BOLETÍN DEL GEICAM. Boletín Trimestral del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama. Número 11: Septiembre de 2004

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1 Page 1 of 31 BOLETÍN DEL GEICAM Boletín Trimestral del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama Número 11: Septiembre de 2004 Acuerdo entre GEICAM y NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group) para la realización en España del ensayo clínico GEICAM/ (Estudio aleatorizado fase III de tres ramas que compara Exemestano más Placebo vs. Exemestano más Celecoxib vs. Placebo en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama)

2 Page 2 of 31 CONTENIDOS Carta del Presidente: REVISIÓN DE ASCO Temas de revisión: Papel de los taxanos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama (Dr. ÁlvaroRodríguez Lescure) Desde pgeicam: Ganglio Centinela (Dr. Ricardo Rezola) Desde qgeicam: Ganglio Centinela (Dr. Carlos Alberto Fuster Diana) Desde rgeicam: Presentación de rgeicam (Dr. Manuel de la Heras) Aportaciones científicas del GEICAM Ensayos clínicos del GEICAM Desde el otro lado del espejo: AMAC Desde la sede: Comunicación de efectos adversos en los ensayos clínicos (Elena Gutiérrez y César García) Noticias y convocatorias Tribuna abierta Acta de la Junta Directiva del GEICAM Acta de la Asamblea General del GEICAM Seguimos animando a todos los lectores del Boletín para que participen en la sección Tribuna abierta, en la que podrán expresar su opinión sobre los temas que deseen. Envíe su contribución para esta sección por correo a la dirección: GEICAM, Avenida de los Pirineos 7, Oficina 1 14, San Sebastián de los Reyes (Madrid), o por correo electrónico a la dirección geicam@geicam.org Coordinación: María Teresa García Morales Esther Mahillo Ramos CARTA DEL PRESIDENTE REVISIÓN DE ASCO La reunión del año 2004 de la American Society of Medical Oncology, celebrada en New Orleans, no pasará a la historia por sus noticias sobre el cáncer de mama. Ninguna de las presentaciones de la Sesión Plenaria se referían a este tumor, que debió ceder su protagonismo al cáncer de próstata. Pese a ello, como es habitual a causa de la gran prevalencia del cáncer de mama, cerca de 400 abstracts referidos al tumor fueron incluidos en el libro de resúmenes. El perfil genético tumoral está despertando cada vez más interés en el cáncer de mama, por su potencial capacidad para clasificar a las pacientes en grupos de riesgo y predecir la respuesta a diferentes tratamientos. Cinco abstracts comunicaron resultados muy preliminares de predicción de la respuesta a taxol semanal (abstract nº 500), taxol más adriamicina (abstract nº 501), adriamicina más taxotere o genoxal (abstract nº 502), taxol semanal seguido de FAC (abstract nº 503) y paclitaxel más gemcitabina (abstract nº 580). No obstante su indiscutible interés, este campo se encuentra aun en sus albores y precisa de avances metodológicos sustanciales que permitan su aplicación clínica rutinaria. Varios estudios se han ocupado del relevante problema de la linfadenectomía axilar, una terapia que, a causa de su elevada morbilidad y más que discutible eficacia terapéutica, se encuentra actualmente bajo reconsideración. Un interesante estudio aleatorizado suizo comparó linfadenectomía axilar (LA) versus no tratamiento axilar en 473 mujeres con cáncer de mama clínicamente N-0 mayores de 60 años (abstract nº 505). Todas las mujeres recibieron tamoxifeno como terapia adyuvante. La supervivencia libre de enfermedad a 5 años no fue diferente entre las dos ramas (71% en las pacientes sin versus 70% en las pacientes con LA). La calidad de vida de las mujeres no sometidas a LA fue, por supuesto, muy superior. Tres estudios más aportaron información relevante sobre la utilidad de la biopsia del ganglio centinela (BGC). Los primeros resultados del estudio inglés ALMANAC, que comparó BGC con LA en mujeres sin afectación axilar clínica, fueron presentados en ASCO (abstract nº 506). Se detectaron metástasis axilares en el 22% de las pacientes sometidas a BGC y en el 20% de las sometidas a LA. Las pacientes con BGC positiva fueron sometidas a LA. Las pacientes sometidas a BGC tuvieron menor estancia hospitalaria, menor tiempo operatorio, mejor calidad de vida y menos síntomas en el brazo operado a los 3 meses (abstract nº 506). El grupo de Giuliano et al, del John Wayne Cancer Institute de Santa Monica, sin duda una de las instituciones que más ha aportado al desarrollo de la BGC, comunicó su experiencia en 732 casos de cáncer de mama precoz. Tras un seguimiento de 46 meses, 20 pacientes (2,7%) recayeron: sólo 1 de ellas lo hizo en la axila (abstract nº 560). La BGC inicial en mujeres sin afectación axilar se está imponiendo progresivamente en todo el mundo, en particular a medida que se demuestra que es una técnica factible en la mayoría de los hospitales que dispongan de un Servicio de Medicina Nuclear, que no compromete la supervivencia de las enfermas y que evita los relevantes efectos crónicos de la LA. Además, el grupo del MD Anderson Cancer Center comunicó los resultados de un meta-análisis con la técnica de BGC realizada tras quimioterapia neoadyuvante (abstract nº 561). El meta-análisis demuestra que la sensibilidad de la técnica tras quimioterapia es similar a la comunicada como terapia inicial y apoya su uso en este contexto. Dado que un porcentaje notable de las mujeres con cáncer de mama sometidas a quimioterapia neoadyuvante obtienen una esterilización axilar tras 4-6 ciclos de tratamiento, la BGC tras neoadyuvancia puede contribuir (junto con la BGC inicial) a que el número de mujeres sometidas a LA se reduzca aun más en el futuro. Además, los investigadores del MD Anderson Cancer Center han comunicado que las mujeres con afectación axilar confirmada por PAAF antes de la neoadyuvancia y que obtienen una esterilización axilar completa con la misma, tienen un excelente pronóstico (supervivencias libre de recurrencia a 10 años de 89%, abstract nº 604), lo que apoya aun más el uso de BGC en estas enfermas. Los resultados finales de supervivencia del estudio de registro de gemcitabina en cáncer de mama fueron también presentados en ASCO Este estudio comparó taxol con la combinación de taxol más gemcitabina como primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastático (abstract nº 510). La supervivencia global fue estadísticamente superior con la combinación (18,5 vs 15,8 meses), un hecho que no estamos acostumbrados a ver en estudios de este tipo. Un esperado estudio de Lönning et al (abstract nº 518) comparó el efecto sobre el hueso de exemestano y placebo administrados como terapia adyuvante a 147 mujeres con cáncer de mama y bajo riesgo de recaída. Cuatro pacientes en tratamiento con exemestano y 5 en tratamiento con placebo tuvieron fracturas osteoporóticas. En las densitometrías practicadas, no se observó un efecto deletéreo del exemestano en las vértebras y tan sólo un débil efecto negativo en el cuello femoral. La capacidad de los bifosfonatos adyuvantes para reducir la tasa de recurrencia ósea sigue siendo objeto de polémica. La actualización del estudio finlandés a 10 años sigue mostrando que el clodronato no reduce la incidencia de recurrencias óseas y aumenta sin embargo la tasa de metástasis viscerales, especialmente en mujeres con receptores hormonales negativos (abstract nº 527). Por el contrario, un estudio internacional más amplio (1.069 mujeres) si encontró una reducción del 31% en la tasa de metástasis óseas, lo que se tradujo en un aumento de la supervivencia (abstract nº 528). De acuerdo con un estudio alemán, este aumento de supervivencia podría ser debido al efecto del clodronato en el subgrupo específico de pacientes que presentan micrometástasis en médula ósea detectadas por inmunohistoquímica. La actividad de nuevos agentes en cáncer de mama ha sido también objeto de algunos estudios presentados en ASCO Las actividades antitumorales de vinflunina (36% de respuestas en pacientes pretratadas con antraciclinas, abstract nº 542), Abraxane -paclitaxel unido a nanopartículas de albúmina- (13% de respuestas en cáncer refractario a taxanos, abstract nº 543), ixabepilona (18% de respuestas en pacientes pretratadas con taxanos, abstract nº 545) y vinorelbina oral (24% de respuestas en primera línea, abstract nº 626) parecen lo suficientemente interesantes como para continuar con el desarrollo de estos fármacos. Por último, un estudio del CALGB que comparó paclitaxel semanal con paclitaxel cada 3 semanas en cáncer de mama metastásico, fue criticado por razones metodólogicas (se tomaron prestadas pacientes de otros estudios de CALGB para aumentar la potencia estadística del ensayo). El paclitaxel semanal fue claramente superior y esta es una excelente noticia para GEICAM, que seleccionó este esquema en la rama experimental de su estudio adyuvante Miguel Martín Presidente de GEICAM

