. Las células de los tumores no invasivos o in situ, en cambio, se encuentran solamente en el lugar donde se formaron, es decir, no se diseminan. En algunos casos puede producirse una transformación de neoplasia in situ a neoplasia invasiva. (8) El cáncer ductal invasor o infiltrante es el tipo histológico más frecuente de cáncer de mama que se presenta y abarca entre el 70% y 80% de todos los casos en los Estados Unidos. (7) I.4- Fisiopatología El cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética que procede de distintas alteraciones en el ADN: mutaciones recesivas, dominantes, reacoplamientos, mutaciones puntuales, etc., que pueden alterar la expresión o la función bioquímica de los genes afectados. Puede producirse por la acción de agentes carcinógenos ambientales, como ciertas sustancias químicas, la radiación o algunos virus, o puede heredarse con la línea germinal. (1) Se conocen tres grupos de genes de gran relevancia en el proceso canceroso. Oncogenes: se originan por diversos mecanismos a partir de genes celulares normales conocidos como protooncogenes. Su expresión o activación anormal o excesiva en la célula puede conducir a la transformación cancerosa. Genes supresores del cáncer u oncosupresores: su expresión normal inhibe el desarrollo del fenotipo canceroso. También son denominados antioncogenes u oncogenes recesivos. Genes moduladores: determinan propiedades como la invasividad, la metastatización o la capacidad de generar una respuesta inmune. El fenotipo metastásico es independiente del tumorigénico. En este grupo se incluyen los metastogenes, que potencian o aumentan el fenotipo metastásico, los genes supresores de metástasis, que pueden inhibir la metastatización, y los que modifican la inmuno-genicidad de las células tumorales. 10

11 El proceso de carcinogénesis puede dividirse en cuatro etapas: 1. Iniciación: ocurre como resultado de la modificación de la estructura del ADN por efecto del carcinógeno. La lesión genética inicial se produce principalmente sobre los genes reguladores normales del proceso canceroso, sin embargo las mutaciones pueden dañar cualquier lugar del genoma. 2. Promoción: la pérdida de funcionalidad de alguno de estos genes lleva a la proliferación descontrolada, provocando de esta manera la expansión clonal de la célula iniciada. 3. Transformación maligna: es la conversión de una célula preneoplásica en otra que ya expresa el fenotipo maligno. 4. Progresión tumoral: las células malignas se multiplican con la consecuente formación de la masa tumoral, presentando características agresivas y tendencia a metastatizar. Estas mutaciones generan alteraciones en el comportamiento normal de las células, como la pérdida de inhibición por contacto, desdiferenciación, inhibición de la apoptosis, inmortalización etc., transformándolas en tumorales. (1) Las células cancerosas son mucho menos adhesivas entre sí que las células normales por lo que tienden a dispersarse entre los tejidos vecinos, entrar al torrente sanguíneo y transportarse por el organismo hacia otros tejidos. Además, estas células evitan ser reconocidas por el propio sistema inmunológico y algunas producen factores angiogénicos que favorecen su propia irrigación y el aporte de los nutrientes necesarios para el crecimiento celular. I.5- Etiopatogenia del cáncer de mama Al iniciarse los ciclos sexuales femeninos durante la pubertad, las mamas sufren transformaciones por acción de las hormonas estrógenos y progesterona. Desde esta etapa y hasta los 35 años aproximadamente, el número de unidades funcionales de la mama (acinos o alvéolos) aumenta en cada ciclo menstrual. (8) A partir de los 35 años comienza la involución 11