3 Page 3 of 31 TEMAS DE REVISIÓN LOS TAXANOS EN EL TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA Dr. Álvaro Rodríguez Lescure Dra. María José Molina Garrido Hospital General Universitario de Elche, Servicio de Oncología Médica El contexto de la adyuvancia, constituye el estado intermedio en el proceso de la introducción de los taxanos en el tratamiento del cáncer de mama. Tras un estado o fase inicial, correspondiente a la enfermedad avanzada, ya culminada con el uso de los taxanos en primera línea, la adyuvancia se perfila como la segunda fase para la introducción de estos fármacos, fase que en la actualidad ya se continúa con la tercera, circunscrita al campo de la neoadyuvancia o quimioterapia de inducción. La historia de la adyuvancia del cáncer de mama es uno de los apartados de mayor relevancia en la Oncología Médica. Nadie concibe hoy, que una mujer diagnosticada-operada de un cáncer de mama, no sea valorada por un oncólogo médico, para sopesar y ponderar los riesgos y beneficios de un tratamiento adyuvante. Con la excepción del trastuzumab, aun en estudios fase III y de la hormonoterapia, cuya indicación nadie discute en casos de tumores hormonosensibles, la quimioterapia ha constituido el armamentario fundamental del tratamiento complementario del cáncer de mama en los últimos 40 años. Sin embargo, aun cuando no se cuestione el beneficio del tratamiento con quimioterapia, el éxito de esta estrategia es limitado, y a los ojos de alguien ajeno a la materia, bien pudiera parecer un éxito relativo o mínimo, dadas las limitaciones inherentes al propio tratamiento y a las características de la propia enfermedad. Y es que, de entre los logros de la Oncología Médica, destaca sin duda la aplicación sistemática del tratamiento adyuvante tras la cirugía del cáncer de mama, tanto de quimio como de hormonoterapia. La inversión en la pendiente ascendente de la curva de mortalidad que ocurre desde los noventa, se debe a este fenómeno, además de a la estandarización y aplicación general de los programas de detección precoz. El concepto de la enfermedad sistémica, reflejado en la presencia de micrometástasis en las fases más iniciales del tumor, define la utilidad del tratamiento complementario en aras de obtener una reducción de los riesgos de recaída y de muerte y, por lo tanto, de obtener una potencial curación de la enfermedad. Lejos de resultar inútil esta teoría, la realidad establece que el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con quimioterapia es un planteamiento aún muy burdo, desde el momento en que somos conscientes de que: 1. Tratamos a muchas pacientes que no precisan tratamiento. 2. Hay pacientes que, pese a recibir tratamiento, recaen y mueren a causa de la enfermedad. Tratamiento inútil?. El primer punto refleja la necesidad de disponer de factores con valor pronóstico preciso y la necesidad de disponer de herramientas que puedan establecer la extensión biológica real de la enfermedad micrometastásica y la viabilidad de la misma en términos de potencial recaída en el futuro. En resumen, aun no disponemos con exactitud de la capacidad de conocer qué pacientes están curadas con el diagnóstico-tratamiento local. El segundo punto pone en evidencia lo lejos que estamos aun de disponer de tratamientos con alta efectividad y la ausencia de factores predictivos exactos. Si a ello le añadimos el hecho de que la quimioterapia es uno de los tratamientos farmacológicos con un índice terapéutico más estrecho que se utiliza en la Medicina moderna, nuestro discurso llega a la conclusión de que la quimioterapia citotóxica convencional no es la respuesta ideal al planteamiento sistémico del cáncer de mama en este siglo actual. Siendo esta realidad así, hoy no hay dudas sobre la aportación de la quimioterapia al tratamiento adyuvante del cáncer de mama en términos de evitar recaídas y muerte. La cuestión es si realmente la quimioterapia convencional ha tocado techo, fruto de sus propias limitaciones o si ciertamente existen posibilidades aun de optimizar los tratamientos adyuvantes del cáncer de mama con quimioterapia. De manera esquemática, la historia de la adyuvancia se inicia con los primeros estudios con alquilantes y antimetabolitos en mujeres con axila positiva. Posteriormente, hace treinta años irrumpe la hormonoterapia adyuvante con tamoxifeno. En los ochenta aparecen los estudios con esquemas que añaden antraciclinas y se incorporan a los estudios las mujeres con axila negativa. Desde los albores de los noventa se ensaya la hipótesis de la escalada de dosis, cuyo máximo exponente son los programas de quimioterapia intensiva con soporte autólogo de médula ósea o de células progenitoras de sangre periférica. Si bien la falta de buenos diseños con la consecuente ausencia de resultados, ahogó esta línea de investigación, no cabe ninguna duda de que el Dr. Bezwoda tuvo el dudoso honor de ser la puntilla que prácticamente cerró esta vía de investigación. Las hipótesis matemáticas y los modelos de cinética tumoral del Dr. Norton, recondujeron los esfuerzos para optimizar la intensidad de dosis hacia los programas de dosis densas. Desde finales de los noventa comenzamos a disponer de resultados sobre la incorporación de los taxanos a los regímenes de adyuvancia. Más de pacientes han participado o participan en la actualidad en estudios con taxanos en adyuvancia y, a fecha de hoy, existen evidencias de nivel 1 que soportan su beneficio en mujeres con axila positiva, aunque aún con varias incógnitas por despejar. Finalizado el siglo XX, sobre el tratamiento en sí mismo, aun debatimos: 1. La densidad de dosis como mecanismo de optimización. 2. A qué fármacos pueden ser aplicable las dosis densas. 3. La simultaneidad versus la secuencialidad, sobre todo en términos de toxicidad. 4. Dosificación óptima de epirrubicina. 5. Docetaxel o paclitaxel. 6. Papel del paclitaxel semanal en adyuvancia como paradigma de la dosis densa mejor tolerable para un taxano. 7. Papel del 5-FU en los regímenes de adyuvancia. 8. Posibilidad de prescindir de las antraciclinas y de la ciclofosfamida. 9. Papel de los regímenes de 12 semanas. 10. Papel de la quimioterapia en mujeres en la octava década. 11. Cuál es el régimen óptimo estándar de antracilinas. AC x 4 o FEC x Cómo incorporar nuevos fármacos quimioterápicos a los esquemas tradicionales: capecitabina El papel que habrían tenido fármacos activos como la vinorelbina en la adyuvancia (Duda que muy probablemente jamás resolveremos). 14. Cómo incorporar los nuevos agentes biológicos a las terapias citotóxicas tradicionales: Trastuzumab y un sin fin más de cuestiones. Finalizado el siglo, también debatimos sobre los factores pronósticos y sobre los factores predictivos dependientes del propio tumor y aún estamos en los inicios de poder establecer y validar los sistemas para definir perfiles de expresión génica del cáncer de mama que nos permitan establecer la necesidad de tratamiento adyuvante y, una vez establecida, seleccionar el más adecuado. Aun con los factores pronósticos clásicos, nos falta poder de definición. La última revisión de consenso de St Gallen establece dos grupos bien diferenciados en cuanto a pronóstico dentro del cáncer de mama con axila negativa. En España, esta clasificación ha sido aplicada retrospectivamente a la base de datos del primer estudio epidemiológico del GEICAM: El Álamo. En nuestra población se confirman los datos de esta nueva distribución de criterios. Sin embargo nadie duda de que el pronóstico de una mujer de 70 años con un tumor de 1 cm, receptores hormonales positivos y un Scarff Bloom Richardson 2 es bastante diferente del de una mujer de 32 años con un tumor de 5 cm, receptores negativos y un grado 3. Aun no cabiendo dudas al respecto, la clasificación de St Gallen circunscribiría a ambas mujeres en el mismo grupo de alto riesgo. Durante estos cuarenta años hemos aprendido a reducir al mínimo las toxicidades dependientes del tratamiento. En ese sentido, afortunadamente las muertes tóxicas debidas al tratamiento citotóxico adyuvante, constituyen hoy en día una anécdota. Sin embargo, la quimioterapia sigue siendo un tratamiento tóxico y agresivo que compromete la salud física y psicológica de las mujeres con cáncer de mama. No por muy acostumbrados a actuar en este escenario, los oncólogos médicos podemos olvidar el carácter tan hostil que supone una quimioterapia para una mujer. Asimismo, la quimioterapia tiene efectos a largo plazo como el compromiso de la fertilidad, cardiotoxicidad, osteoporosis, síndromes asteniformes, menopausia precoz o el deterioro de funciones cognitivas, toxicidades sobre las que es necesario hacer un esfuerzo investigador para obtener tratamientos más tolerables. Por otro lado, en la última década irrumpe la quimioterapia neoadyuvante como una aproximación al tratamiento complementario del cáncer de mama cada vez más aceptada y generalizada. Trascendiendo a la obvia necesidad de utilizar neoadyuvancia en casos de cáncer localmente avanzado, hoy en día esta modalidad tiene un uso más generalizado incluyendo casos de tumores resecables en estadios más precoces. De este modo, no sólo se obtienen mejores tasas de cirugía conservadora sino que el propio tumor se convierte en un formidable laboratorio in vivo y la cirugía posterior aporta factores con valor pronóstico de mayor exactitud como la tasa de respuestas patológicas completas. Esta nueva situación va a condenar a la quimioterapia adyuvante a una restricción de sus indicaciones y, de forma clara, asistiremos a un declive de los programas de quimioterapia adyuvante pura a favor de los programas de neoadyuvancia. Aun así, siempre habrá tumores en los que la cirugía conservadora es viable, lo suficientemente pequeños para no programar evaluaciones biológicas regladas dentro de un ensayo o un programa de tratamiento neoadyuvante y será, dentro de esa población teóricamente de mejor pronóstico donde habrá que afinar al máximo con la indicación de una quimioterapia adyuvante óptima. Así las cosas, en 2004 hemos cruzado la última frontera de la quimioterapia adyuvante: Los taxanos. En muy pocos años hemos sido capaces de establecer el papel benéfico de paclitaxel y docetaxel, en virtud de la magnitud de los estudios desarrollados a este efecto. En contraste, hemos necesitado muchos más años para aceptar el beneficio de las antraciclinas con muchos menos pacientes en los estudios del metanálisis. Evidentemente esta aceleración es fruto de la organización en macrogrupos cooperativos en torno a ensayos clínicos de gran envergadura. Los macroensayos aleatorizados son necesarios para responder preguntas cuyo perfil se circunscribe a pequeñas diferencias (si las diferencias fueran muy grandes, obviamente no habría ninguna necesidad de hacer ensayos aleatorizados fase III). Queda mucho que perfilar sobre los taxanos en adyuvancia, pero qué duda cabe de que asistimos a un paso histórico de gran importancia en esta corta pero cada vez más intensa trayectoria de la quimioterapia citotóxica en el tratamiento adyuvante de las mujeres con cáncer de mama. Pero, una vez traspasada esa frontera de los taxanos, cuál es el estatus de estos fármacos en la farmacopea de la adyuvancia? La evidencia, en la actualidad, emana de tres grandes estudios aleatorizados: CALGB 9344, NSABP B28 y BCIRG Un pequeño estudio del MDACC con paclitaxel, se suma a esta primera oleada de estudios. Los dos primeros, evalúan al paclitaxel como tratamiento secuencial cada 21 días tras 4 ciclos de doxorrubicina 60 mg/m 2 y ciclofosfamida 600 mg/m 2 (AC), frente a un brazo control "estándar" constituido por 4 ciclos de AC. El estudio de CALGB, en un diseño 2x2, también pretendía evaluar el papel de la escalada de dosis de doxorrubicina en tres niveles diferentes (60, 75 y 90 mg/m 2 ). Ambos estudios reclutaron como población diana, a mujeres con axila positiva, con cirugía reglada. El estudio CALGB 9344 reclutó 3170 mujeres con cáncer de mama operado con axila positiva. En este estudio se utilizó paclitaxel a dosis de 175 mg/m 2. Tras una mediana de seguimiento de 69 meses (JCO 2003) la adición de cuatro ciclos de paclitaxel a los cuatro ciclos de AC, redujo el riesgo de recaída en un 17% (0,73-0,94; p = 0,0023) y el riesgo de muerte en un 18% (0,71-0,95; p = 0,0064). Este beneficio se tradujo en una SLE a 5 años de 65% para AC y de 70% para AC P y en una SG a 5 años de 77% para AC y de 80% para AC P (3% en SG en términos absolutos), con un nivel de significación menor de 0,005. El uso del paclitaxel en el esquema diseñado, fue viable y no se acompañó de cardiotoxicidad ni de otras toxicidades limitantes que pudieran deslucir el beneficio obtenido en el análisis de eficacia. El beneficio es claro y neto. El seguimiento comienza a ser de entidad suficiente y la población elegida, es una población sin disbalances, con axila positiva pero con factores pronósticos negativos: El 46-47% de las pacientes tenía entre 1 y 3 ganglios afectados y el 42% tenía entre 4 y 9 ganglios positivos. Pudiera parecer el del paclitaxel un escaso beneficio, pero en cualquier caso, es superior al que entraña el uso de antraciclinas frente a no antracilinas (EBCTCG 2000), hecho éste de común aceptación en la comunidad oncológica. Son muchas las reflexiones sobre este estudio. Nada que comentar sobre el análisis, no programado, de eficacia en función del estatus hormonal de los tumores. Al igual que con el estudio NSABP, debemos aprender la lección de que los análisis no programados en el diseño inicial, que carecen del poder estadístico suficiente para llegar a alguna conclusión, simplemente no deben hacerse, por cuanto generan confusión dada la fragilidad metodológica que los sustenta. En contra del estudio surgen dos asuntos referentes a conceptos básicos. Son cuatro ciclos de AC, un tratamiento estándar, o el mejor tratamiento estándar en aquel momento al menos, para esta población de pacientes? Sin duda, en muchos centros del mundo, nadie utilizaría un esquema "equivalente" a seis ciclos de CMF en este tipo de pacientes. Por otro lado, es el paclitaxel el responsable del beneficio, o lo es el hecho de utilizar ocho ciclos de quimioterapia frente a cuatro? No hay de momento muchos argumentos para sacar estas dos piedras del zapato del CALGB El segundo estudio, el NSABP B-28, plantea un diseño similar, sin escalada de dosis para la doxorrubicina y utilizando una dosis de paclitaxel de 225 mg/m 2 en 3 horas. Todas las pacientes mayores de 50 años recibieron tamoxifeno, en concomitancia con la quimioterapia, independientemente del estatus hormonal del tumor. Aunque también la diana poblacional fue la axila positiva, las pacientes reclutadas por NSABP, tenían globalmente un mejor pronóstico: De las 3060 pacientes, el 60% tenía tumores menores de 2 cm y el 70% tenía entre 1 y 3 ganglios afectados por el tumor. La última comunicación de resultados fue efectuada por el Dr. Mamounas en ASCO 2003 y unos días después en el IV Simposium Internacional de GEICAM en Santander, con una mediana de seguimiento de 64 meses. El régimen experimental redujo el riesgo de recaída en un 17% (p = 0,008), que en términos absolutos se tradujo en una SLE del 72% para AC y de 76% para AC P. Al analizar los eventos, resulta llamativo que las pacientes que recibieron paclitaxel presentaron un 34% menos de incidencia de segundos primarios, especialmente en lo que se refiere a tumores del área gastrointestinal. Cuando se analizan las recaídas por metástasis a distancia, se detectaron metástasis en el 15,6% de las pacientes que recibieron AC y en el 14,9% de las que recibieron AC P. Este dato, junto con la ausencia de diferencias en supervivencia global, augura la necesidad de contar con un mayor seguimiento para poder detectar diferencias en supervivencia que, en cualquier caso, van a ser muy pequeñas. Los mismos inconvenientes pueden argumentarse contra este estudio que los que pueden esgrimirse frente al del Intergrupo-CALGB Además, la política de administración de tamoxifeno del NSABP, puede constituir un factor de confusión al analizar los datos de eficacia. El estudio del MDACC (Buzdar, Clin Cancer Res 2002), es un estudio mixto, con adyuvancia y neoadyuvancia articulada en torno a un esquema control FAC x 8 ciclos cada 21 días frente a un tratamiento experimental Paclitaxel 250 mg/m 2 + G-CSF cada 21 días x 4 seguido de 4 ciclos de FAC. El microestudio incluyó 350 pacientes en régimen de adyuvancia (y 174 en neoadyuvancia), de las cuales el 26% tuvo axila negativa tras la cirugía. Con una mediana de 60 meses e incluyendo todas las pacientes (adyuvancia y neoadyuvancia), la rama P x 4 FAC x 4 redujo el riesgo de recaída en un 34% (HR: 0,66; 0,42-1,01. Afianzando los resultados en neoadyuvancia del NSABP B-27 y del estudio de Aberdeen, el BCIRG 0001, es el primer estudio con datos de eficacia en adyuvancia en relación con Docetaxel. El ya clásico diseño TAC versus FAC, es un

4 Page 4 of 31 estudio que, a diferencia de los anteriores, exhibe un diseño más balanceado y acorde con los conocimientos adquiridos hasta la fecha en que se gestó, en el campo de la adyuvancia mujeres con axila positiva fueron aleatorizadas a recibir 6 ciclos de FAC como brazo control o 6 ciclos de TAC (Docetaxel 75 mg/m 2, doxorrubicina 50 mg/m 2 y ciclofosfamida 500 mg/m 2 ). La duración de ambos esquemas era la misma, así como la dosis acumulada de doxorrubicina. La variable introducida, muy clara: sustituir el 5-FU por Docetaxel. En este estudio, GEICAM participó aportando un 18% de las pacientes, siendo el tercer país en términos de inclusiones, en todo el mundo. La población se asemeja más a la del NSABP B-28, con un 62% de pacientes con ganglios entre 1 y 3, si bien un 60% tenía tumores mayores de 2 cm. Tamoxifeno se administró de forma secuencial a todas las mujeres con estatus positivo para receptores hormonales. El cumplimiento terapéutico fue bueno para ambas ramas. Martín y cols. presentaron en el último Congreso Anual de San Antonio, los datos de eficacia y toxicidad tras una mediana de seguimiento de 55 meses, de forma que el 92% de las pacientes tenía un seguimiento mínimo de 4 años. El esquema TAC reduce un 28% (p = 0,0010) el riesgo de recaída, que se traduce en una diferencia en términos absolutos del 7% (SLE a 5 años: 68% para FAC; 75% para TAC). Las diferencias en recaídas a distancia son importantes, a diferencia del estudio de NSABP, y ello se traduce en una disminución del riesgo de muerte del 30% (p = 0,0080) con una SG para FAC de 81%, frente a una SG del 87% para el régimen TAC (diferencia en supervivencia en términos absolutos del 6%). El beneficio de TAC frente a FAC en términos de recaída fue independiente del número de ganglios, del estatus hormonal del tumor y de la sobreexpresión o no de c-erb-b 2. La tolerancia hematológica del tratamiento experimental fue claramente peor. Así, el esquema TAC presentó un 24% de neutropenias febriles frente a un 2,5% para FAC. Asimismo, la anemia severa aconteció en el 4,3% de las pacientes tratadas con TAC frente a un 1,6% en la rama FAC. TAC, también de forma significativa produjo más astenia y diarrea severas que FAC. Este es el primer estudio que evalúa la introducción de taxanos frente a un esquema de seis ciclos de antraciclinas, con el mismo esquema de administración cada 3 semanas y con la misma duración de tratamiento para ambas ramas. Los resultados de eficacia son sólidos, con el seguimiento referido y la magnitud del beneficio, tratándose de adyuvancia es muy relevante. Ciertamente, a la luz de lo que sabemos o intuimos hoy, doxorrubicina a 50 mg/m 2, quizá no sea el mejor estándar para las antraciclinas. Otros estudios contestarán esta cuestión. En principio, lo que sí inicialmente pudiera haber ensombrecido la eficacia del esquema TAC, es su toxicidad. Hoy, sabemos, a la luz del estudio GEICAM 9805 (Martín et al, ASCO 2004) (TAC versus FAC en cáncer de mama con axila negativa de alto riesgo), que el uso de G-CSF profiláctico reduce la tasa de neutropenia febril desde un 24% hasta un 3,5%, además de mejorar la incidencia de astenia y mucositis. La sistematización del uso de EPO, evitará en gran medida, la aparición de anemias severas asociadas al régimen TAC en los casos que se precise. Así las cosas, el esquema TAC es la combinación de taxanos con antraciclinas que más argumentos esgrime a favor del beneficio de los taxanos en adyuvancia. Sin embargo, superadas las conclusiones de estos estudios pioneros, son muchas las cuestiones pendientes de resolver en torno a los taxanos en el contexto de la adyuvancia. Decenas de estudios, muchos de ellos con su reclutamiento ya finalizado van a tratar de perfilar el cómo, cuándo, dónde y a quién se podrán aplicar los taxanos en adyuvancia. Analicemos algunas de estas cuestiones. El concepto de la densidad de dosis ha irrumpido con fuerza en el ámbito de la adyuvancia. La publicación el año pasado del estudio CALGB 9741 (Citron et al, JCO 2003) ha recuperado el concepto de las dosis densas (SLE: HR 0,74; 0,58-0,93: p 0 0,010. SG: HR: 0,69; 0,5-0,92; p 0 0,013). En lo referente a paclitaxel, desde hace tiempo sabemos que la administración en esquemas semanales obtiene dosis densas (100 mg/m 2 /semana) con un perfil bueno de toxicidad. Este hecho, comúnmente admitido para la enfermedad avanzada, se ha visto avalado por la comunicación del CALGB 9840 presentada en ASCO de este año (Seidman et al ASCO 2004), con datos claramente favorables a la administración semanal frente a la administración cada 3 semanas, en respuestas, tiempo a la progresión y supervivencia. Enlazando este concepto con el de la secuencialidad, GEICAM ha reclutado 1250 pacientes con axila positiva en su estudio Las pacientes se han distribuido aleatoriamente a recibir 6 ciclos de FEC 90, frente a cuatro ciclos del mismo esquema seguidos de 8 administraciones semanales de paclitaxel a 100 mg/m 2. Aun sin eventos suficientes, el análisis de toxicidad y viabilidad no son impedimento alguno para la rama experimental (Rodríguez-Lescure et al, ASCO 2004). Con este planteamiento, incluso se obtienen dosis más densas que con la administración de 175 mg/m 2 cada 2 semanas soportada con G-CSF, del esquema CALGB El mismo diseño del GEICAM 9906 se reproduce en la actualidad en el estudio para cáncer de mama con ganglios negativos de alto riesgo que desarrolla el grupo en la actualidad. También en ASCO de este año, el grupo alemán AGO, presentó los primeros datos de eficacia, tras un reclutamiento de 4,5 años, de un ensayo seguido con cierta expectación desde hace tiempo. El AGO elige una rama experimental que combina dosis intensas, en virtud de utilizar escalada de dosis pero con dosis densas a la vez: el estudio aleatoriza 1284 pacientes con axila de alto riesgo ( 4), a recibir como rama control un esquema E 90 C 600 x 4 seguido de paclitaxel (T 175 ) x 4, cada 21 días; el brazo experimental consistió en E 150 x 3 seguido de T 225 x 3 y seguido de C 2500 x 3, todos ellos administrados cada 2 semanas con soporte a base de G-CSF (días 3º-10º). En una segunda aleatorización se introdujo la variable EPO versus no EPO. Todas las pacientes tenían más de 4 ganglios y la mediana de ganglios afectos se situó en 8. Un 41% de las pacientes tenía 10 o más ganglios afectados. Tras una mediana de seguimiento de 17 meses, la SLE a dos años fue de 85% vs 82% a favor del esquema denso (p=0,046). No hubo muertes tóxicas ni diferencias en tasas de neutropenia febril. Este estudio pone de manifiesto, una vez más, la importancia de los esquemas con dosis densas. De especial relevancia, es el hecho de que en este ensayo se incluye un importante porcentaje de pacientes con más de 10 ganglios afectados. Otro estudio ya finalizado, es el del ECOG En él se evalúa un taxano frente al otro, Docetaxel versus paclitaxel, introduciendo en un diseño 2x2, la variable semanal versus trisemanal, tras recibir cuatro ciclos de AC mujeres con axila positiva y axila negativa de alto riesgo han participado en este ensayo. Estos estudios contribuirán a establecer el papel de paclitaxel, especialmente atendiendo a un potencial mayor beneficio dependiente del uso de dosis densas, bien con el uso de factores hematopoyéticos cada 2 semanas, bien con la cómoda utilización del esquema semanal. Aún reclutando, el estudio CALGB 4101 pretende reclutar 4646 mujeres con axila negativa en un estudio con cuatro ramas: AC x 6; AC x 4; Paclitaxel semanal x 18 semanas y Paclitaxel semanal x 12 semanas. Sobre el paclitaxel, también son necesarios los datos sobre su combinabilidad con antraciclinas en adyuvancia, de forma simultánea. El estudio ECTO registró 1350 mujeres en un estudio con tres ramas, dos con tratamiento adyuvante y una tercera en neoadyuvancia. Con un control A 75 mg/m 2 x 4, seguido de CMF x 4, se diseñó una rama experimental con el mismo esquema pero añadiendo paclitaxel 200 mg/m 2 administrado simultáneamente con la doxorrubicina. El estudio arrojará algo de luz sobre el asunto, si bien la idea de la administración de paclitaxel cada 21 días, bien secuencial, bien concomitante, pierde cada vez más avales, a favor de la administración semanal. La rama ganadora de CALGB 9344 (con epirrubicina en lugar de doxorrubicina), se compara con seis ciclos de antraciclinas EC y con 4 ciclos de EC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel, forzando dosis densas cada dos semanas para EC mediante el uso de G-CSF, en el MA21. En cuanto a Docetaxel, su papel secuencial o simultáneo con antraciclinas ha sido evaluado en un esquema A CMF en el estudio BIG 0298/GEICAM 9803 (n= 2200 pacientes N+). Su valor como tratamiento secuencial, tras un esquema con dosis plenas de epirrubicina, ha sido explorado por el grupo francobelga del estudio PACS 01. Con un diseño similar al del 9906, las 2000 pacientes N+ recibieron 6 ciclos FEC100, frente a tres ciclos del mismo esquema, seguidos de tres ciclos de Docetaxel 100 mg/m 2. Los datos de viabilidad y seguridad han sido presentados en la pasada edición del Congreso de San Antonio (Roche et al, SABCS 2003 #144) ). El Docetaxel secuencial tras antraciclinas se ha evaluado también en otros estudios frente a ramas de control con antraciclinas administradas más racionalmente (FEC x 6 en el EU o FEC x 8 ó A x4 CMF x 4 en el ICR TACT/EU También para Docetaxel se han generado estudios con diseños acertados para explorar la secuencialidad frente a la simultaneidad con esquemas de antraciclinas. Así, en el NSABP B-30, 4000 mujeres con axila positiva se han incluido en un estudio construido sobre tres posibles ramas: AC x 4 Docetaxel x 4 ó AT x 4 ó bien TAC x 4. Del mismo modo, BCIRG 0005, aleatoriza a 3100 mujeres con tumores c-erb-b 2 negativo a recibir AC x 4 Docetaxel x 4 frente a TAC x 6. La sustitución de la ciclofosfamida del esquema AC clásico, por Docetaxel, ha sido evaluada por el ECOG 2197: 2958 pacientes N 0 de alto riesgo o N 1a se han aleatorizado a recibir AC x 4 o AD x 4. En el estudio US Oncology, en el mismo tipo de población, se ha evaluado la posibilidad de prescindir de la doxorrubicina, reclutando 1016 pacientes en el USO 9735, en el que se evalúa un esquema AC x 4, frente a un esquema DC x 4. Pero, especialmente diseñado a tal efecto, el papel de Docetaxel en el cáncer de mama con axila negativa de alto riesgo, va a ser analizado cuando el estudio GEICAM 9805 genere sus datos de eficacia. En él, 1057 mujeres con tumores de estas características fueron aleatorizadas a recibir FAC x 6 frente a TAC x 6. A la luz de esta información sabremos cómo utilizar los taxanos en el contexto adyuvante. Sin embargo, el cupo no se ha cerrado y en los últimos años se han planteado estudios en los que se introducen nuevos agentes quimioterápicos al tratamiento adyuvante. De esta forma, el estudio TANGO compara una rama de control TEC (Taxol-epirrubicina-ciclofosfamida) x 4 frente al mismo esquema TEC x 4 mas gemcitabina días 1º y 8º de cada ciclo en 3000 mujeres con axila positiva y negativa de alto riesgo. También la capecitabina se ha sumado a este intento de posicionamiento en el contexto adyuvante en combinación con taxanos. GEICAM desarrolla en la actualidad el estudio GEICAM En él se compara, en mujeres con axila positiva, la administración de 4 ciclos con epirrubicina (90 mg/m 2 ) y ciclofosfamida seguidos de 4 ciclos con Docetaxel (100 mg/m 2 ), frente a 4 ciclos de Docetaxel (75 mg/m 2 ) y epirrubicina (90 mg/m 2 ) seguidos de 4 ciclos con capecitabina (1250 mg/m 2 dos veces al día durante 14 días, cada 21). Otros ensayos (USO 01062), exploran la integración de capecitabina en combinación con docetaxel, tras recibir cuatro ciclos de quimioterapia AC, frente a la administración de docetaxel en monoterapia tras las antraciclinas. Por otro lado, a la luz del desarrollo preclínico del grupo de Slamon, los taxanos se constituyen en agentes muy adecuados para combinar con trastuzumab en cáncer de mama con sobreexpresión de c-erb-b 2, además de las sales de platino y la vinorelbina. En marcha están estudios de BCIRG y de NSABP (B-31) que exploran ramas experimentales que incluyen combinaciones de taxanos y trastuzumab en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. Con el respaldo de los resultados en enfermedad avanzada, son muchas las expectativas abiertas por esta combinación, en el tratamiento adyuvante de este subgrupo de mujeres. Por lo tanto, hasta la fecha resulta indiscutible el efecto beneficioso de los taxanos en los esquemas de quimioterapia adyuvante del cáncer de mama. Aunque son muchas las preguntas por responder, también son muchos los estudios y los diseños finalizados o en marcha aún, que contribuirán a despejar la incertidumbre actual. Para acabar de aquilatar y definir la situación, irrumpen cada vez con más fuerza los modelos que analizan la predicción de la eficacia de los taxanos utilizando perfiles de expresión génica. Sin ir más lejos, en el congreso de ASCO de Nueva Orleans de este año 2004, se han presentado 3 comunicaciones sobre perfiles de expresión y predicción de respuesta a esquemas de quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel. Valiosa herramienta si se valida adecuadamente en el futuro y si se acaba de perfilar un panel de genes "estándar". Aunque aún lejos, es muy posible que en un futuro cercano dispongamos de modelos de perfiles de expresión génica que nos asistan a la hora de definir el mejor esquema de quimioterapia adyuvante de forma individualizada, ajustada a la tarjeta de visita del tumor.