12 mamaria, que se acentúa en la menopausia. Las alteraciones que dan lugar a la involución, favorecen también la aparición de patologías de mama. En este momento, además, los mecanismos de regeneración celular pueden comenzar a sufrir alteraciones. El esquema normal de regeneración celular puede ser sustituido por mecanismos que lleven a fibrosis, adenosis o a hiperplasia, que puede desarrollar una forma epitelial atípica y alcanzar el límite de benignidad/malignidad. Es un hecho conocido que las hormonas femeninas se relacionan con el cáncer de mama. Existen receptores de un gran número de hormonas en las células tumorales mamarias, siendo los más importantes los receptores de estrógeno (RE) y los receptores de progesterona (RP). (14) El 84% de los cánceres de mama expresa receptores estrogénicos, siendo por esto hormonodependientes. (11) La formación de un tumor ocurre en una glándula hormonodependiente por una excesiva estimulación hormonal o por alteraciones en áreas específicas de transcripción del genoma, que llevan a una progresión desde un crecimiento normal a hiperplasia, y por último a una transformación neoplásica. (11) El rol oncogénico de los estrógenos está dado en parte por la alquilación de sus moléculas a nivel celular, la generación de radicales que pueden dañar el ADN, junto con la potencial genotoxicidad de éste y algunos de sus metabolitos. Los metabolitos oxidativos de los estrógenos afectan la proliferación y apoptosis del tejido mamario, por lo que son potencialmente carcinogénicos. (11) Tiene además un efecto proliferativo directo a través de la inducción de proteínas y enzimas que comprometen la síntesis de ácidos nucléicos, e indirecto, estimulando factores de crecimiento (TGF-α, IGF-1 entre otros). (11) Estudios recientes confirman el rol del estrógeno en la modulación de la angiogénesis tumoral a través de la estimulación de factores de crecimiento endotelial (VEGF) e inducción de la síntesis de enzimas (catepsina D, activador de plasminógeno), que podría favorecer la diseminación metastásica..(11) El estrógeno sólo puede ejercer su acción en presencia de receptores nucleares específicos α (RE α) y β (RE β), cuya concentración es variable en los diferentes tejidos y de mujer en mujer, dependiendo además de otros factores como edad y etnicidad (es mayor en 12

13 mujeres blancas). Parece existir un mayor riesgo de cáncer de mama a mayor concentración de receptores. (11) La proporcionalidad de estos receptores es importante: frente a una mayor expresión de RE α. vs RE β, se han reportado tumores más agresivos, mientras que la mayor presencia de receptores β estaría más relacionada con la inhibición de la proliferación celular, por lo que se asocia con tumores menos agresivos y con un mayor intervalo libre de enfermedad. (11) Aunque la evidencia sugiere que los estrógenos presentan mayor influencia en la génesis del tumor de mama, se propone que la progesterona es el principal mitogénico de la proliferación normal del epitelio. (7) La actividad biológica determinada por el complejo estrógeno- receptor parece condicionar la actividad del complejo progesterona- receptor, y ambos, muy probablemente de forma secuencial, intervendrían en la regulación de fenómenos de proliferación y diferenciación celular. (15) El desarrollo de cáncer de mama es de evolución lenta en la mayoría de los casos. (8) Se ha identificado una combinación de factores de distinta naturaleza que lo favorecen, algunos inherentes a la persona que no pueden ser modificados y otros relacionados con los hábitos socioculturales, que sí pueden modificarse. Estos factores de riesgo incluyen: Edad: la edad constituye el factor de riesgo no modificable más importante de esta enfermedad, siendo su incidencia mucho más alta en mujeres postmenopáusicas. (11) En general el riesgo de cáncer de mama es bajo en las mujeres menores de 35 años. Sin embargo en los últimos años, y debido a los avances tecnológicos, los diagnósticos son más precoces y el pico más alto de edad de incidencia está disminuyendo. Se considera que la edad de mayor riesgo en la mujer es entre los 45 y 65 años. (8) Sexo: en el hombre este tipo de cáncer es raro. En casi todas las estadísticas mundiales, la incidencia varía entre 0,5 a 1% en relación a la mujer, es decir que cada 200 casos de cáncer de mama en la mujer, ocurre uno en el hombre. (8) Historia personal de patología proliferativa de la mama: las pacientes con diagnóstico previo de cáncer de mama contralateral o patología mamaria benigna (hiperplasia 13

14 atípica) tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama primario. El carcinoma lobulillar tiene una mayor incidencia de bilateralidad que el carcinoma ductal. (7) Antecedentes familiares de cáncer de mama: las mujeres que tienen familiares de primer grado con la enfermedad tienen un riesgo 3 veces mayor que la población en general de desarrollarla. Este riesgo tiene un incremento adicional si la familiar fue afectada en la premenopausia o tiene enfermedad bilateral. Alrededor del 5 al 10% de los cánceres de mama surge en individuos con susceptibilidad genética que heredaron una o más mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 que se transmiten de manera autosómica dominante. Ésta alteración genética determina uno de los síndromes de cáncer mamario hereditario. (7) (1, 8) Menarca precoz y menopausia tardía: hay consenso de que el riesgo de desarrollar cáncer de mama es mayor cuando la menarca ocurre antes de los 12 años y/ o cuando la edad de la menopausia es superior a los 55 años, lo cual indica un mayor tiempo de exposición a los estrógenos ováricos. (14) Por cada 2 años de retraso de la menarca, hay un 10% de reducción de riesgo. (11) Por cada año de retraso de la menopausia hay un aumento de 1,03 de riesgo relativo de desarrollo de cáncer de mama. (11) Nuliparidad y no lactancia: tanto la multiparidad como la lactancia prolongada (> 6 meses) tienen un efecto protector contra el cáncer de mama debido a que disminuyen los ciclos ovulatorios y la exposición estrogénica. (11, 12) La historia reproductiva influye en el riesgo de desarrollar la enfermedad: la primiparidad tardía (> 30 años) favorece el desarrollo de cáncer de mama, tener un primer hijo a los 36 años implica un riesgo 1,6 veces mayor que tenerlo a los 26 años, mientras que la nuliparidad representa un riesgo relativo de 1,08. Durante el embarazo, las células mamarias se diferencian para prepararse para la lactancia. Estas células presentan un ciclo celular más largo, lo que permite reparar el ADN dañado, 14

15 reduciendo potencialmente la posibilidad de mutaciones. Por lo tanto a mayor número de embarazos, menor riesgo de padecer cáncer de mama. (7, 8, 11, 12) Terapia de reemplazo hormonal (TRH): Aproximadamente cada 1000 mujeres sin TRH, 45 presentarán cáncer de mama entre los 50 y los 70 años. Entre las mujeres con TRH que duran de 5 a 15 años, el número de cánceres adicionales será de 2 a 12 por 1000 mujeres tratadas, según la edad de inicio y duración del tratamiento. (11) Este incremento de riesgo de cáncer de mama sólo ha sido demostrado a partir de más de 5 años de uso ininterrumpido. (11) En todos los estudios, el uso exclusivo de estrógenos representa un menor riesgo y el cáncer se expresa en forma más tardía que en la terapia con estrógenos + progesterona. El riesgo de cáncer mamario parece aumentar con la duración del tratamiento, con un incremento anual de 2,3%. Todos los estudios publicados concuerdan que éste desaparece rápidamente, en 1 a 5 años, al suspender la TRH, a valores similares al de mujeres que nunca fueron expuestas, independientemente del tiempo del tiempo de uso previo. (11) Considerando que el cáncer de mama tiene un período de latencia de 6 a 10 años desde su inicio real y el momento de su detección radiológica, el efecto de TRH no debe ser inductor, sino probablemente promotor: aumentaría el crecimiento de pequeños tumores preexistentes, explicando así los cánceres adicionales que se asocian a su uso. De este modo, se comprende que al suspenderlo el riesgo de cáncer desaparece rápidamente, hasta llegar a su condición inicial. (11) Consumo de alcohol: el riesgo relativo aumenta en relación a la dosis, especialmente en mujeres postmenopáusicas. (11) RR: 1,39 (1,16-1,67) por 12 a 18 gr/día RR: 2,30 (1,51-3,51) por 35 a 45 gr/día 15

16 Sedentarismo: el ejercicio físico disminuye el riesgo de desarrollar cáncer de mama al favorecer la pérdida de masa adiposa y aumentar la masa muscular, disminuyendo los niveles de estrógenos, insulina y factores de crecimiento circulantes. (12) Tabaquismo: el hábito de fumar contribuye a la aparición del cáncer al producir mutaciones en los genes supresores de tumores y en los oncogenes dominantes y reducir la respuesta inmunitaria. Un estudio demostró que el tabaquismo puede aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad en familias con casos múltiples de cáncer de mama y de ovario, especialmente en aquéllas con mayor predisposición genética: entre las hermanas y las hijas, las fumadoras presentaron un riesgo 5,8 veces mayor que las no fumadoras, y entre las sobrinas y nietas, el riesgo de cáncer de mama aumentó en un 60% con el tabaquismo. (13) Dieta: la literatura reconoce los beneficios asociados a un patrón dietario con un consumo alto en fibras, frutas y vegetales antioxidantes y bajo en grasas saturadas en la reducción de la incidencia de cáncer de mama. Históricamente, el consumo per cápita de grasa se relacionó directamente con la mortalidad por cáncer de mama. Datos epidemiológicos han mostrado que una ingesta elevada de ácidos grasos poliinsaturados contribuye a disminuir el desarrollo de tumores después de los 50 años y que la ingesta elevada de grasas saturadas podría elevar los niveles de estrógenos circulantes. Por último, algunos estudios de casos y controles han sugerido que la ingesta elevada de fibra dietaria podría reducir el riesgo de cáncer de mama mediante la alteración del metabolismo del estrógeno. (16) Obesidad: en las mujeres premenopáusicas se ha mencionado una asociación inversa entre el peso y el riesgo de cáncer de mama y en las mujeres posmenopáusicas obesas se ha reportado un riesgo incrementado de desarrollar cáncer mamario. (22) I.6- Prevención primaria 16