5 Page 5 of 31 DESDE pgeicam GANGLIO CENTINELA Dr. Ricardo Rezola Patólogo de pgeicam Servicio de Patología Unidad Funcional de Mama Instituto Oncológico de Guipúzcoa Donostia - San Sebastián Biopsia del ganglio centinela en cáncer de mama. La biopsia del ganglio centinela es, hoy en día, el mejor método para establecer el estadiaje axilar del cáncer de mama (T1,T2N0 clínicos) y decidir la necesidad de la linfadenectomía posterior. La precisión se sitúa por encima del 95% y la morbilidad es mucho menor que con la linfadenectomía convencional. [i] Precisa una colaboración multidisciplinar entre medicina nuclear, cirugía y patología. El método es simple. Se inyecta una sustancia radioisotópica con o sin colorante en la mama, se estudia el drenaje linfático y se detecta el primer ganglio que recibe dicha sustancia, que es extirpado quirúrgicamente para su estudio histopatológico. La hipótesis es que el estado del ganglio centinela predice el estado del resto de los ganglios axilares, por lo que la ausencia de metástasis en dicho ganglio evita practicar la linfadenectomía axilar convencional. Esta hipótesis está refrendada por numerosos trabajos, aunque todavía sin resultados de los estudios randomizados en curso, con una tasa de falso negativo baja, recomendada por debajo del 5% en la fase de aprendizaje. El papel del patólogo en este proceso es fundamental. Un estudio más exhaustivo del ganglio centinela junto al uso de la inmunohistoquímica (IH) han permitido encontrar más metástasis ganglionares, muchas de ellas micrometástasis y metástasis mínimas a células aisladas. [ii],[iii] Está por establecer su importancia biológica en ensayos clínicos que estudian diferentes aspectos de la validez del ganglio centinela. [iv],[v], [vi] En el área patológica hay dos acciones fundamentales: el estudio intraoperatorio y el estudio histopatológico definitivo en parafina. Los dos actos se pueden hacer en cualquier servicio de patología que tenga una sección de IH. Sin embargo, la gran variabilidad de los métodos empleados mantiene la discusión abierta sobre cual es el método idóneo y dificulta la comparación de los resultados obtenidos. 1.- Estudio intraoperatorio.- A pesar de la variación del método empleado, el más utilizado en la actualidad es el estudio citológico por impronta de la superficie de las secciones macroscópicas del ganglio con tinción rápida DiffQuick y si se prefiere además con Hematoxilinaeosina (HE). En ocasiones se envía mas de un ganglio, por lo que habrá que hacer las extensiones citológicas de cada ganglio. Al ganglio recibido en fresco se le realiza macroscópicamente, como mínimo, una bisección pero lo ideal es hacer secciones del ganglio de 2 mms. o menos de espesor, lo que permite ampliar el campo de estudio y conseguir que ninguna macrometástasis pueda quedar excluida, en el tejido no estudiado. Nosotros no realizamos cortes en congelación aunque hay grupos que además de la impronta citológica realizan cortes en congelación [vii],[viii] con resultados algo mejores que con la citología sólo pero también con falsos negativos y otros que realizan exclusivamente cortes en congelación e incluso grupos que sólo practican cortes seriados en congelación. [ix] También se ha incorporado el estudio IH rápido al acto intraoperatorio, tanto para citología como para la congelación, con resultados válidos [x] pero que no acaban de imponerse en la rutina hospitalaria. La sensibilidad de la citología varía entre 33 y 86%, con un valor predictivo negativo entre 77% y 93%. [xi],[xii] La especificidad y valor predictivo positivo son del 100%, siendo muy raro el caso falso positivo. En nuestra experiencia, aunque la sensibilidad sea baja en torno al 60% (a lo que también contribuye que nuestra especificidad es del 100% ya que aseguramos el diagnóstico positivo y diferimos el sospechoso), el método es útil ya que permite realizar vaciamientos axilares en el mismo acto quirúrgico en los casos seguros. La mayor parte de los falsos negativos intraoperatorios por citología corresponden a micrometástasis que se sitúan fuera de la superficie estudiada, lo que se comprueba en el estudio definitivo y en la revisión de las citologías que no demuestran errores de lectura en el acto intraoperatorio. Esta tasa de falsos negativos tampoco es un inconveniente real ya que en la actualidad muchas micrometástasis no van directamente a linfadenectomía sino que entran en ensayos donde se aleatoriza el vaciamiento axilar y muchas pacientes con micrometástasis siguen a evolución sin vaciamiento axilar. Nosotros participamos en el estudio multicéntrico AATM048/13/2000 dirigido y coordinado por el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. [xiii] Esto plantea discusión incluso sobre la utilidad de la intraoperatoria porque una positividad citológica no mide el tamaño de la metástasis y a estas pacientes con resultado positivo se les practica la linfadenectomía sin saber el tamaño de la metástasis ganglionar. En resumen, el método citológico tiene una baja sensibilidad pero es un buen método, no daña el tejido para el estudio definitivo además es sencillo y económico. Por contra el método en congelación tiene una mejor sensibilidad aunque también tiene falsos negativos con el riesgo de perder tejido y por tanto de perder micrometástasis al realizar las secciones microscópicas en el criostáto y posteriormente en los cortes definitivos con el micrótomo. 2.- Estudio microscópico definitivo.- En el estudio histopatológico en cortes de parafina la variabilidad del método alcanza proporciones geométricas, tanto por el número de secciones microscópicas teñidas con HE y el espacio entre las secciones microscópicas como por la necesidad o no de tinción IH, qué marcador debe usarse, qué número de secciones y cuales deben teñirse con citoqueratinas, etc. En una revisión del European Working Group for Breast Screening Pathology del año pasado [xiv] la tabla que muestran con resultados contiene 20 métodos diferentes. En primer lugar está el numero de cortes microscópicos que deben estudiarse. Para ello como ya se ha indicado anteriormente el ganglio debe seccionarse macroscópicamente cada 2 mms. o menos e incluirse en su totalidad. [xv] Ello permite un aumento de la superficie de corte a estudiar y por tanto disminuir el numero de secciones microscópicas necesarias para una suficiente detección. La seriación varía entre cortes seriados continuos en número variable o la realización de secciones a niveles distintos pudiendo variar desde 50 a 250 micras de diferencia entre cada sección, [xvi], [xvii] lo que permite un mayor muestreo del tejido ganglionar. En un ejercicio teórico calculando que el tejido a estudiar es de 2 mms. de espesor y que un grupo celular metastásico mínimo puede medir aproximadamente 60 micras se deberían hacer 40 secciones cada 50 micras para asegurarnos que no se nos escapa ningún grupo celular metastásico. Si se incrementa el espacio entre cada sección, por ejemplo a 200 micras, se disminuye el número de cortes microscópicos a 10, se habrá chequeado todo el tejido ganglionar y se habrá evitado que se escapen metástasis mayores de 0,2 mm. y menores de 2 mms. (pn1mi) lo que es un buen resultado. Resulta, por tanto, más eficaz este método de secciones a diferentes niveles que la seriación continua. Figura 1 En segundo lugar está el uso de citoqueratinas, cuales, cuantas secciones y en qué orden de la seriación usarlas. El uso más extendido es utilizar AE1-AE3 que muestra menores reacciones cruzadas con otras células como células reticulares dendríticas, etc. En relación a cuantas secciones deben teñirse con IH y en que orden, la variación es inmensa. La aplicación de la IH para detectar células metástasicas incrementa la detección entre 10 y 40%. xiv,[xviii], [xix] con la particularidad que muchas veces suelen ser células aisladas o grupos celulares pequeños menores de 0,2 mms. (pn0i+). En nuestra casuística, 18% de los casos positivos son por células aisladas detectados, en su mayor parte, sólo por IH (Fig. 1) y 26% a micrometástasis hasta 2 mms. de tamaño. (Fig. 2) Curiosamente se ha observado una mayor variabilidad interobservador en este grupo de células positivas por IH. [xx] Además hasta que no se publiquen los resultados de los ensayos en marcha la significación y utilidad terapéutica de los hallazgos sólo por IH no deben tenerse en cuenta. Por tanto, la cantidad de secciones con IH y el orden de tinción puede ser secundario estando más en relación a una finalidad investigadora del ganglio centinela que a la práctica asistencial hospitalaria.