17 La prevención primaria tiene como objetivo disminuir la incidencia de casos de cáncer, enfocando sus esfuerzos hacia la reducción de la exposición a los agentes que tienen efecto cancerígeno demostrado. El cáncer es en gran medida prevenible. Si bien existe una predisposición genética, es muy importante el papel que cumplen los factores exógenos en el desarrollo de la enfermedad. Debe considerarse una prioridad en las políticas de salud la implementación de medidas sanitarias que controlen y minimicen estos factores causales. Es fundamental adoptar hábitos de vida saludables, realizar controles regulares de salud y evitar la exposición a elementos tóxicos que predisponen al desarrollo de tumores. La detección temprana también es indispensable a la hora de prevenir muertes por cáncer, ya que en las fases iniciales de la enfermedad existe un alto potencial de curación. I.7- Diagnóstico precoz Debido a que las medidas de prevención primaria sólo son efectivas a largo plazo y a que se desconoce la causa de algunos cánceres, es necesario complementarlas con actividades de diagnóstico precoz. Siempre que sea posible deben implementarse con carácter poblacional y frente a procesos patológicos determinados. Si se realizan de forma correcta, garantizan el diagnóstico del tumor en estadios precoces y, por lo tanto, posibilitarían su curación con tratamientos menos agresivos. Para un diagnóstico temprano del cáncer de mama se aplican distintas formas de detección: el examen preclínico, el examen clínico, el diagnóstico por imágenes, y el diagnóstico por técnicas de biopsia. Todos los procesos inflamatorios focalizados o difusos y todas las alteraciones mamarias que se manifiestan por un nódulo requieren un diagnóstico diferencial con el cáncer. I.8- Estadificación Con los resultados de todos los exámenes diagnósticos se puede realizar la estadificación del tumor. Ésta describe la gravedad del cáncer basándose en la extensión del tumor original o primario y en la diseminación o no del cáncer en el cuerpo. La estadificación es importante para identificar estudios clínicos que puedan ser adecuados para un paciente en 17

18 particular, puede usarse para estimar el pronóstico de la persona y permite planear un tratamiento apropiado. (8) El sistema TNM del International Union Against Cancer and American Joint Comittee of Cancer es uno de los sistemas de estadificación de mayor uso. Está basado en la extensión del tumor (T), el grado de diseminación a los ganglios linfáticos (N), y la presencia de metástasis distante (M). Tabla 1: Clasificación de tumores de mama por sistema TNM Tis T0 T1 T1a T1b T1c T2 T3 T4 T4a T4b T4c T4d NX N0 N1 N2 N3 MX M0 M1 Tumor primario (T) Carcinoma preinvasivo (carcinoma in situ). Carcinoma intraductal no infiltrante Enfermedad de Paget del pezón sin tumor demostrable (con tumor palpable es clasificada de acuerdo al tamaño del tumor). No palpable en la mama < 2 cm en su diámetro mayor < 0,5 cm. 0,5-1 cm. 1 2 cm. 2 5 cm. en su diámetro mayor > 5 cm. en su diámetro mayor De cualquier tamaño con extensión directa a la pared costal o a la piel Con fijación a la pared costal Con edema, infiltración o ulceración de la piel de la mama Ambos criterios de T4a y T4b Carcinoma inflamatorio Ganglios linfáticos regionales (N) Ganglios no pueden ser evaluados Ganglios homolaterales no palpables Ganglios axilares metastásicos homolaterales móviles Ganglios axilares metastásicos homolaterales fijos entre sí o a otras estructuras Metástasis a la cadena mamaria interna homolateral Metástasis distante (M) Metástasis a distancia no puede ser evaluada No existe metástasis distante Presencia de metástasis distante Fuente: International Union Against Cancer and American Joint Comittee Cancer (8) 18

19 Una vez evaluado con el sistema TNM, el tumor se clasifica en alguno de los siguientes estadíos clínicos: (8) Tabla 2: Estadificación de tumores de mama por sistema TNM ESTADIO I T1 N0 M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 ESTADIO II T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 ESTADIO III Cualquier T3 cualquier N M0 Cualquier T4 cualquier N M0 ESTADIO IV Cualquier T cualquier N M1 Fuente: International Union Against Cancer and American Joint Comittee Cancer (8) La estadificación clinicopatológica de los carcinomas de mama es indispensable para adecuar los tratamientos según la progresión de la enfermedad. El pronóstico empeora a medida que los estadios aumentan. I.9- Tratamiento El tratamiento del cáncer tiene como objetivo curar a los pacientes, prolongarles la vida y/o mejorar su calidad. Algunos de los tipos más frecuentes, como el tumor de mama, cuello de útero y colorrectal, presentan tasas elevadas de curación si son detectados precozmente y tratados de acuerdo con las prácticas óptimas. El tratamiento del cáncer de mama es multidisciplinario. Se utilizan combinaciones de cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y hormonoterapia. Existen factores pronósticos que ayudan a predecir el riesgo de recidiva y muerte, entre los que se encuentran: número de ganglios axilares afectados, tamaño tumoral, receptores hormonales, grado histológico, actividad celular proliferativa y amplificación de oncogenes, entre otros. 19

20 Cirugía Cirugías conservadoras: se extirpa sólo el tumor y parte del tejido que rodea la mama, seguida por disección de ganglios linfáticos y tratamiento adyuvante obligatorio. Es la cirugía de elección en la mayoría de los casos. (18) - Mastectomía radical modificada: mastectomía con vaciamiento axilar y preservación del músculo pectoral. - Tumorectomía: extirpación exclusiva del tumor con conservación de la glándula mamaria. - Cuadrantectomía: mastectomía parcial en la cual se escinde el tumor en un cuadrante de una mama y la fascia del músculo pectoral. - Mastectomía total: se extirpa la mama completamente incluyendo el pezón, la areola, la mayoría de la piel subyacente, y en ocasiones, los nódulos linfáticos axilares. En algunos casos, se realiza quimioterapia previamente al tratamiento quirúrgico y/o radiante del tumor primario, como tratamiento neoadyuvante de elección. Tratamiento adyuvante local Se realiza mediante la radioterapia que está indicada como complemento de la cirugía conservadora o cuando la enfermedad es extensa con alta posibilidad de recidiva local. (18) Este tratamiento está basado en el uso de radiación ionizante para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. Su acción biológica se basa en la capacidad de producir radicales libres al interaccionar con la materia y ceder la energía que vehiculizan, lo que produce roturas de enlaces en moléculas biológicas, siendo la más sensible el ADN. Si bien la radioterapia es un tratamiento localizado, las radiaciones dañan el material genético de todas las células del área tratada. El objetivo es destruir el mayor número posible de células cancerosas, limitando el daño que sufre el tejido sano que las rodea. 20

21 Tratamiento adyuvante sistémico Debido a la alta prevalencia de metástasis, se indica el tratamiento sistémico adyuvante con quimioterapia u hormonoterapia en pacientes de riesgo. En la actualidad se sabe que los tratamientos sistémicos adyuvantes proporcionan beneficios significativos en cuanto a supervivencia libre de recidiva en la mayoría de las pacientes y un aumento de la supervivencia global. La hormonoterapia adyuvante que ejerce su acción mediante la reducción de la síntesis o de los efectos de las hormonas, está indicada en todos los casos de cáncer de mama invasivos resecados con receptores de estrógenos y/o de progesterona positivos, independientemente de haber recibido o no otros tratamientos complementarios como la quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia. (19) Durante décadas el tamoxifeno ha sido la hormonoterapia adyuvante de elección, tanto en las mujeres pre como posmenopáusicas. (19) Esta droga posee acción antagonista de los estrógenos a nivel mamario y acción agonista en el hueso y el útero. En la actualidad los inhibidores de aromatasa se han convertido en la terapia hormonal de elección en las mujeres posmenopáusicas, ya que la mayor eficacia de estos fármacos sobre el tamoxifeno se ha demostrado en múltiples estudios, tanto en el tratamiento de los cánceres de mama metastáticos como localizados. Los inhibidores de aromatasa son fármacos capaces de inhibir la producción de estrógenos en los tejidos periféricos en las mujeres posmenopáusicas. (19) Las pacientes con receptores estrogénicos negativos o con enfermedad rápidamente evolutiva (intervalo libre de enfermedad corto, metástasis viscerales y con gran carga tumoral) son tratadas directamente con quimioterapia. La combinación de citostáticos más utilizada son la pauta CMF (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo) y la pauta FAC (ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluorouracilo). (18) La administración de estos fármacos tiene por objetivo impedir la reproducción de las células cancerosas. La mayoría interactúa en gran medida con el ADN o sus precursores e inhiben la síntesis del nuevo material genético o causa daños irreparables sobre este. (6) Durante el tratamiento quimioterápico, las células no tumorales pueden ser también dañadas por el modo de acción no selectivo de muchos de estos compuestos. Los efectos adversos más comúnmente observados son alopecia, diarreas, vómitos, irritación de 21