6 Page 6 of 31 nivel 1 nivel 2 nivel 3 nivel 4 nivel IHQ HE Figura 2 En nuestra práctica asistencial, hemos variado de 1 nivel de corte con tinción de HE y AE1-AE3 durante la fase de validación a 5 niveles de corte con HE y AE1-AE3 en cada nivel de corte y separados entre si por 100 y 200 micras. (Gráfica) Actualmente realizamos 3 niveles de corte con las mismas tinciones ya que con este método reconocemos 96% de las metástasis y el resto corresponden a micrometástasis con células aisladas. Lo que sí hemos comprobado es que con un corte y con HE sólo detectamos 72% de los casos con metástasis, por tanto la utilidad de la IH es importante y realizar una seriación microscópica también. La IH tiene la ventaja añadida de servir para detectar errores en la observación rutinaria con HE pero tiene la desventaja que no permite, muchas veces, una visualización nuclear adecuada para determinar la malignidad de las células detectadas. En ocasiones, pueden observarse inclusiones epiteliales benignas para cuya diferenciación se recomienda usar Actina de músculo liso u otro marcador mioepitelial para determinar la presencia de dicha celularidad. [xxi] (Fig. 3) El estudio del ganglio centinela por medios moleculares aumenta en sensibilidad de detección pero mantiene la incógnita de la determinación del tipo celular (para ello hay que realizar a la vez estudio de la ploidía), no mide tamaños y aumenta el coste y trabajo del estudio, estando hoy en día cuestionado como práctica rutinaria. Probablemente no exista el método ideal y cada grupo debe encontrar, basado en la bibliografía y su experiencia, el método en el que encuentre sus mejores resultados. Figura 3 En resumen, debe seccionarse el ganglio macroscópicamente a 2 mms. e incluirlo totalmente. Deben realizarse varias secciones microscópicas a diferentes niveles y teñirlas tanto con HE como con IH. Como en el estudio patológico de las linfadenectomías convencionales [xxii] el informe patológico final debe incluir el número de ganglios centinelas aislados, número de ganglios afectados, tamaño de las metástasis en mms., método de detección HE y/o IH, estado capsular, etc. 3.- Predicción de afectación ganglionar.- En la actualidad han disminuido las contraindicaciones para la realización de la biopsia del ganglio centinela por lo que a la hora de su estudio patológico deberían tenerse en cuenta estos factores e intensificar el estudio patológico del ganglio. Entre ellos cabría destacar el carcinoma lobulillar infiltrante por su forma de afectación ganglionar, que puede ser de manera difusa a célula aislada lo que obliga a aumentar el estudio IH en estos casos. Debido al incremento de micrometástasis se está extendiendo la creencia de que no es necesario realizar vaciamientos axilares, tanto por la alta tasa de vaciamientos negativos en estos casos [xxiii] como por la práctica ausencia de recidivas axilares observadas en las casuísticas publicadas. [xxiv] En nuestra experiencia de 4 años sin realizar vaciamientos axilares, en ganglios centinelas negativos y en algunos positivos por micrometástasis, no hemos observado ninguna recidiva axilar, sabiendo que nuestra tasa de falso negativo está actualmente en 6%. Sin embargo, debe intensificarse el estudio del ganglio centinela en aquellos casos con factores predictivos negativos de la tumoración primitiva como el mayor tamaño tumoral, la multicentricidad y la invasión vascular y basados en la propia experiencia de falsos negativos. Los factores predictivos de afectación axilar en ganglios no centinelas son fundamentalmente la extensión extracapsular y el tamaño de la metástasis del ganglio centinela, el nº de ganglios centinelas afectados, etc. [xxv],[xxvi] Nosotros hemos constatado además que existe una diseminación anómala cuando tenemos carcinomas infiltrantes T1mic-T1a multifocales con CDIS extensos que pueden presentar micrometástasis en el ganglio centinela pero con afectación de mayor tamaño en los ganglios del vaciamiento. 4.- Riesgo de radiaciones.- Una duda que se plantea frecuentemente es el riesgo de radiaciones que recibe el patólogo y/o técnico de laboratorio en el manejo del tejido en fresco si la localización del ganglio centinela ha sido por medio radioisotópico. Como el período de semidesintegración del Tc 99 es de 6 horas la fijación en formol durante 24 horas anula prácticamente la radiación emitida. En el momento de la intraoperatoria la dosis es baja y según los estudios publicados el riesgo no es detectable. Mayores dosis de radiación hay en la pieza quirúrgica y sobre todo, las mayores dosis son para las manos del cirujano que extirpa la lesión, aunque son en cualquier caso dosis bajas, no valorables salvo que haga una gran cantidad de intervenciones, por encima de 100/año. [xxvii] En nuestra práctica diaria llevamos dosímetro y nunca damos un valor que pueda cuantificarse. La biopsia del ganglio centinela es el mayor avance reciente en el área del tratamiento quirúrgico loco-regional del cáncer de mama. Su estudio ha permitido una disminución de la morbilidad, ha establecido criterios para la no extirpación de la cadena ganglionar axilar, ha aumentado el hallazgo de micrometástasis lo que ha condicionado cambiar la clasificación TNM (6ª edición), ha descubierto vías de drenaje linfático raras y reavivado la diseminación por la mamaria interna cambiando también la clasificación TNM y los tratamientos convencionales. En la actualidad, se aplica también para el estudio de los carcinomas ductales in situ extensos, en los cánceres avanzados con quimioterapia neoadyuvante, en carcinomas multifocales y en mastectomías profilácticas. Para un próximo futuro están por resolver las cuestiones planteadas en los ensayos clínicos actuales y definir el papel de las micrometástasis en la evolución de la enfermedad. La biopsia del ganglio centinela es una técnica sencilla que debe extenderse a la práctica hospitalaria actual para poder ofrecerla a cualquier mujer que padezca cáncer de mama en cualquier lugar de nuestro país. Referencias i Schijven MP, Vingerhoets AJ, Rutten HJ, Nieuwenhuijzen GA y cols. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: ii Jakub JW, Ebert MD, Diaz NM, Cantor A y cols, Effect of lymphatic mapping on diagnosis and treatment of patients with T1a, T1b favorable breast cancer. Ann Surg 2003; 237: iii Moore KH, Thaler HT, Tan LK, Borgen PI y cols. Immunohistochemically detected tumor cells in the sentinel lymph nodes of patients with breast carcinoma:biologic metastasis or procedural artifact? Cancer 2004; 100: iv White RL, Wilke LG. Update on the NSABP and ACOSOG breast cancer sentinel node trials. Am Surg 2004; 70:420-4 v Gill PG. Sentinel lymph node biopsy versus axillary clearance in operable breast cancer: the RACS SNAC trial, a multicenter randomized trial of the Royal Australian College of Surgeons (RACS) section of breast surgery, in collaboration with de National Health and Medical Research Council Clinical Trials Center. Ann Surg Oncol 2004; 11(suppl):216S-21S vi Mansel RE, Goyal A. European studies on breast lymphatic mapping. Semin Oncol 2004; 31: vii Bernet L. Ganglio centinela en patología de mama. XXVII Reunión anual de la SEAP. Club de patología de la mama. viii Nagashima T, Suzuki M, Yagata H, Nikaido T y cols. Intraoperative cytologic diagnosis of sentinel node metastases in breast cancer. Acta Cytol 2003; 47: ix Viale G, Maiorano E, Mazzarol G, Zurida S y cols. Histologic detection and clinical implications of micrometastases in axilary sentinel lymph node for patients with breast carcinoma. Cancer 2001; 92: x Beach RA, lawson D, Waldrop SM, Cohen C. Rapid immunohistochemistry for cytokeratin in the intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic breast carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11:45-50

7 Page 7 of 31 xi Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. Examen intraoperatorio del ganglio centinela mediante improntas citológicas. XXVII Reunión anual de la SEAP. Club de patología de la mama. xii Karamlou T, Johnson NM, Chan B, Franzini D y cols. Accuracy of intraoperative touch imprint cytologic analysis of sentinel lymph nodes in breast cancer. Am J Surg 2003; 185:425-8 xiii Ensayo clínico multicéntrico (AATM048/13/2000): Linfadenectomía axilar completa frente observación en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela por neoplasia de mama. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. xiv Cserni G, Amendoeira I, Apostolikas N, Bellocq JP y cols. Pathological work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Review of current data to be considered for the formulation of guidelines. Eur J Cancer 2003; 39: xv Krogerus LA, Leidenius MH, Toivonen TS, Von Smitten KJ. Towards reasonable workload in diagnosis of sentinel lymph nodes: comparison of two frozen section methods. Histopathology 2004; 44:29-34 xvi Cserni G. A model for determing the optimum histology of sentinel lymph nodes in breast cancer. J Clin Pathol 2004; 57: xvii Viale G, Sonzogni A, Pruneri G, Maffini F. Histopathologic examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients. J Surg Oncol 2004; 85:123-8 xviii Córdoba A, Martinez-Peñuela JM, Beloqui R, De Llano P. Experiencia en ganglio centinela. XXVII Reunión anual de la SEAP. Club de patología de la mama. xix Pargaonkar AS, Beissner RS, Snyder S, Speights VO Jr. Evaluation of immunohistochemistry and multiple-level sectioning in sentinel lymph nodes from patients with breast cancer. Arch Pathol Lab Med 2003; 127:701-5 xx Roberts CA, Beitsch PD, Litz CE, Hilton DS y cols. Interpretive disparity among pathologists in breast sentinel lymph node evaluation. Am J Surg 2003; 186:324-9 xxi Maiorano E, Mazzarol GM, Pruneri G, Mastropasqua MG y cols. Ectopic breast tissue as a possible cause of false-positive axillary sentinel lymph node biopsies. Am J Surg Pathol 2003; 27:513-8 xxii Lawrence WD y cols. ADASP recommendations for processing and reporting of lymph node specimens submitted for evaluation of metastatic disease. Virchows Arch 2001; 439:601-3 xxiii Fournier K, Schiller A, Perry RR, Laronga C. Micrometastasis in the sentinel lymph node of breast cancer does not mandate completion axillary dissection. Ann Surg 2004; 239: xxiv Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, Grant CS. Relapse and morbidity in patients undergoing sentinel lymph node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg 2003; 138:482-7 xxv Joseph KA, El-Tamer M, Komenaka I, Troxel y cols. Predictors of nonsentinel node metastasis in patients with breast cancer after sentinel node metastasis. Arch Surg 2004; 139: xxvi Hwang RF, Krishnamurthy S, Hunt KK, Mirza N y cols. Clinicopathologic factors predicting involvement of nonsentinel axillary nodes in women with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003; 10: xxvii de Kanter AY, Arends PP, Eggermont AM, Wiggers T. radiation protection for the sentinel node procedure in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2003; 29:396-9 ESTUDIOS DE pgeicam Ensayo fase III multicéntrico randomizado comparativo de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) frente a 5-fluorouracilo, en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (FAC) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos (N0) y criterios de alto riesgo ESTUDIO TARGET 0 Código: GEICAM/9805 Coordinador de pgeicam: Dr. Ignacio Aranda, Hospital General Universitario de Alicante SITUACIÓN DEL ESTUDIO DE HER-2/NEU Hasta la fecha han sido remitidos 617 casos y se han valorado 490 (79%) mediante la técnica Hercep-Test (Dako) Resultados Nº pacientes (%) Negativos 0 / (77%) Positivo débil (10%) Positivo intenso (13%) Quedan pendientes por evaluar 127 casos, de los cuales 20 son no representativos o no válidos (in situ, no tumor o laminillas no aptas para inmunohistoquímica) y 107 están en fase de evaluación. Se ha realizado un control de calidad de resultados en una muestra de 110 casos, cuyos resultados fueron presentados en el IV Simposium Internacional de GEICAM, celebrado en Santander: Peiró G, Adrover E, Niveiro M, Aranda FI. Análisis de HER2/neu por hibridación in situ cromogénica (CISH) en cáncer de mama. Estudio comparativo con inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente (FISH). IV Simposium Internacional de GEICAM. Santander 6-8 Junio Primer premio a la mejor comunicación. Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado comparando 6 ciclos de régimen FEC (fluorouracilo, 4-epirubicina y ciclofosfamida) con 4 ciclos de régimen FEC seguido de 8 administraciones de taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operado y afectación axilar Código: GEICAM/9906 Coordinadores de pgeicam: Dr. José A. López García Asenjo, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Dr. José Palacios, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Hasta el momento se ha completado la determinación y valoración de un total de 582 muestras de las cuales han resultado HER2-neu positivas 150 (25.77%). El número de determinaciones que han resultado no valorables por no contener tumor la muestra, o por algún otro defecto técnico ha sido del 2.40%. Por otro lado, hasta el momento se han recibido 238 bloques en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, que se están procesando para su inclusión en Tissue Microarrays.

8 Page 8 of 31 DESDE qgeicam CONTROVERSIAS EN LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN EL CÁNCER DE MAMA Dr. Fuster Diana CA, Giménez Climent J, Escudero de Fez MD, Vázquez Alvadalejo C Servicio de Cirugía Instituto Valenciano de Oncología Valencia La afectación ganglionar es uno de los factores pronósticos más importantes en el cáncer de mama y la exploración clínica es inexacta a la hora de valorar la posible afectación de los ganglios linfáticos. Hasta en un tercio de las enfermas con palpación negativa se detecta afectación histológica i, estando además la tasa de falsos positivos entre el 25 y el 31%. Estas discrepancias, la no existencia de otras técnicas superiores y la necesidad de conocer el estado de los ganglios han justificado la realización rutinaria de la linfadenectomía axilar. En los últimos años se ha empezado a realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela (GC) en pacientes con cáncer de mama en estados iniciales. El GC es el primer ganglio de drenaje de una lesión primaria, y por lo tanto el que mayor probabilidad tiene de albergar células tumorales. El concepto del GC fue descrito inicialmente por Cabañas ii para el cáncer de pene en Es un concepto mecanicista iii que se basa en la hipótesis de que las células tumorales se diseminan de forma ordenada, por lo que el primer ganglio que las recibirá será el ganglio centinela iv,v. TÉCNICA Para realizar la biopsia del GC se requiere su identificación previa, pudiendo emplearse dos métodos solos o combinados, como son la técnica con colorante y la técnica isotópica. Existe discusión sobre el punto de la inyección, con cuatro posibilidades: intratumoral, peritumoral, intradérmica, y peri-subareolar, obteniéndose resultados similares según autores dependiendo de que utilicen una u otra técnica vi,vii,viii,ix. La primera técnica empleada para la localización del GC fue la del colorante, a mediados de la década de los noventa x. Aunque se han utilizado varios colorantes, el más empleado es el azul patente y su isómero, el azul de isosulfán. Hay que tener en cuenta algunas consideraciones en el empleo de colorantes como su eliminación por la orina, la posibilidad de tatuaje, la interferencia en la saturación de oxígeno medida con el pulsioxímetro xi, y las posibles reacciones alérgicas leves xii o incluso anafilácticas xiii. Habitualmente se inyectan 2 cc. del colorante 20 minutos antes de la intervención y se realiza un masaje en la zona, lo que incrementa su migración hacia el ganglio xiv. La técnica isotópica consiste en utilización de sustancias coloides marcadas con un trazador isotópico, siendo el más utilizado el 99m Tc. A partir de las 2-3 horas de la inyección ya se puede localizar el ganglio centinela, permitiendo realizar la intervención hasta horas tras la punción. Las ventajas de la técnica isotópica frente al colorante son que permite la localización preoperatoria del GC identificando los posibles drenajes hacia la cadena mamaria interna y los ganglios intramamarios. La utilización del colorante facilita la localización visual del ganglio. En la Reunión de Consenso sobre GC y cáncer de mama organizada por la Sociedad Española de Oncología Quirúrgica en Valencia xv, se concluyó que es necesaria la linfoescintigrafia preoperatoria para realizar la biopsia selectiva del ganglio centinela, pudiendo acompañarse del colorante para facilitar su localización. SELECCIÓN DE PACIENTES Los criterios de inclusión según las Reuniones de Consenso xv, xvi son: - Tumores menores de 2 3 cm. - No adenopatías palpables. - Carcinoma in situ de alto grado y/o extenso Los criterios de exclusión son: - Multicentricidad - Tumores mayores de 5 cm - Adenopatías palpables sospechosas - Cirugía previa axilar - Cirugía previa en la mama que pueda interferir en el drenaje linfático(mamoplastia reducción, drenajes múltiples abscesos...) - Radioterapia previa - Quimioterapia previa. La biopsia previa de la mama puede influir en la tasa de falsos negativos xvii, pero para la mayoría xviii, no interfiere en la localización del ganglio centinela. Algunos autores xix,xx abogan por la realización de un PET completo preoperatorio a los pacientes subsidiarios inicialmente de la técnica del ganglio centinela, para que en aquellos que tienen captación patológica en la axila y por lo tanto alta probabilidad de afectación tumoral axilar, se realice directamente la linfadenectomía axilar. Antes de estandarizar la técnica es necesario validarla en cada grupo, para adquirir la experiencia necesaria, y disminuir el número de falsos negativos. En las Reuniones de Consenso realizadas en España xv, xvi, se recomendó que la fase de validación incluyera al menos 50 casos, con una identificación del GC superior al 90% y una tasa de falsos negativos inferior al 5%. El número de casos se podía reducir a 30 si se realizaban de forma tutorizada, e incluso a 20 si se siguen las recomendaciones americanas xxi, requiriéndose según el Consenso de Filadelfia xxii, celebrado posteriormente, una tasa de falsos negativos inferior al 3%. El principal problema es conocer cual es la verdadera repercusión de los falsos negativos. Si bien los estudios publicados demuestran que la biopsia selectiva del GC es una alternativa real a la linfadenectomía axilar xxiii, no incluyen una metodología correcta para poder valorar la supervivencia global y libre de enfermedad xxiv. El National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ha puesto en marcha un ensayo, el NSABP 32, donde se aleatorizarán 4000 pacientes con cáncer de mama sin afectación clínica axilar, en dos grupos tras la biopsia selectiva del GC, según se complete o no la linfadenectomía. Este ensayo pretende demostrar que la biopsia selectiva del GC proporciona al menos la misma información que la linfadenectomía completa, con menor morbilidad y similar supervivencia y control locorregional. Existen una serie de situaciones que todavía plantean discusión, como la biopsia del ganglio centinela en la cadena mamaria interna, la posibilidad de realizar la técnica tras quimioterapia neoadyuvante y en el carcinoma ductal in situ, el método de estudio anatomopatológico, el significado en cuanto a repercusión clínica de las micrometástasis y la necesidad de completar la linfadenectomía cuando el ganglio centinela es positivo. GANGLIO CENTINELA EN LA CADENA MAMARIA INTERNA La introducción de la técnica del ganglio centinela ha vuelto a poner en discusión la necesidad o no de biopsiar estos ganglios cuando la linfogammagrafía es positiva. En sentido estricto, y para conseguir una estadificación correcta de las pacientes sería necesario realizar la biopsia, ya que es un factor pronóstico de gran relevancia xxv, sobre todo si no existe afectación axilar, sin embargo, no se suele realizar de forma sistemática. La principal argumentación es la posible yatrogenia al realizar la biopsia, que por otra parte es escasa ya que el ganglio se puede extirpar a través del espacio intercostal sin necesidad de seccionar ningún cartílago. La complicación más habitual, aunque infrecuente, es el neumotórax. El drenaje hacia la cadena mamaria interna se produce hasta en el 35% de los casos xxvi, siendo la afectación de los ganglios entre el 1% y el 6% xxvii, sin embargo otros autores [xxviii] con un drenaje hacia la mamaria interna del 12%, no encontraron ninguna afectación en los ganglios centinelas de esta localización. La afectación del ganglio centinela de la mamaria interna es más frecuente cuando el ganglio centinela de la axila es positivo [xxix],[xxx], no obstante hay pacientes con afectación exclusiva del ganglio de la mamaria interna [xxxi],[xxxii], [xxxiii]. En conclusión parece que lo más lógico es realizar la biopsia del ganglio centinela donde sea localizado para poder estadiar correctamente a las pacientes y así poder decidir con todos los datos el tratamiento adyuvante más adecuado, evitando tratamiento radioterápico innecesario cuando no exista infiltración tumoral xxxiii. QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Y GANGLIO CENTINELA Aunque en principio, según las Reuniones de Consenso xv, xvi, la quimioterapia neoadyuvante es una contraindicación para la realización de la biopsia del GC, algunos autores han planteado su realización en pacientes con respuesta al tratamiento y por lo tanto con desaparición de la afectación clínica de la axila, acompañada de disminución o desaparición del tumor primario. Las razones esgrimidas para contraindicar su realización son por una parte debido a las características de las pacientes con tumores generalmente grandes, lo que eleva la posibilidad de drenajes múltiples y que se suelen acompañar de adenopatías palpables sospechosas, en las que puede existir un bloqueo del conducto linfático por células tumorales, y por otra parte por la posible alteración del drenaje linfático provocada por la propia quimioterapia debido a los cambios fibróticos en los ganglios y los vasos linfáticos xxiii. Otra situación distinta es la que se da en las pacientes que se someten a tratamiento quimioterápico neoadyuvante, con el objetivo de disminuir el tamaño del tumor para aumentar la probabilidad de conservar la mama, y que inicialmente presentaban tumores menores de 3 cm. y sin afectación clínica de los ganglios axilares. Estas pacientes podrían ser candidatas a la realización de la técnica.