22 las membranas y otros efectos más severos sobre órganos como la médula ósea, el hígado, los riñones y pulmones. (6) La inmunoterapia es un tratamiento novedoso que tiene como objetivo estimular o restaurar la respuesta inmunológica del paciente contra el tumor (inmunoterapia activa). Asimismo, se usa para disminuir ciertos efectos secundarios que pueden causar otros tipos de terapias oncológicas. Las sustancias usadas en la inmunoterapia incluyen los anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento y vacunas. Estas también podrían tener efectos antitumorales directos (inmunoterapia pasiva). 22

23 Capítulo II MENOPAUSIA II.1- Sistema hormonal femenino II. 1. a- Ciclo ovárico mensual Las hormonas ováricas son liberadas en respuesta a las hormonas adenohipofisarias, que a su vez son liberadas en respuesta a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo. Los años fértiles normales de la mujer se caracterizan por variaciones rítmicas mensuales de la secreción de estas hormonas y por las alteraciones físicas que producen en los ovarios y otros órganos sexuales, determinando el ciclo sexual mensual femenino o ciclo menstrual. El ciclo ovárico mensual dura en promedio 28 días, aunque puede ser de sólo 20 ó de hasta 45 días en algunas mujeres, y se divide en dos etapas determinadas por la secreción hormonal. La primera etapa, denominada fase folicular, se extiende desde el día 1 al día 14 del ciclo. En el día 14 se produce la ovulación y comienza la segunda etapa, conocida como fase luteinizante, que dura hasta el día 28, cuando vuelve a comenzar el ciclo. Primera etapa: Fase Folicular Fase Menstrual La fase menstrual dura aproximadamente 5 días, y por convención se considera el primer día de menstruación como el primer día de cada nuevo ciclo. A nivel ovárico, por la acción de la hormona folículo estimulante (FSH) varios folículos primordiales se desarrollan, forman folículos primarios y luego folículos secundarios. A nivel uterino, se produce una descamación del epitelio endometrial debido a la caída de los niveles de estrógenos y progesterona, produciendo el flujo menstrual. Fase Preovulatoria La fase preovulatoria se extiende desde el fin de la menstruación hasta la ovulación. A nivel ovárico, comienza la secreción de estrógenos e inhibina por parte de algunos de los folículos secundarios. Sólo uno de los folículos secundarios se convierte en folículo 23

24 dominante alrededor del día 6. Los estrógenos e inhibina secretados disminuyen la secreción de FSH, produciendo la detención de crecimiento y atresia en los otros folículos. En condiciones normales, el folículo secundario dominante continúa su crecimiento hasta convertirse en un folículo maduro (de De Graaf) que alcanza los 20 mm. de diámetro y está listo para la ovulación. La producción de estrógenos por parte del folículo maduro continúa en aumento hasta el final del proceso madurativo. A nivel uterino, esta etapa se denomina fase proliferativa debido al crecimiento que se observa en el endometrio. Éste comienza un proceso de reparación estimulado por los estrógenos liberados a la sangre por los folículos ováricos en crecimiento. Ovulación La ovulación, que habitualmente ocurre el día 14 del ciclo, se caracteriza por la ruptura del folículo maduro y la liberación del ovocito secundario a la cavidad pelviana. Este fenómeno se origina gracias a un aumento de la concentración plasmática de hormona luteinizante (LH). El pico de LH se produce unas horas antes de la ovulación debido a los altos niveles de estrógenos que ejercen un efecto de retroalimentación positiva sobre las células que secretan LH y GnRH. Segunda etapa: Fase Luteinizante La fase postovulatoria se caracteriza por la formación del cuerpo lúteo, en respuesta a los efectos de la LH. En el ovario, luego de la ovulación, el folículo maduro colapsa, y la membrana basal se desintegra. Estimulado por la LH, el cuerpo lúteo secreta progesterona, estrógenos, relaxina e inhibina. Si no hay fecundación, el cuerpo lúteo permanece como tal sólo por dos semanas. Luego se degenera a cuerpo albicans y disminuye su actividad secretoria. Al disminuir los niveles de progesterona, estrógenos e inhibina, aumenta la liberación de GnRH, FSH y LH debido a la pérdida de retroalimentación negativa por parte de las hormonas ováricas. El crecimiento folicular se reanuda y así se inicia un nuevo ciclo ovárico. 24

25 Si hay fecundación, el ovocito secundario comienza a dividirse y el cuerpo lúteo no se degenera a las dos semanas. Esto se debe a la secreción de gonadotropina coriónica humana (hcg), producida por el corion del embrión a partir del octavo día luego de la fecundación. Como la LH, la hcg estimula la actividad secretoria del cuerpo lúteo. En el útero esta etapa es conocida como fase secretora. Los estrógenos y progesterona producidos por el cuerpo lúteo promueven el engrosamiento del endometrio, su vascularización superficial y la actividad secretoria de las glándulas endometriales que empiezan a secretar glucógeno. Si la fecundación no se produce, los niveles de progesterona y estrógenos caen por la degeneración del cuerpo lúteo y causan la menstruación. II. 1. b- Principales hormonas ováricas Las hormonas sexuales femeninas secretadas por el ovario son fundamentalmente el estradiol y la progesterona, aunque también se producen pequeñas cantidades de estrona, androstendiona, testosterona, 17-hidroxiprogesterona y varias hormonas no esteroideas, como la inhibina, la relaxina y algunos factores locales. Todos los esteroides ováricos se producen fundamentalmente, en las estructuras foliculares y en el cuerpo lúteo. Estrógenos En la mujer normal no gestante, sólo los ovarios secretan cantidades importantes de estrógenos. Los estrógenos presentes en el plasma de la mujer en cantidades significativas son: β- estradiol, estrona y estriol. El efecto estrogénico del β-estradiol es, por lo general, muchas veces mayor que el de los otros estrógenos juntos. Su potencia estrogénica es 12 veces la de la estrona y 80 veces la del estriol. Por esta razón, se considera que el β-estradiol es el estrógeno principal, aunque no deben dejar de considerarse los efectos estrogénicos de la estrona ya que, si bien no desempeña un papel importante durante el ciclo menstrual, se convierte en el estrógeno predominante durante la menopausia. El transporte en plasma de los estrógenos esta dado en un 40% unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), el 58% se une a la albúmina y el 2-3% circula libre y, por lo tanto, en forma activa. 25

26 Los estrógenos actúan sobre diversos tejidos del organismo a través de receptores nucleares específicos. Su principal función consiste en estimular la proliferación celular y el crecimiento de los tejidos de los órganos sexuales y de otros tejidos relacionados con la reproducción. Los estrógenos inician el crecimiento de las mamas y del aparato productor de leche. Son también responsables del crecimiento y del aspecto externo característico de la mama femenina madura. Provocan el desarrollo de los tejidos del estroma mamario, el crecimiento de un extenso sistema de conductos, y el depósito de grasa en las mamas. Comparado con los efectos producidos por la testosterona en el hombre, los estrógenos producen un incremento mucho más leve del índice de metabolismo corporal. También promueven el depósito de grasa en los tejidos subcutáneos, las nalgas, mamas y muslos, aumentando el porcentaje de tejido adiposo en el cuerpo femenino con respecto al masculino, en el que el contenido proteico es mayor. Esta distribución del depósito de grasas es característica del cuerpo femenino. Progesterona La progesterona es el principal gestágeno secretado. Esta hormona es producida a lo largo de todo el ciclo, tanto en el ovario como en las glándulas suprarrenales. Debido a que su principal productor es el cuerpo lúteo, su secreción no es constante. La circulación plasmática de la progesterona se realiza unida a la proteína transportadora de cortisol (CBG). En las mamas, esta hormona promueve el desarrollo de los lobulillos y los alvéolos, mediante la proliferación, y el aumento del tamaño y del carácter secretor de las células alveolares. Además se produce un aumento del líquido presente en el tejido subcutáneo, que junto al desarrollo secretor de los lóbulos y alvéolos contribuye a incrementar el tamaño de las mamas. 26

27 II. 2- Menopausia II. 2. a- Menopausia fisiológica La menopausia es el cese definitivo de la menstruación como expresión de la pérdida de la capacidad reproductiva del ovario. Su diagnóstico es retrospectivo y se realiza después de un periodo de amenorrea mayor a 12 meses. (23) El inicio de la pubertad alrededor de los 10 años de edad, está dado por el comienzo de la secreción de la hormona hipotalámica GnRH en forma de pulsos, que estimula a su vez la liberación de las hormonas adenohipofisarias, LH y FSH. Desde que comienza la pubertad hasta que se establece el patrón adulto, luego de 3 a 4 años, la frecuencia de los pulsos hormonales de secreción va en aumento. No se sabe con certeza cuál es el estímulo que da origen a los pulsos de GnRH, pero se cree que la hormona leptina cumple un rol en este proceso. Inmediatamente antes de la pubertad, los niveles de leptina se elevan en proporción a la masa de tejido adiposo. Existen receptores de leptina tanto en el hipotálamo como en la adenohipofisis. La leptina podría indicar al hipotálamo que las reservas energéticas a largo plazo son adecuadas para iniciar las funciones reproductoras. La fecundidad del aparato reproductor femenino comienza en la menarca y finaliza en la menopausia. Los ciclos ovulatorios presentan un aumento gradual. Entre los 40 y 50 años la fecundidad comienza a disminuir. En el ovario quedan cada vez menos folículos que, además, presentan dificultad para madurar y, en consecuencia, hay una menor sensibilidad a la estimulación hormonal por parte de los ovarios. La disminución de los folículos genera una disminución en la producción de estrógenos, a pesar de la elevada secreción de FSH y LH causada por la falta de retroalimentación negativa. Se establecen periodos de amenorrea cada vez más largos, hasta que las menstruaciones desaparecen definitivamente. Durante la postmenopausia los estrógenos circulantes provienen de los tejidos periféricos (tejido adiposo, piel, y músculos) donde se forman a partir de los andrógenos de origen suprarrenal y ováricos.. (23) Una enzima denominada aromatasa es clave en la síntesis de estrógenos (estrona y estradiol) a partir de sus precursores androgénicos (androstendiona, testosterona, dihidroepiandrostendiona y dihidroepiandrostendiona sulfato). Ésta consiste en un complejo 27