9 Page 9 of 31 Los resultados publicados, aunque son trabajos heterogéneos y no aleatorizados, con escaso número de pacientes, muestran un éxito de marcaje del GC [xxxiv],[xxxv] entre el 84% y el 93%, si bien discrepan a la hora de la tasa de falsos negativos, que oscila desde ninguno xxxv,[xxxvi] hasta el 33% de otros autores [xxxvii]. Las contraindicaciones para la realización de la biopsia del GC serían la presencia de adenopatías palpables clínicamente sospechosas tras la quimioterapia y el carcinoma inflamatorio [xxxviii]. En definitiva, en este grupo de pacientes todavía se debe considerar la técnica en fase de investigación, siendo lo más adecuado realizar estudios prospectivos para poder seleccionar el subgrupo de enfermas que se podrían beneficiar de la realización de la biopsia del GC. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y GANGLIO CENTINELA El carcinoma ductal in situ (CDIS) representa aproximadamente el 20% de los casos de cáncer de mama. Históricamente la afectación axilar era muy pequeña (1-2%), pero con las nuevas técnicas de estudio del GC con inmunohistoquimia se ha incrementado considerablemente este porcentaje, alcanzando hasta el 13% [xxxix], si bien existen trabajos donde no se encuentra nunca afectado le GC en estos tumores [xl], o bien la afectación es mínima [xli],. Aunque no debe considerarse una técnica estándar la biopsia del GC en el CDIS xli, está recomendándose únicamente en los casos en los que se practica una mastectomía xl, y en tumores de alto grado, de tipo comedo, muy extensos por la posibilidad de microinvasión [xlii],[xliii]. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DEL GANGLIO CENTINELA El estudio histológico del GC se realizaba inicialmente de forma diferida, pero la progresiva estandarización de la técnica y la nuevas formas de diagnóstico [xliv], permiten que muchos centros realicen de forma sistemática el estudio intraoperatorio del mismo, siendo el estudio con improntas citológicas uno de los más prometedores [xlv], con un valor predictivo positivo del 95% y un valor predictivo negativo del 90% para tumores mayores de 0,5 cm. La tasa de falsos negativos en tumores menores de 0,5 cm. y carcinomas in situ es más elevada, y dado el escasa frecuencia de afectación axilar en estos casos, se recomienda la realización del estudio de forma diferida. Significado de las micrometástasis: Las micrometástasis son aquellos acúmulos de células malignas que miden entre 0,2 mm. y 2 mm., y que se asocian a afectación en el resto de ganglios hasta en el 10% de los casos. Los implantes de células malignas menores o iguales a 0,2 mm. se denominan metástasis submicroscopicas y no parecen tener relación con la supervivencia xxii,[xlvi]. Desde el inicio de la técnica, los GC se pueden estudiar de forma exhaustiva, permitiendo realizar más cortes por ganglio y emplear técnicas especiales para la detección de micrometástasis, con hematoxilina-eosina (H-E), inmunohistoquimia (IHQ) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), consiguiendo un estadiaje al alza hasta del 20% con IHQ y del 40% con PCR. Aunque el significado clínico de las micrometástasis es incierto, en las Reuniones de Consenso celebradas en España xv, xvi, se recomendó el tratamiento adyuvante cuando eran detectadas por H-E, si bien algunos autores [xlvii] lo aconsejan si se detectan por IHQ, pero no cuando exclusivamente son positivas por PCR. Este problema se produce fundamentalmente en los tumores menores de 1 cm., donde la presencia o no de afectación ganglionar es el principal factor que va a utilizarse para valorar la necesidad de tratamiento adyuvante con quimioterapia. Es necesario realizar estudios prospectivos para evaluar el significado real de las micrometástasis y su aplicación práctica en el tratamiento de las enfermas con cáncer de mama. NECESIDAD DE COMPLETAR LA LINFADENECTOMÍA CUANDO EL GANGLIO CENTINELA ES POSITIVO Al inicio de la técnica se consideraba necesario la realización de una linfadenectomía completa cuando el GC era positivo [xlviii],[xlix]. Desde hace unos años se está defendiendo la posibilidad de no completar la linfadenectomía en todos los casos, ya que en un elevado número de casos el ganglio centinela va a ser el único afecto [l], alcanzando en algunas series hasta el 68% [li]. Se han identificado distintos factores para intentar seleccionar aquellas enfermas a las que se les podría evitar la linfadenectomía [lii], [liii]. En relación con el tumor incrementan el riesgo de afectación de otros ganglios: el tamaño, la infiltración linfovascular, el grado de malignidad y la angiogénesis tumoral. Respecto al GC se han identificado como factores de riesgo el tamaño de la metástasis en el GC la afectación extracapsular, la afectación parenquimatosa y la afectación simultánea de varios GC. Por otra parte se han comunicado la evolución de pacientes con un largo periodo de seguimiento, de hasta cinco años, donde no se completó la linfadenectomía cuando el GC fue positivo, sin incrementarse el número de recidivas axilares si las comparamos con la linfadenectomía tradicional [liv],[lv], [lvi]. Con respecto a esta problemática, existen dos ensayos en curso xxiii, uno promovido por el Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z0011) y otro por la Unidad de Patología Mamaria del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (AATM048/13/2000), donde se aleatorizan las enfermas con afectación GC hacia observación y linfadenectomía axilar completa. Es de suponer que las conclusiones de estos ensayos permitirán conocer los factores que influyen en la afectación de ganglios no centinela y así poder seleccionar las pacientes en las que se pueda evitar la linfadenectomía. Referencias i Wallace IWJ, Champion HR. Axillary nodes in breast cancer. Lancet; 1972, 1: ii Cabañas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977, 39: iii Sakorafas G, Tsiotou A, Sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Am Surg 2000; 66: iv Gray HJ. Relation of the lymphatic vessels to the spread of cancer. Br J. Surg 1936; 26: v Wong JH, Cagle LA, Morton DL. 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Rev Senología y Pat Mam 2002; 15(1): xvii Feldman S, Krag D, McNally R, Moor BB, Weaver DL, Kein P. Limitation in gamma probe localitation of the sentinel node in breast cancer patients with large excisional biopsy. J Am Coll Surg 1999; 188: xviii Haigh PI, Hansen NM, Qi K, Giuliano AE. Biopsy method and excision volume do not affect success rate of subsequentsentinel lymph node dissection in breast cancer. Ann Surg Oncol 2000;7: xix Zornoza G, García-Velloso MJ, Sola J, Regueira FM, Pina L, Beorlegui C. 18F-FDG PET complemented with sentinel node biopsy in the detection of axillary involvement in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2004; 30(1): xx Crippa F, Gerali A, Alessi A, Agresti R, Bombardieri E. FDG-PET for axillary lymph node staging in primary breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: xxi Tafra L, McMasters K, Whitworth P, Edwards M. Credentialing issues with sentinel lymph node staging for breast cancer. Am J Surg 2000; 180: xxii Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U. 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10 Page 10 of 31 xxxxiii Klauber-DeMore N, Tan LK, Liberman L, Kaptain S, Fey J, Borgen P, et al. Sentinel lymp node biopsy: is it indicated in patients in patients with hihg-risk ductal carcinoma in situ and ductal carcinoma in situ with microinvasion? Ann Surg Oncol 2000; 7: xxxxiv Weiser MR, Montgomery LL; Susnik B. Is routine intraoperative frozen-section examination of sentinel node in breast cancer worthwhile? Ann Surg Oncol 2000; 7: xxxxv Creager AJ, Geisinger KR, Shiver SA, Perrier ND, Shen P, Ann Shaw J et al. Intraoperative evaluation of sentinel nodes for metastasic breast cancer by imprint cytology. Mod Pathol 2002; 15: xxxxvi Yeatman TJ, Cox CE. The significance of breast lymph node micrometastases. Surg Oncol Clin North Am 1999; 8: xxxxvii Inhida M. Determination of micrometastases in the sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Surgery 2002; 131: xxxxviii Albetini JJ, Lyman GH, Cox CE. A lymphatic mapping and sentinel node biopsy in patients with breast cancer. JAMA 1996; 276: xxxxix Edwards MJ, Whithort P, Tafra L, McMasters KM. The details of successful sentinel node staging for breast cancer. Am J Surg 2000; 180: xxxxx Silverstein MJ, Skinner KA, Lomis TJ. Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma. World J Surg 2001; 25: xxxxxi Weiser MR, Montgomery LL, Tan LK, Susnik B, Leung DY, Borgen PI et al. Lymphovascular invasión enhaces the prediction of non-sentinel node metastases in breast cancer patients with positive sentinel nodes. Ann Surg Oncol 2001; 8: xxxxxii Wong S, Edwards M, Chao C, Tuttle TM, Noyes RD, Woo C et al. Predicting status of nonsentinel axillary nodes. A multicenter study. Arch Surg 2001; 136: xxxxxiii Turner RR, Chu KU, Qi K, Botnick LE, Hansen NM, Glass EC et al. Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients metastasic breast cancer in a sentinel lymph node. Cancer 2000; 89: xxxxxiv Guenther JM, Hansen NM, DiFronzo LA, Giuliano AE, Grube B. Axillari dissection is not required for all patients with breast cancer and positive sentinel nodes. Arch Surg 2003; 138: xxxxxv Fant JS, Grant MD, Knox SM, Livingston SA, Ridl K, Jones RC et al. Preliminary outcome analysis in patients with breast cancer and positive sentinel lymph node who declined axillary dissection. Ann Surg Oncol 2002; 10: xxxxxvi Chu KO, Turner RR, Hansen NM, Brennan MB, Bilchik A, Giuliano AE. Do all patients with sentinel node metastases from breast cancer need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999; 229: DESDE rgeicam LA ESTRATEGIA MULTIDISCIPLINARIA EN EL CÁNCER DE MAMA. Presentación de rgeicam. Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Dr. Manuel de las Heras González La radioterapia se emplea en el tratamiento del cáncer de mama desde prácticamente el momento de su descubrimiento. Tres semanas más tarde de hacerse público el descubrimiento de los rayos-x por Roentgen, la primera paciente recibía radioterapia el 29 de Enero de 1886 por Emil Grubbé en Chicago, tras aplicarle un tubo de Rayos X de vacío (tubo de Crookes) directamente en la pared costal ante una recidiva local masiva tras una mastectomía, según fue relatado por el mismo años más tarde. El tratamiento se aplicó una hora durante 18 días, con gran mejoría de sus cutánides, aunque meses más tarde la paciente murió de metástasis a distancia 1 (Figura 1). Figura 1: Paciente tratada por Grubbé en Desde entonces la radioterapia junto a la cirugía han sido las armas terapéuticas más empleadas en el tratamiento del carcinoma de mama. Posteriormente con la sistematización de los beneficios de la quimioterapia y hormonoterapia forma parte del actual tratamiento multimodal del cáncer de mama. Los tumores de mama son los tumores malignos más frecuente en la mujer europea con nuevos casos cada año, y la radioterapia junto a la cirugía limitada es utilizada en tumores localizados como alternativa a la mastectomía, al demostrarse unos resultados superponibles en los estudios clínicos aleatorizados tras más de 20 años de seguimiento (Figuras 2 y 3) 2,3. La radioterapia también se emplea en tumores localmente avanzados, tras tratamientos sistémicos (quimioterapia y/o hormonoterapia) y en la enfermedad diseminada, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de las pacientes a quienes se le aplica 4,5. Todo lo anterior justifica que en los Servicios de Oncología Radioterápica, el carcinoma de mama represente más del 20% del trabajo diario asistencial y desde que se constituyeron los comités de tumores de mama en la mayoría de los hospitales españoles, la existencia de un oncólogo radioterápico en estos equipos multidisciplinarios siempre ha sido la norma.

11 Page 11 of 31 Figura 2: Ensayo de Milán (Veronesi, 2002) Figura 3: NSABP- (Fisher, 2002) Todas estas razones parecen tener la suficiente importancia, para que tras una larga y ya fructífera andadura en la patología mamaria, el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) decidiera establecer dentro de su organigrama a un grupo de profesionales que se ocuparan del tratamiento con radioterapia del carcinoma de mama. Aunque los tratamientos oncológicos los próximos años serán más específicos y selectivos, los tratamientos clásicos van a seguir teniendo un papel fundamental en el tratamiento del cáncer. Precisamente por esa intención de ser más selectivo con el tumor y suministrar una mayor protección a los tejidos sanos, están surgiendo nuevas actitudes terapéuticas, novedades técnicas y nuevas indicaciones en la radioterapia de los tumores de mama. Existen en la actualidad muchas incertidumbres que necesitan respuestas en el tratamiento con radioterapia en los tumores de mama, entre las que podemos destacar: 1. Necesitan todas las pacientes tras tumorectomía recibir radioterapia o dispondremos de factores celulares y moleculares que nos permitan excluir algún grupo favorable de pacientes? Es igual de eficaz la RT en las pacientes portadoras de mutaciones BRCA1 y 2? 2. Es necesaria siempre la radioterapia axilar o se puede omitir en algunas pacientes?. 3. Cual es el verdadero papel de la radioterapia en el carcinoma no invasivo? 4. Son igual de útiles las nuevas formas de administrar RT en la mama, como son la braquiterapia con alta tasa de dosis, la RT con modulación de intensidad, el mammosite, etc, que la radioterapia convencional? 5. Cual es el tiempo más apropiado entre el tratamiento con radioterapia y el tratamiento sistémico?. 6. Cuales son los márgenes quirúrgicos aceptables para administrar radioterapia en el tratamiento conservador? 7. Si la mayoría de recidivas tras el tratamiento conservador con radioterapia acontecen cerca del foco tumoral primario Se puede realizar una irradiación parcial de la mama? Con esta estrategia se podría evitar retrasar la radioterapia y por lo tanto disminuir la recidiva local, las toxicidades pulmonares y cardiacas? Existen todavía muchas preguntas sin resolver sobre la radioterapia en el carcinoma de mama y es por esto que existe la necesidad de crear en los grupos de investigación clínica y traslacional consolidados, como es el GEICAM, una parcela que se ocupe del tratamiento con radiaciones ionizantes en el carcinoma de mama. En estos últimos años han aparecido una plétora de novedades técnicas en radioterapia oncológica, que deberán ser probadas en estudios aleatorizados y demostrar su posible beneficio clínico. La demostración de los adelantos tecnológicos en radioterapia y su traslación a la clínica no es una idea nueva y cuando apareció en 1934 la primera unidad de teleterapia con una fuente con 10 gramos de Cesio en la Fundación Curie (Paris) (Figura 4), se inició tal vez la primera idea de ensayo clínico en radioterapia (con las limitaciones metodológicas de la época), sobre su eficacia clínica. Este estudio fue llevado a cabo por Regaud, y tuvo que suspenderse momentáneamente al demostrar que la fuente de Cesio tenía fugas y se convertía en gas radón, con los peligros consiguientes para el personal sanitario. Tras subsanarse el problema, el estudio concluyó sin demostrar ventajas clínicas para las pacientes 6. Las nuevas tecnologías por maravillosas que nos parezcan, también deberán demostrar su utilidad utilizando el método científico 7 (Figura 5, 6 y 7). La creación de rgeicam marca un hito en la historia de la oncología española, pues es la primera vez que especialistas en distintas ramas oncológicas van a colaborar de forma interdisciplinaria con el único objetivo de mejorar el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama. El GEICAM se ha adelantado a otros grupos cooperativos españoles, con la estrategia de ofrecer todos los tratamientos (no olvidemos la reciente creación de qgeicam) a las enfermas afectas de cáncer de mama. Esto no hace sino demostrar la consolidación de GEICAM como uno de los grupos con más inquietudes dentro del panorama de la investigación clínica. Figura 4: Telecesio. Fundación Curie, Figura 5: Mamosite, 2003 Irradiación parcial de la mama. Figura 6 : Radioterapia mamaria intraoperatoria. Figura 7: Protección pulmonar y coronaria con la radioterapia conformacional. 1. Grubbé EH. Priority in the therapeutic use of X-Rays. Radiology 1933; Veronesi u, Cascinelli N, Mariani l et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002; Fisher B, Anderson S, Bryants J et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 16: 347: Bruckman JE, harris JR, Levene MB et al. Results of treating stage III carcinoma of the breast by primary radiation therapy. Cancer 1979; 43: Sai-Yui J, Wong R, Jonshton M et al. Meta-analysis of dose fractionation radiotherapy trialfor palliation of painful bone metastases. In J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: J.A. del Regato. One hundred years of radiation oncology pp Current radiation Oncology vol 2, eds J. Tobias & P. Thomas. Arnold Hurkmans C, John Cho BC, Damen E et al. Reduction of cardiac and lung complication probabilities after breast irradiation using conformal radiotherapy with or without intensity modulation. Radiother Oncol 2002, 62:

12 Page 12 of 31 APORTACIONES CIENTÍFICAS DEL GEICAM Estudio fase III de quimioterapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama en estadios operables: FAC versus CMF adyuvante Código: GEICAM/8701 Coordinador del estudio: Dr. Miguel Martín, Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid Presentado como póster en el 37th ASCO Annual Meeting celebrado en el año Presentación oral en el VIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Oncología Médica que se celebró en octubre de 2001, donde obtuvo el primer premio a la mejor comunicación oral presentada. Artículo publicado: Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, Gonzalez R, Massuti B, Lizon J, Camps C, Carrato A, Casado A, Candel MT, Albanell J, Aranda J, Munarriz B, Campbell J, Diaz-Rubio E; GEICAM Group (Spanish Breast Cancer Research Group), Spain. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group. Annals of Oncology 2003;14(6): Hormonoterapia simultánea versus secuencial en el tratamiento adyuvante de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama operable y ganglios positivos Código: GEICAM/9401 Coordinador del estudio: Dr. César Picó Presentación oral en el 38th ASCO Annual Meeting celebrado en mayo del año Artículo publicado: Pico C, Martin M, Jara C, Barnadas A, Pelegri A, Balil A, Camps C, Frau A, Rodriguez-Lescure A, Lopez-Vega JM, De La Haba J, Tres A, Alvarez I, Alba E, Arcusa A, Oltra A, Batista N, Checa T, Perez-Carrion R, Curto J; GEICAM Group. Epirubicin-cyclophosphamide adjuvant chemotherapy plus tamoxifen administered concurrently versus sequentially: randomized phase III trial in postmenopausal node-positive breast cancer patients. A GEICAM 9401 study. Annals of Oncology 2004;15(1): Estudio randomizado de quimioterapia intensiva de consolidación DICEP frente a observación en enfermas con cáncer de mama metastásico de baja carga tumoral sensibles a la quimioterapia de inducción con taxol y epirrubicina Código: GEICAM/9601 Coordinador del estudio: Dr. Miguel Martín, Hospital Clínico San Carlos, Madrid Artículo publicado: M. Martín, J.L. García-Puche, A.Casado, M.C. Talavera, M.D. Menéndez, E. Alba, A. Pelegrí, A. Balil, A. Rodríguez-Lescure, J. Casinello, A.M. Lozano, R. Pérez-Carrión, J.A. Virizuela, E. Aranda, A. Oltra, E. Díaz- Rubio. High-dose DICEP chemotherapy versus observation in metastatic breast cancer patients with monotopic disease responding to induction chemotherapy with paclitaxel plus epirubicin. Final results of a phase III GEICAM trial. Revista de Oncología 2003;5: Ensayo fase II de vinorelbina en infusión contínua de 96 horas en pacientes con neoplasia de mama metastásica refractaria a antraciclinas Código: GEICAM/9702 Coordinador del estudio: Dr. Carlos Jara, Fundación Hospital de Alcorcón, Madrid Artículo publicado: Jara-Sanchez C, Martin M, Garcia-Saenz JA, Barnadas A, Fernandez-Aramburo A, Lopez-Vega JM, Pelegri A, Alba E, Casado A. Vinorelbine as a 96-Hour Continuous Infusion in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Breast Cancer: A Cooperative Study by the GEICAM Group. Clinical Breast Cancer 2003;3(6): Docetaxel-based regimen (TAC) improves DFS and OS over FAC in node positive early breast cancer patients: Efficacy, safety and quality of life at 55 month follow-up Código: GEICAM/9703 Coordinador del estudio: Dr. Miguel Martín, Hospital Clínico San Carlos, Madrid Presentación oral en Hamburgo en Marzo de Ensayo fase II de gemcitabina en combinación con vinorelbina en pacientes con carcinoma de mama metastásico resistente a antraciclinas Código: GEICAM/9704 Coordinador del estudio: Dr. Francisco Lobo, Fundación Jiménez Díaz, Madrid Aceptado como Proceedings en el 38th ASCO Annual Meeting celebrado en mayo del año Artículo publicado: Lobo F, Virizuela JA, Dorta FJ, Florián J, Lomas M, Jiménez E, López P, Casado V, León A, Estévez LG, Dómine M, and the Spanish Group for Research in Breast Cancer (GEICAM). Gemcitabine plus Vinorelbine in Metastatic Breast Cancer Patients Previously Treated with Anthracyclines: Results of a Phase II Study. Clinical Breast Cancer 2003;4(1): Ensayo fase II de Adriamicina y Taxotere secuenciales en primera línea de cáncer de mama metastásico Código: GEICAM/9801 Coordinador del estudio: Dr. Emilio alba, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga Presentado como póster en el Congreso de la Federación de Sociedades Españolas de Oncología (FESEO) del año Presentado como póster en el XIX Congreso de Senología y Patología Mamaria en octubre del año Presentado como póster en el 36th ASCO Annual Meeting celebrado el año Presentación oral en el IV Congreso Europeo de Cáncer de Mama celebrado en Barcelona en marzo de Artículo publicado: E. Alba, N. Ribelles, A. Antón, R. Pérez-Carrión, J.M. López-Vega, M. Llanos, A. Pelegrí, J. Florián, M. Menéndez, M.J. Godes. Sequential doxorubicin and docetaxel as first-line treatment in metastatic breast cancer: a GEICAM-9801 phase II study. Cancer Research and Treatment 2003;77:1-8. Ensayo aleatorio doble ciego en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama primario que han recibido tamoxifeno adyuvante durante 2-3 años, en el que se compara el tratamiento adyuvante posterior con exemestano con la continuación del tratamiento con tamoxifeno Estudio 960EXE 031-C/13/96 Código: GEICAM/9802 Coordinador del estudio en España: Dra. Isabel Álvarez, Hospital de Donostia Artículo publicado: Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Álvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM, Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350(11): Ensayo fase III multicéntrico randomizado comparativo de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) frente a 5-fluorouracilo, en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (FAC) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos (N0) y criterios de alto riesgo ESTUDIO TARGET 0 Código: GEICAM/9805 Coordinadores del estudio: Dr. Miguel Martín, Hospital Clínico San Carlos, Madrid Dra. Ana Lluch, Hospital Clínico Universitario de Valencia Dr. Agustí Barnadas, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona Estudio intermedio de toxicidad hematológica presentado como póster en el 27th Annual Symposium of the American Society of Breast Disease (ABSD) que se celebró en abril de Encuesta de evolución de pacientes con cáncer de mama en hospitales del grupo GEICAM ( ). Proyecto El Álamo Código: GEICAM/9901 Coordinador del estudio: Dr. Miguel Martín, Hospital Clínico San Carlos, Madrid Artículo publicado: M. Martín, A. Llombart-Cussac, A. Lluch, E. Alba, B. Munárriz, I. Tusquets, A. Barnadas, A. Balil, J. Dorta, C. Picó (Grupo GEICAM. Estudio epidemiológico del grupo GEICAM sobre el cáncer de mama en España ( ): proyecto El Álamo. Medicina Clínica (Barcelona) 2004;122(1):12-17.

13 Page 13 of 31 Estudio fase III, multicéntrico y randomizado de la administración secuencial de Adriamicina y Docetaxel frente a la administración concomitante de ambos fármacos en el tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico Código: GEICAM/9903 Coordinador del estudio: Dr. Emilio Alba, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga Aceptado como Proceedings en el 38th ASCO Annual Meeting celebrado en mayo del año Presentado como comunicación oral en el 39th ASCO Annual Meeting celebrado entre los dias 31 de mayo y 3 de junio de Presentado como comunicación oral en el Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica celebrado en junio de Artículo publicado: Emilio Alba, Miguel Martín, Manuel Ramos, Encarna Adrover, Ana Balil, Carlos Jara, Agustí Barnadas, Antonio Fernández Aramburo, Pedro Sánchez Rovira, Margarita Amenedo, and Antonio Casado. Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First Line Treatment of Metastatic Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM 9903) Phase III Study. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, Num 13, July : pp Ensayo fase II de la asociación de Gemcitabina y Docetaxel bisemanal en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama diseminado Código: GEICAM/9904 Coordinador del estudio: Dr. Amadeu Pelegrí, Hospital Sant Joan de Reus Presentado como póster en el 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium del año Presentado como póster en el 38th ASCO Annual Meeting celebrado en mayo del año Presentado en el 8th International Oncology Conference celebrado en Saint Gallen entre los días 12 al 15 de marzo de Aceptado como Proceedings en el 39th ASCO Annual Meeting del año Artículo publicado: Amadeu Pelegrí, Lourdes Calvo, José I Mayordomo, Jesús Florián, Santiago Vázquez, Angels Arcusa, Marta Martín-Richard, --José L Bayo, Javier Virizuela, Eva Carrasco, Antonio Antón, and the Spanish Group for Breast Cancer Research (GEICAM), Gemcitabine plus docetaxel administered every other week as first-line treatment for metastatic breast cancer: Preliminary results from a phase II trial. Seminars in Oncology, Vol 31, No 2, Suppl 4 (April), 2004: pp Estudio de docetaxel en administración semanal como tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama operable Código: GEICAM/9905 Coordinadora del estudio: Dra. Laura García Estévez, Fundación Jiménez Díaz de Madrid Presentado como póster en el 23th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium del año Admitido como Proceedings en el 37th ASCO Annual Meeting del año Presentación oral en el IV Congreso Europeo de Cáncer de Mama celebrado en Barcelona en marzo de Artículo publicado: Laura G. Estévez, José Miguel Cuevas, Antonio Antón, Jesús Florián, José Manuel López-Vega, Amalia Velasco, Francisco Lobo, Ana Herrero and José Fortes. Weekly Docetaxel as Neoadjuvant Chemotherapy for Stage II and III Breast Cancer. Efficacy and Correlation with Biological Markers in a Phase II, Multicenter Study. Clinical Cancer Research 2003;9: Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado comparando 6 ciclos de régimen FEC (fluorouracilo, 4-epirubicina y ciclofosfamida) con 4 ciclos de régimen FEC seguido de 8 administraciones de taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operado y afectación axilar Código: GEICAM/9906 Coordinadores del estudio: Dr. José Manuel López Vega, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Dr. Enrique Aranda, Complejo Hospitalario Reina Sofía, Córdoba Dr. Álvaro Rodríguez Lescure, Hospital General Universitario de Elche Estudio intermedio de toxicidad presentado como comunicación oral en el Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica del año Estudio intermedio de toxicidad aceptado como póster en el 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium del año Estudio de los factores que determinan la supervivencia tras la recaída en cáncer de mama. Modelo predictivo de tiempo a la progresión Código: GEICALAMO/ Coordinador del estudio: Dr. Enrique Aranda, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba Presentado como póster en el Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica del año Validación de las categorias de riesgo de St.Gallen 2001 para pacientes con cáncer de mama y ganglios negativos: un estudio ALAMO-GEICAM Código: GEICALAMO/ Coordinador del estudio: Dr. Ramón Colomer, Institut Català d Oncologia, Girona Presentado como comunicación oral en el Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica del año Carta publicada: Colomer R, Vinas G, Beltran M, Izquierdo A, Lluch A, Llombart-Cussac A, Alba E, Munarriz B, Martin M; Spanish Breast Cancer Research Group. Validation of the 2001 St Gallen risk categories for node-negative breast cancer using a database from the Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM). Journal of Clinical Oncology 2004;22(5): Artículo publicado en la revista Metástasis Óseas: Miguel Martín. Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama. Metástasis Óseas 2003; 2(1): Src Mediates Prolactin Dependent Proliferation of T47D and MCF7 Cells via the Activation of Focal Adhesion Kinase/Erk1/2 and Phosphatidylinositol 3 Kinase Pathways Juan J. Acosta, Raúl M. Muñoz, Lorena González, Alicia Subtil-Rodríguez. María Aurora Domínguez Cáceres, José Manuel García Martínez, Annarica Calcabrini, Iciar Lazaro Trueba, and Jorge Martín - Pérez.

14 Page 14 of 31 ENSAYOS CLÍNICOS DEL GEICAM ESTUDIOS CON TRATAMIENTOS NEOADYUVANTES Ensayo fase II de la combinación gemcitabina-adriamicina-paclitaxel (GAT) administrada como tratamiento neoadyuvante en el tratamiento de pacientes con carcinoma de mama estadio III Código: GEICAM/ Cerrado reclutamiento en Junio de 2004 Número de pacientes reclutadas: 46 CENTROS INVESTIGADOR Nº PACIENTES Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira 13 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustín Barnadas 8 Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón 8 Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco 6 Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. Lomas Garrido 4 Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo 2 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander) Dr. José M. López Vega 2 Fundación Hospital de Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara 1 Hospital General Universitario de Valencia (Valencia) Dra. Mª José Godes 1 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Lourdes Calvo 1 Clínica Corachán S.A. (Barcelona) Dr. Alfonso Modollel 0 Estudio fase II multicéntrico de doxorubicina en combinación con ciclofosfamida (AC) seguido de docetaxel (T) en administración semanal como tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama operable estadios II y IIIa Código: GEICAM 2002/03 Cerrado reclutamiento en Mayo de 2004 Número de pacientes reclutadas: 63 CENTROS INVESTIGADOR Nº PACIENTES Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 20 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustín Barnadas 17 Fundación Jiménez Díaz (Madrid) Dra. Laura García Estévez 18 Hospital De la Ribera (Alcira) Dr. José Miguel Cuevas 7 Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Angel Seguí 1 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Lourdes Calvo 0 Ensayo clínico abierto, en fase I-II, de tratamiento con Myocet / Taxotere / Herceptin, como tratamiento antineoplásico primario en pacientes con cáncer de mama de nuevo diagnóstico con sobreexpresión de HER2neu Código: GEICAM 2003/03 Participación prevista: Entre 9 y 24 pacientes para la fase I y 59 pacientes para la fase II. CENTRO INVESTIGADOR Nº PACIENTES Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Ángel Seguí Palmer 1 Hospital Clinic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz Mateu 0 Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira 0 Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) Dra. Amparo Ruíz Simón 0 Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo) Dr. José Ramón Mel Lorenzo 0 Hospital C. U. Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo 0 Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón -- Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martín -- Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. María Lomas Garrido -- Fundación Hospital Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara -- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega -- Hospital de Móstoles (Móstoles) Dr. Méndez Ureña -- Hospital de la Ribera (Alcira) Dr. José Miguel Cuevas Sanz -- Hospital de Basurto (Bilbao) Dra. Purificación Martínez Prado -- Complejo Hospitalario Juan Canalejo (La Coruña) Dr. Manuel Ramos Vázquez -- Consorci Sanitari de Terrassa (Terrassa) Dra. Angels Arcusa Lanza -- Hospital Puerta del Mar (Cádiz) Dr. José Mª Baena Cañada -- Hospital Virgen de las Nieves (Granada) Dr. Antonio Irigoyen Medina -- Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo -- Hospital Virgen del Rocio (Sevilla) Dr. Manuel Ruiz Borrego -- Hospital Severo Ochoa (Leganés) Dr. Miguel Angel Lara Alvarez -- Instituto Oncológico de Guipúzcoa (San Sebastián) Dra. Arrate Plazaola -- ESTUDIOS CON TRATAMIENTOS ADYUVANTES HERA: Estudio multicéntrico randomizado, de tres brazos, comparando la administración de Herceptin durante uno y durante dos años versus la no-administración de Herceptin en mujeres con cáncer de mama primario HER2-positivo que han completado la quimioterapia adyuvante. Código: GEICAM/ Número de pacientes reclutadas en centros de GEICAM (Julio de 2004): 101 Cerrado el envio de muestras en Mayo de 2004 Número de pacientes registradas: 317 Nº PACIENTES REGISTRADAS Nº PACIENTES INCLUÍDAS CENTRO INVESTIGADOR Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira Instituto Oncológico Regional de Galicia (A Coruña) Dr. Manuel Ramos Vázquez Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla) Dr. Luís Iglesias Pérez Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón Torres 56 9 Hospital Xeral-Cies (Vigo) Dr. Javier Castellanos Díez 15 7 Hospital Universitario de Canarias (Santa Cruz de Tenerife) Dr. Norberto Batista López 10 7 Complejo Hospitalario Juan Ramón Jiménez (Huelva) Dr. Juan Bayo Calero 21 6 Complejo Hospitalario de Pontevedra (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla Figueiras 21 6 Hospital General y Universitario de Guadalajara (Guadalajara) Dr. Javier Cassinello Espinosa 8 5 Hospital de la Ribera (Alcira) Dr. José Miguel Cuevas Sanz 13 5 Hospital General Universitario (Valencia) Dra. María José Godes Sanz de Bremond 15 4 Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco Ortíz de Taranco 9 2 Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Ángel Seguí Palmer 6 2 Complejo Hospitalario de Orense (Orense) Dr. Jesús García Mata 8 1 Complejo Hospitalario Ntra. Sra. De La Candelaria-Ofra (Santa Cruz de Tenerife) Dr. José Manuel Rodríguez García 2 1 HHospital de Gran Canaria Dr. Negrín (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. José Aguiar Morales 0 1 Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. Adolfo Murias Rosales 15 1 PACIENTES Curva de reclutamiento: MESES Ensayo clínico aleatorio, multicéntrico e internacional, de quimioterapia adyuvante tras recidiva loco-regional de cáncer de mama tratada con resección radical. Quimioterapia vs. Observación BIG Trial 1-02