28 enzimático formado por una hemoproteína, compuesta por el citocromo P450 CYP19 AROM que contiene un grupo hemo y cataliza reacciones de oxidación de esteroides; y la flavoproteína NADPH citocromo P450 reductasa. Antes de la menopausia, la síntesis de estradiol es esencialmente ovárica. El ovario, y en particular las células de la granulosa ovárica, constituyen el tejido más rico en aromatasa en la mujer premenopáusica, y, por lo tanto, la principal fuente de estrógenos. La LH controla la producción de andrógenos por las células del compartimiento tecal del folículo, mientras que la FSH regula la expresión de aromatasa en el compartimiento de la granulosa. LH y FSH actúan sincrónicamente, de modo que la teca produce los andrógenos que constituyen el sustrato de aromatasa, mientras que la granulosa produce una enzima que convierte el sustrato en estrógeno. (24) En la mujer postmenopáusica, el ovario deja de responder al estímulo de FSH, por lo que la aromatasa ovárica deja de sintetizarse en cantidades relevantes y disminuye la secreción de estrógenos hasta en un 90%. No obstante, el ovario postmenopáusico sigue sintetizando andrógenos, contribuyendo al menos al 35% de la cantidad circulante de androstendiona y dihidroepiandrostendiona sulfato, siendo el resto producido por las glándulas suprarrenales. Entonces, cobra importancia la conversión periférica de andrógenos de origen suprarrenal y secundariamente ováricos, en estrógenos. (24) La aromatasa se expresa también en otros tejidos extraováricos, incluyendo el hígado y la mama. (24) Biosíntesis de estrógenos a partir de andrógenos mediante la aromatización catalizada por la aromatasa (25) 28

29 Durante la postmenopausia existe una disminución del metabolismo basal y debido a que éste representa del 65 al 70% del gasto energético diario, pequeñas variaciones tienen importantes repercusiones en el peso corporal, pudiendo traducirse en aumentos de 3 a 4 kg anuales. (26) Diversos estudios señalan que la disminución acentuada del metabolismo basal tiene una relación mayor con la cantidad de años de postmenopausia, que la edad por sí misma. Se ha demostrado que la masa magra disminuye en la postmenopausia representando una disminución del tejido metabólicamente activo que contribuye a reducir los requerimientos energéticos. (26) Numerosos estudios muestran que en la mujer postmenopáusica hay un incremento progresivo de la circunferencia de cintura por acumulación de grasa visceral. (26) El cese de la función ovárica y el déficit de estrógenos determinan las consecuencias clínicas y síntomas característicos de la menopausia, conocidos como Síndrome Climatérico, que incluyen síntomas circulatorios, genitourinarios y psicológicos, entre otros. II. 2. b- Menopausia precoz y Menopausia tardía Se considera menopausia precoz y menopausia tardía a la desaparición definitiva de los ciclos menstruales antes de los 40 y después de los 55 años respectivamente, sin que exista un origen iatrogénico ni un trastorno detectable. Suele tener cierto carácter familiar y presenta sintomatología similar a la menopausia fisiológica II. 2. c - Terapéutica de la menopausia Aproximadamente en el 15% de las mujeres, los síntomas de la menopausia tienen la magnitud suficiente como para justificar un tratamiento..(23) Las medidas están en relación con la sintomatología de la mujer y su estado de salud. Ante los síntomas del síndrome climatérico cuya intensidad aconseje la indicación de medicamentos, se propone como primer escalón emplear medidas naturales (fitoestrógenos, ejercicios de relajación) y/o de la medicina tradicional. Si los síntomas vasomotores son muy intensos o no mejoran con las medidas antes indicadas, como segundo escalón se recomienda indicar terapia hormonal o no hormonal. (23) 29