15 Page 15 of 31 IBCSG Trial Código: GEICAM/ Número de pacientes previstos: 977 (en todos los países participantes) Nº de pacientes incluidos en centros de GEICAM (Julio de 2004): 7 Nº de pacientes incluidos en centros que no son de GEICAM: Budapest (1 paciente), Peru (1 paciente), Surafrica (1 paciente) y Suiza (1 paciente) Participación en España: 100 pacientes CENTROS INVESTIGADOR Nº PACIENTES Hospital Clínico Unviversitario de Valencia (Valencia) Dra. Ana Lluch 4 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba 3 Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Martín Jiménez 0 Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo 0 Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Sánchez Rovira 0 Hopital Universitario Puerta del Mar (Cádiz Dr. Baena Cañada 0 Fundación Hospital Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara 0 Hospital Ntra. Sra. De Aranzazu (San Sebastián) Dra. Isabel Alvarez 0 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 0 Complejo Hospitalario de Pontevedra (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla PACIENTES Teórica Real 10 0 jul-03 oct-03 ene-04 abr-04 jul-04 oct-04 ene-05 abr-05 jul-05 oct-05 ene-06 abr-06 jul-06 oct-06 MESES Ensayo fase III multicéntrico randomizado comparativo de Femara (letrozol) frente a epirubicina en combinación con ciclofosfamida (EC) seguido de Femara (letrozol) como tratamiento adyuvante en pacientes añosas con cáncer de mama operable y ganglios linfáticos axilares positivos Código: GEICAM/ Número de pacientes previsto: 570 Nº de pacientes incluidos en centros de GEICAM (Julio de 2004): 18 CENTRO INVESTIGADOR Nº PACIENTES Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo) Dr. José Ramón Mel Lorenzo 3 Centro Oncológico Regional de Galicia (A Coruña) Dr. Manuel Ramos 2 Hospital General Universitario de Elche (Elche) Dr. Alvaro Rodriguez Lescure 2 Hospital Clínico Universitario de Valencia (Valencia) Dr. José Manuel Sastre Albiach 2 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo 2 Hospital General de Elda (Elda) Dra. Cristina Llorca Ferrandiz 2 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Lourdes Calvo 1 Consorci Sanitari de Terrassa (Terrassa) Dra. Angels Arcusa Lanza 1 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustin Barnadas 1 Hospital de la Ribera (Alcira) Dr. José Miguel Cuevas 1 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 1 Hospital Municipal de Badalona (Badalona) Dra. Isabel Moreno Solorzano 0 Complejo Hospitalario de Pontevedra (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla 0 Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Angel Segui 0 Hospital Clínic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz 0 Clínica Corachán S.A. (Barcelona) Dr. Alfonso Modolell 0 Hospital Universitari Sant Joan de Reus (Reus) Dra.Sonia del Barco Cerrón 0 Hospital de Sagunto (Sagunto) Dr. Antonio Galán Brotons 0 Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. Mª Lomas Garrido 0 Hospital de Barbastro (Barbastro) Dr. Jesús Florián Jericó 0 Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira 0 Hospital Rio Carrión (Palencia) Dr. Alberto Arizcum 0 Hospital Ntra. Sra. De Aranzazu (San Sebastián) Dra. Isabel Alvarez López 0 Hospital Josep Trueta (Girona) Dr. Ramón Colomer Bosch 0 Hospital Universitario de Canarias (Santa Cruz de Tenerife) Dra. Marta Llanos Muñoz 0 Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. Adolfo Murias Rosales 0 Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete) Dr. Antonio Fernández Aramburo -- Hospital Virgen de la Salud (Toledo) Dr. Miguel Ángel de la Cruz Mora -- Hospital General Virgen de la Luz (Cuenca) Dra. Isabel Fernández-Rañada -- Hospital Universitario Virgen de Rocio (Sevilla) Dr.Manuel Ruiz Borrego/Dra. Rosario González Mancha -- Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco Ortiz de Taranco -- Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martin Jimenez -- Clínica Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ricardo Cubedo -- Hospital General de Móstoles (Móstoles) Dr. Miguel Méndez Ureña -- Fundación Hospital Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara Sánchez -- Fundación Jimenez Díaz (Madrid) Dr. Francisco Lobo Samper -- Hospital General de León (León) Dr. García Palomo -- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia) Dr. José Luis Alonso Romero -- Complejo Hospitalario Reina Sofía (Córdoba) Dr. Enrique Aranda Aguilar -- Hospital Son Dureta (Mallorca) Dr. Antonio Avellá Mestre -- Hospital Virgen de las Nieves (Granada) Dr. Antonio Irigoyen Medina -- Hospital Universitario Marques de Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega -- Hospital General Universitario de Valencia (Valencia) Dra. María José Godes Sanz Bremond -- Centro Hospitalario de Manresa Dra. Ana María Miguel Rodríguez -- PACIENTES abr-03 may-03 jun-03 jul-03 ago-03 sep-03 oct-03 nov-03 dic-03 ene-04 feb-04 mar-04 abr-04 may-04 MESES jun-04 jul-04 ago-04 sep-04 oct-04 nov-04 dic-04 ene-05 feb-05 mar-05 abr-05 Teórica Real Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado comparando 6 ciclos de régimen FAC (fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida) con 4 ciclos de regimen FAC seguido de 8 administraciones de taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operado y sin afectación axilar Código: GEICAM/ Número de pacientes previsto: 1866 Nº de pacientes incluidos en centros de GEICAM (Julio de 2004): 199 Investigadores participantes: CENTRO INVESTIGADOR Nº PACIENTES Hospital Clínico Universitario de Valencia (Valencia) Dra. Ana Lluch 23 Hospital Mutua de Terrassa (Terrassa) Dra. Sonia Gonzalez Jimenez 17 Compejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (La Coruña) Dra. Lourdes Calvo 16 Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martin Jimenez / Dr. Antonio Casado 16 Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) Dra. Amparo Ruiz Simón 14 Hospital Clínic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz 12 Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Angel Segui 11 Hospital Universitario Marques Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega 7 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustin Barnadas 5 Instituto Oncológico (San Sebastián) Dra. Arrate Plazaola Alcibar 5 Hospital Universitario de Valme (Sevilla) Dr. Javier Salvador Bofill 5

16 Page 16 of 31 Centro Oncológico Regional de Galicia (La Coruña) Dr. Manuel Ramos 4 Hospital Universitario Virgen de Rocio (Sevilla) Dr. Manuel Ruiz Borrego / Dra. Rosario González Mancha 4 Hospital Josep Trueta (Gerona) Dr. Ramón Colomer Bosch 4 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dra. Nuria Ribelles 4 Hospital General Universitario de Elche (Elche) Dr. Alvaro Rodriguez Lescure 4 Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo 4 Hospital Universitario La Fe (Valencia) Dra. Blanca Munárriz 3 Hospital General Universitario de Guadalajara (Guadalajara) Dr. Alberto Arcediano del Amo 3 Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy) Dra. Amparo Oltra 3 Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Salamanca) Dr. Cesar A. Rodríguez 3 Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco Ortiz de Taranco 3 Hospital Arnau de Vilanova (Valencia) Dr. Vicente Carañana 2 Hospital General de Móstoles (Móstoles) Dr. Miguel Méndez Ureña 2 Hospital Txagorritxu (Vitoria) Dra. Severina Dominguez 2 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 2 Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira 2 Clínica Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ricardo Cubedo 2 Hospital La Paz (Madrid) Dr. Enrique Espinosa 2 Hospital General de Vic (Vic) Dra. Rosa María Franquesa Grané 2 Hospital Virgen de la Salud (Toledo) Dr. Miguel Ángel de la Cruz Mora 2 Hospital General Yague (Burgos) Dr. García Girón 1 Hospital Universitario de Canarias (Santa Cruz de Tenerife) Dr. Norberto Batista López 1 Hospital Rio Carrión (Palencia) Dr. Alberto Arizcun 1 Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. Adolfo Murias Rosales 1 Clínica Corachán S.A. (Barcelona) Dr. Alfonso Modolell / Dra. Teresa Checa 1 Fundación Hospital de Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara Sánchez 1 Hospital Ruber Internacional (Madrid) Dr. José Enrique Alés Martínez 1 Hospital Provincial de Castellón (Castellón) Dr. Adolfo Frau Llopis 1 Hospital de Donostia (San Sebastián) Dra. Isabel Alvarez López 1 Consorci Sanitari de Terrassa (Terrassa) Dra. Angels Arcusa Lanza 1 Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón Torres 1 Centro Hospitalario Manresa Dra. Ana María Miguel Rodríguez 1 Hospital Virgen de la Nieves (Granada) Dr. Antonio Irigoyen Medina 0 Hospital General Universitario J.M. Morales Meseguer (Murcia) Dr. Francisco Ayala de la Peña 0 Hospital de Madrid (Madrid) Dr. Eduardo García Rico 0 Hospital de Barbastro (Barbastro) Dr. Jesús Florián Jericó 0 Hospital de Sagunto (Sagunto) Dr. Antonio Galán Brotons 0 Hospital Provincial de Toledo (Toledo) Dr. Pedro Puñal 0 Hospital de la Ribera (Alcira) Dr. José Miguel Cuevas 0 Hospital Policlínico de Vigo S.A POVISA (Vigo) Dra. Concepción Almanza Madera 0 Compejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos (El Ferrol) Dra. Laura de Paz 0 Hospital De Cabueñes (Oviedo) Dr. José Manuel Gracia Marco 0 Hospital Universitario Doce de Octubre (Madrid) Dr. César Mendiola Fernández 0 Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) Dr. José Mª Baena Cañada 0 Complejo Hospitalario Reina Sofía (Córdoba) Dr. Enrique Aranda Aguilar 0 Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete) Dr. Antonio Fernández Aramburo 0 Hospital Montecelo (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla -- Complejo Hospitalario de Orense (Orense) Dr. Jesús García Mata -- Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo) Dr. José Ramón Mel Lorenzo -- Hospital de Cruces (Bilbao) Dr. José Ramón Barcelo Galíndez -- Hospital Espíritu Santo (Santa Coloma de Gramanet) Dra. Cristina Martín -- Hospital General Universitario de Valencia (Valencia) Dra. Mª José Godes Sanz Bremond -- Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. Mª Lomas Garrido -- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) Dra. Raquel Andrés Conejero -- Hospital General de Teruel Obispo Polanco (Teruel) Dr. Alfonso Yubero -- Hospital Universitari de Lleida Arnau de Vilanova (Lleida) Dr. Morales -- Hospital General Virgen de la Luz (Cuenca) Dra. Isabel Fernández-Rañada Shaw -- Hospital General de Elda (Elda) Dra. Cristina Llorca Ferrándiz -- Hospital Severo Ochoa (Leganés) Dr. Miguel Angel Lara Alvarez -- Hospital General de Jerez Frontera (Jerez de la Frontera) Dra. Encarnación Jimenez -- Hospital Provincial Rodriguez Chamorro (Zamora) Dr. José Valero Alvarez -- Hospital de Basurto Dra. Purificación Martínez del Prado Teórica Real MESES Ensayo clínico multicéntrico fase III, randomizado para la comparación de la combinación de epirubicina y ciclofosfamida (EC) seguido de docetaxel (T) con epirubicina y docetaxel (ET) seguido de capecitabina (X) en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable y ganglios linfáticos axilares positivos Código: GEICAM/ Número de pacientes previsto: 1302 Nº de pacientes incluidos en centros de GEICAM (Julio de 2004): 125 Investigadores participantes: CENTRO INVESTIGADOR Nº PACIENTES Hospital Clínico Universitario de Valencia (Valencia) Dra. Ana Lluch 15 Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martin Jimenez 12 Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (La Coruña) Dra. Lourdes Calvo 11 Hospital General Universitario de Elche (Elche) Dr. Alvaro Rodriguez Lescure 10 Centro Oncológico Regional de Galicia (La Coruña) Dr. Manuel Ramos 8 Hospital Clinic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz Mateu 8 Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) Dra. Amparo Ruiz Simón 6 Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy) Dra. Amparo Oltra 5 Consorci Sanitari de Terrassa (Terrassa) Dra. Angels Arcusa Lanza 5 Fundación Hospital de Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara Sánchez 5 Hospital Mutua de Terrassa (Terrassa) Dra. Sonia González 5 Corporació Sanitaria Parc Taulí (Sabadell) Dr. Miguel Angel Segui 4 Hospital Universitario de la Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco Ortiz de Taranco 4 Hospital Provincial de Castellón (Castellón) Dr. Eduardo Martínez de Dueñas 3 Hospital Josep Trueta (Girona) Dr. Ramón Colomer Bosch 3 Hospital Universitario Doce de Octubre (Madrid) Dr. César Mendiola Fernández 3 Hospital Universitario de Canarias (Santa Cruz de Tenerife) Dr. Norberto Batista 3 Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Salamanca) Dr. César Rodriguez Sánchez 2 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega 2 Clínica Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Antonio Sánchez Ruiz 1 Hospital General de Vic (Vic) Dra. Rosa Mª Franquesa Grané 1 Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos (El Ferrol) Dra. Laura de Paz 1 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 1 Instituto Oncológico (San Sebastián) Dra. Arrate Plazaola Alcibar 1 Hospital del Mar (Barcelona) Dr. Ignacio Tusquets Trias de Bes 1 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dra. Nuria Ribelles 1 Hospital Universitari de Lleida Arnau de Vilanova (Lleida) Dra. Anna Balil i Gilart 1 Hopsital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustin Barnadas 1 Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo 1 Hospital de Sagunto (Sagunto) Dr. Antonio Galán Brotons 0 Hospital General de Elda (Elda) Dra. Cristina Llorca 0 Clínica Corachán S.A. (Barcelona) Dr. Alfonso Modolell 0 Centre Hospitalari de Manresa (Manresa) Dra. Inmaculada Guasch 0 Hospital Universitario Virgen de Rocio (Sevilla) Dr. Manuel Ruiz Borrego 0 Hospital Virgen de la Nieves (Granada) Dr. Joaquín Belón Carrión 0 Hospital de Donostia (San Sebastián) Dra. Isabel Alvarez López 0 Hospital General Universitario de Valencia (Valencia) Dra. Mª José Godes Sanz Bremond 0 Complejo Hospitalario de Orense (Orense) Dr. Jesús García Mata -- Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo) Dr. José Ramón Mel Lorenzo -- Hospital Del Espiritu Santo (Santa Coloma de Gramanet) Dra. Cristina Martín -- Hospital Universitari Sant Joan de Reus (Reus) Dra. Sonia del Barco -- Hospital Municipal de Badalona (Badalona) Dra. Isabel Moreno Solorzano -- Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete) Dr. Antonio Fernández Aranburo -- Hospital General y Universitario de Guadalajara (Guadalajara) Dr. Alberto Arcediano del Amo -- Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. Adolfo Murias Rosales -- Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) Dra. Raquel Andrés -- Hospital de Barbastro (Barbastro) Dr. Jesús Florián Jericó -- Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón Torres --

17 Page 17 of 31 Hospital Severo Ochoa (Madrid) Dr. Miguel Ángel Lara Álvarez -- Hospital General de Móstoles (Móstoles) Dr. Miguel Méndez Ureña -- Hospital de Madrid (Madrid) Dr. Eduardo García Rico -- Fundación Jimenez Díaz (Madrid) Dra. Laura García Estevez -- Hospital Universitario De Valme (Sevilla) Dr. Javier Salvador Bofill -- Hospital Puerta del Mar (Cádiz) Dr. José Mª Baena Cañada -- Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dr. Pedro Sánchez Rovira -- Hospital Provincial Rodriguez Chamorro (Zamora) Dr. José Valero Alvarez Gallego -- Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. Mª Lomas Garrido PACIENTES Teórica Real MESES ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Ensayo randomizado en fase III comparativo de vinorelbina frente a la asociación de gemcitabina y vinorelbina en pacientes con carcinoma de mama avanzado previamente tratadas con antraciclinas y taxanos Código: GEICAM/ Número de pacientes reclutadas (Julio de 2004): PACIENTES dic-00 feb-01 abr-01 Curva de reclutamiento: jun-01 ago-01 oct-01 dic-01 feb-02 abr-02 jun-02 ago-02 oct-02 dic-02 MESES feb-03 abr-03 jun-03 ago-03 oct-03 dic-03 feb-04 abr-04 jun-04 ago-04 oct-04 Teórico Real Estudio fase IV.III de mantenimiento con Caelyx frente a observación tras la quimioterapia de inducción para cáncer de mama metastásico Código: GEICAM/ Número de pacientes reclutadas (Julio de 2004): 69 Número de pacientes registradas: 165

18 Page 18 of 31 PACIENTES may-02 jun-02 jul-02 Curva de reclutamiento: CENTRO INVESTIGADOR/A Nº PACIENTES REGISTRADAS Nº PACIENTES INCLUIDAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Dr. Manuel Ruiz Borrego Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martín Jiménez Complejo Hospitalario Xeral-Calde (Lugo) Dr. Mel Lorenzo 13 7 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustí Barnadas 18 5 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Lourdes Calvo 4 3 Centro Oncológico Regional de Galicia (A Coruña) Dr. Ramos Vazquez 9 2 Hospital General de Elche (Elche) Dr. Álvaro Rodríguez Lescure 7 3 Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Dr.Ricardo Cubedo 7 2 Fundación Hospital de Alcorcón (Alcorcón) Dr. Carlos Jara 4 2 Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón Torres 5 1 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega 4 1 Hospital Municipal de Badalona (Badalona) Dra. Isabel Moreno Solórzano 1 1 Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete) Dr. Antonio Fernández Aramburo 5 0 Hospital Universitario Doce de Octubre (Madrid) Dr. César Mendiola 2 0 Ensayo clínico multicéntrico, fase III, abierto, aleatorizado para la administración de zoledronato en pacientes afectas de cáncer de mama con metastásis óseas asintomáticas Código: GEICAM/ Número de pacientes incluidos (Julio de 2004): 65 CENTROS INVESTIGADOR Nº PACIENTES Hospital Universitario Virgen del Rocio (Sevilla) Dr. Manuel Ruiz Borrego 13 Hospital Clínico Universitario (Valencia) Dra. Ana Lluch Hernández 12 Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ricardo Cubedo 7 Centro Oncológico de Galicia "José Antonio Quiroga y Piñeiro" Dr. Manuel Ramos Vázquez 7 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Silvia Antolín Novoa 6 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustí Barnadas y Molins 5 Hospital Clinic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz 3 Complejo Hospitalario de Pontevedra (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla 3 Hospital Universitario Doce de Octubre Dr. César Mendiola 2 Hospital General Universitario de Elche (Elche) Dr. Álvaro Rodríguez Lescure 2 Fundación Hospital de Alcorcón (Madrid) Dr. Carlos Jara Sánchez 2 Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy) Dra. Amparo Oltra Ferrando 1 Hospital General Universitario de Guadalajara (Guadalajara) Dr. Arcediano del Amo 1 Hospital Universitario de La Fe (Valencia) Dr. Miguel Pastor Borgoñón 1 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo 0 Hospital Arnau de Vilanova (Valencia) Dr. Vicente Alberola Candel 0 Hospital Xeral-Cies (Vigo) Dr. Javier Castellanos Díez 0 Hospital Militar Central Gómez Ulla (Madrid) Dr. Santos Enrech Francés 0 Hospital General de Vic (Vic) Dra. Rosa María Franquesa Grané 0 Hospital General Yagüe (Burgos) Dr. García Girón 0 Hospital de Madrid (Madrid) Dr. Eduardo García Rico 0 Complejo Hospitalario de Orense (Orense) Dr. Jesús García Mata 0 Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dra. María Lomas Garrido 0 Complejo Hospitalario Ciudad de Jaén (Jaén) Dra. Margarita Fernández Morales 0 Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martín Jiménez 0 Hospital del Espíritu Santo (Barcelona) Dra. Cristina Martín Lorente 0 Hospital Municipal de Badalona (Badalona) Dra. Isabel Moreno Solórzano 0 Hospital de Mérida (Mérida) Dra. Fuensanta Aranda Bellido 0 Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide-Novoa Santos (El Ferrol) Dra. Laura de Paz Arias 0 Hospital del Mar (Barcelona) Dr. Meritxell Bellet 0 Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez (Huelva) Dr. Juan Bayo Calero 0 Hospital Clínico Universitario San Juan (Alicante) Dr. José Lizón Giner 0 Hospital Sant Camil (Sant Pere de Ribes) Dr. Montserrat Boleda 0 Complejo Hospitalario Xeral Calde (Lugo) Dr. José Ramón Mel Lorenzo 0 Curva de reclutamiento: ago-03 ago-02 sep-02 oct-02 nov-02 dic-02 ene-03 feb-03 mar-03 abr-03 may-03 jun-03 jul-03 MESES sep-04 sep-03 oct-03 nov-03 dic-03 ene-04 feb-04 mar-04 abr-04 may-04 jun-04 jul-04 ago-04 Real Teórico Registradas CURVA DE RECLUTAMIENTO PACIENTES jul-02 sep-02 nov-02 ene-03 mar-03 may-03 jul-03 sep-03 nov-03 ene-04 mar-04 may-04 MESES jul-04 sep-04 nov-04 ene-05 mar-05 may-05 jul-05 sep-05 nov-05 Teórico Real OTROS ESTUDIOS Estudio de marcadores genómicos y farmacodinámicos asociados con la respuesta al tratamiento con docetaxel como agente único en mujeres con cáncer de mama Código: GEICAM/ Cerrado el reclutamiento en Julio de 2004 Número de pacientes reclutadas: 20 CENTROS INVESTIGADOR PACIENTES Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martín Jiménez 9 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo 4 Hospital Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón Torres 3 Hospital Josep Trueta (Girona) Dr. Ramón Colomer 2 Hospital Clinic i Provincial (Barcelona) Dr. Joan Albanell 1 Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) Dr. Antonio Llombart 1 Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Barcelona) Dr. Agustí Barnadas y Molins 0 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarnación Adrover 0 Validación de un cuestionario específico para la medida de la calidad de vida en pacientes con metástasis óseas

19 Page 19 of 31 Código: BOMET-QoL Nº de pacientes: 640 pacientes consecutivos, mayores de 18 años de ambos sexos, diagnosticados de cáncer de mama, próstata o pulmón no microcítico con metástasis óseas o mieloma. 560 pacientes compondrán el grupo para medir la sensibilidad al cambio del cuestionario y 80 el grupo para evaluar la fiabilidad. Número de pacientes incluídas (Julio de 2004): 54 Listado de investigadores: CENTROS INVESTIGADOR PACIENTES Instituto Oncológico Regional de Galicia (La Coruña) Dr. Manuel Ramos 7 Hospital Clinic i Provincial (Barcelona) Dra. Montserrat Muñoz 6 Hospital Germans Trias i Pujol (Badaona) Dra. Mireia Marguelí 6 Hospital Universitario Virgen del Rocio (Sevilla) Dr. Manuel Ruiz 6 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarna Adrover 6 Hospital de Móstoles (Móstoles) Dr. Miguel Méndez 5 Hospital Universitario La Fe (Valencia) Dr. Miguel Pastor 4 Hospital de Barbastro (Barbastro) Dr. Jesús Florian 3 Hospital General de Vic (Vic) Dra. Rosa Maria Franquesa 2 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (La Coruña) Dra. Lourdes Calvo 2 Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ricardo Cubedo 2 Hospital Sant Creu i Sant Pau (Barcelona) Dr. Agustí Barnadas 2 Hospital del Mar (Barcelona) Dr. Ignacio Tusquets 1 Hospital Josep Trueta (Gerona) Dr. Ramón Colomer 1 Hospital Clínico Universitario (Valencia) Dra. Ana Lluch 1 Creación de un banco de sueros de pacientes con cáncer de mama pertenecientes a centros adscritos a GEICAM Proyecto: SEROTECA El proyecto de la creación de una seroteca del GEICAM surgió con el objetivo de que los investigadores pertenecientes al grupo cooperativo, dispusieran de los medios adecuados para poder almacenar sueros procedentes de las pacientes incluidas en los ensayos clínicos del GEICAM, que acoplados con las correspondientes base de datos clinicopatológicos de las pacientes y de la eficacia de los tratamientos, permitiera disponer de una amplia fuente de muestras biológicas para la realización de estudios de investigación en cáncer de mama basados en las moléculas circulantes. Entre otros objetivos, la disposición de una seroteca puede permitir la búsqueda de marcadores circulantes que pudiesen tener un posible valor pronóstico y/ó predictivo de la respuesta al tratamiento de las pacientes. En los próximos años con el desarrollo de la genómica y proteómica, el disponer de una amplia seroteca puede colocar al GEICAM dentro de los grupos punteros en la investigación del cáncer de mama en el campo de la búsqueda de marcadores intermedios ( surrogate markers ) circulantes de respuesta al tratamiento. Desde febrero del año el GEICAM dispone de un congelador de -80ºC que está instalado en el Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga, con el objetivo de que los investigadores puedan almacenar los sueros y otras muestras sanguíneas procedentes de las pacientes que son incluidas en los ensayos clínicos del GEICAM. Actualmente en la seroteca hay almacenadas 213 muestras séricas procedentes de 63 pacientes incluidas en ensayos clínicos (GEICAM : 43 pacientes, 162 muestras; GEICAM : 13 pacientes, 29 muestras; GEICAM : 7 pacientes, 22 muestras). A todos los investigadores interesados en participar en este proyecto y que necesiten cualquier información pueden dirigirse a la secretaría del GEICAM. ESTUDIOS EN SEGUIMIENTO Ensayo Randomizado con taxotere secuencial o simultáneo en pacientes con cáncer de mama operable y ganglios positivos GEICAM /9803 -V315 Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO Ensayo fase III multicéntrico randomizado comparativo de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) frente a 5-fluorouracilo, en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (FAC) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos (N0) y criterios de alto riesgo ESTUDIO TARGET 0 Código: GEICAM/9805 Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO (en España) 59 Ensayo multicéntrico fase III, randomizado comparando 6 ciclos de FEC con 4 ciclos de FEC seguidos de 8 ciclos de Taxol semanal en régimen secuencial, como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable y afectación axilar Código: GEICAM/9906 Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO Está previsto realizar un análisis intermedio de eficacia cuando se hayan producido 202 eventos. Por ello, rogamos a los investigadores reporten los eventos producidos en las pacientes del ensayo para que el análisis se pueda realizar antes de diciembre de Ensayo clínico fase III multicéntrico y randomizado que compara docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) frente a la combinación de doxorubicina y ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC T), como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable, con HER2NEU negativo y ganglios axilares positivos Código: BCIRG/005 Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO Ensayo clínico fase III, multicéntrico, randomizado, para la comparación de la administración de doxorubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel (AC T), con doxorubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel y trastuzumab (AC TH), y con docetaxel, platino y trastuzumab (TCH) en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable y ganglios positivos o ganglios negativos y criterios de alto riesgo, que contengan la alteración HER2neu ESTUDIO BCIRG 006 Código: GEICAM/ Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO Ensayo clínico fase III, multicéntrico, randomizado para la comparación de docetaxel (Taxotere ) y trastuzumab (Herceptin ) frente a docetaxel (Taxotere ), sal de platino (cisplatino o carboplatino) y trastuzumab (Herceptin ) como quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado que contenga la amplificación del gen HER2 Estudio BCIRG-007 Código: GEICAM/ Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS MESES DE SEGUIMIENTO Ensayo en cáncer de mama avanzado en primera línea hormonal con exemestano vs anastrozol en mujeres postmenopaúsicas y receptores hormonales positivos. Estudio randomizado, cruzado, multicéntrico Código: GEICAM/ Nº DE CENTROS Nº PACIENTES Nº EVENTOS Encuesta de evolución de pacientes con cáncer de mama en hospitales del grupo GEICAM ( ) Código: EL ÁLAMO 2 Elaboración del análisis estadístico Número de pacientes analizadas: CENTRO INVESTIGADOR PACIENTES Instituto Valenciano de Oncología (Valencia) Dr. Antonio Llombart/Dra. Amparo Ruiz 1123 Hospital Clínico Universitario (Valencia) Dra. Ana Lluch Hernández 1045 Hospital Universitario San Carlos (Madrid) Dr. Miguel Martín/Dr. Antonio Casado 698 Hospital Universitario La Fe (Valencia) Dr. Miguel Pastor/Dra. Blanca Munárriz 600 Hospital General Universitario Miguel Servet (Zaragoza) Dr. Antonio Antón 563 Complejo Hospitalario Virgen de la Victoria (Málaga) Dr. Emilio Alba Conejo 520 Hospital de Basurto (Bilbao) Dra. Purificación Martínez del Prado 494 Instituto Oncológico de Guipúzcoa (San Sebastián) Dra. Arrate Plazaola Alcíbar 467 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander) Dr. José Manuel López Vega 403 Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete) Dr. Antonio Fernández Aramburo 308 Hospital Clínico Universitario San Juan (Alicante) Dr. José Lizón Giner 361 Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) Dr. José Ignacio Mayordomo 358 Complejo Hospitalario Reina Sofía (Córdoba) Dr. Juan R. De la Haba Rodríguez/Dr. Enrique Aranda 319 Centro Oncológico Regional de Galicia (A Coruña) Dr. Manuel Ramos Vázquez 281 Hospital Universitari Sant Joan de Reus (Reus) Dr. Amadeu Pelegrí Sarle/Dra. Sonia del Barco 273 Hospital Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Dr. José María Puerto Pica/Dra. María Lomas Garrido 245 Centro de Patología de la Mama (Madrid) Dr. José Schneider / Dr. Cerrato 213 Hospital Universitari de Lleida Arnau de Vilanova (Lérida) Dra. Anna Balil i Girart 208 Complejo Hospitalario Juan Canalejo-Marítimo de Oza (A Coruña) Dra. Lourdes Calvo Martínez 190 Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu (San Sebastián) Dra. Isabel Álvarez López 173 Hospital Mutua de Terrassa (Terrassa) Dr. Luis Cirera 163 Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Dra. Encarnación Adrover 162 Hospital Provincial de Zamora (Zamora) Dr. José Valero Álvarez Gallego 154 Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy) Dra. Amparo Oltra Ferrando 153 Hospital Policlínico de Vigo S.A. POVISA (Vigo) Dra. Concepción Almanza Madera 149 Hospital Universitario de Canarias (Sta. Cruz de Tenerife) Dra. Beatriz Alonso Álvarez/Dr. Norberto Batista 133 Hospital de Barbastro (Barbastro) Dr. Jesús Florián Jericó 123 Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Dra. Carmen Crespo Massieu 114 Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Dr. Agustí Barnadas i Molins 113 Hospital Rúber Internacional (Madrid) Dr. José Enrique Alés Martínez 105

20 Page 20 of 31 Hospital de Especialidades de Jaen Dr. Pedro Sánchez Rovira 99 Consorci Sanitari de Terrassa (Terrassa) Dra. Angels Arcusa Lanza 99 Hospital General de Vic (Vic) Dra. Rosa María Franquesa 93 Hospital General de Elda (Elda) Dra. Cristina Llorca Ferrándiz 67 Complejo Hospitalario Ntra. Sra. de la Candelaria-Ofra (Sta. Cruz de Tenerife) Dr. José Manuel Rodríguez García/Dr. Javier Dorta Delgado 65 Hospital General Universitario de Elche (Elche) Dr. Álvaro Rodriguez Lescure 63 Hospital Clínico Universitario de Salamanca (Salamanca) Dr. Juan Jesús Cruz Hernández 53 Clínica Corachan S.A. (Barcelona) Dra. Teresa Checa Ruiz/Dr. Alfonso Modolell Roig 49 Complejo Hospitalario Montecelo (Pontevedra) Dr. Manuel Constenla 44 Hospital Universitario Dr. Peset (Valencia) Dr. Daniel Almenar Cubells 39 Hospital Universitario La Princesa (Madrid) Dra. Amalia Velasco 38 Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dr. Adolfo Murias 9 Hospital Rio Carrión (Palencia) Dr. Arizcun/Dr. Arranz 5