Diabesil hoy. Introducción. Ventajas de la utilización de metformina

Transcripción

1

2

3 Diabesil hoy Introducción Cualquier estrategia para reducir la obesidad, la grasa visceral y la resistencia a la insulina disminuye la incidencia del síndrome metabólico. Esto fue demostrado con cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y mayor actividad física), y más recientemente con drogas que fueron estudiadas con ese propósito. Sin embargo, la sola modificación del estilo de vida no es suficiente para controlar la glucemia cuando se detecta diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Por eso es que los pacientes con diabetes de reciente diagnóstico, con independencia del peso corporal y sin aguardar a que los cambios del estilo de vida consigan los objetivos metabólicos, deben ser tratados con metformina combinada con un cambio en el estilo de vida desde el momento en que se inicia la enfermedad hasta que haya evidencia o riesgo de insuficiencia renal o pruebas que justifiquen una terapia combinada con metformina. 1 Estas recomendaciones que fueron enunciadas por primera vez en septiembre de 2006 en un acuerdo entre la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) reemplazan las de la Federación Internacional de la Diabetes (IDF) que como primera intervención indicaban un cambio en el estilo de vida y como siguiente el tratamiento con metformina. 2 Según ambas asociaciones la metformina debe administrarse en forma progresiva hasta la máxima dosis eficaz tolerada en una o dos semanas, manteniendo esas dosis, al menos, durante dos o tres meses. Ventajas de la utilización de metformina No causa hipoglucemia clínica ni aumento de peso. Reduce los valores de la HbA 1C. Ayuda a combatir la hipertrigliceridemia. Reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Es altamente aceptada por los pacientes. Su costo es relativamente bajo. Tiene un uso versátil, ya que puede combinarse con cualquier otra clase de hipoglucemiante oral o insulina. El cuadro 1 muestra cómo la metformina mejora el metabolismo lipídico y la glucosa en la DMT2. Metformina mejora el metabolismo lipídico y de la glucosa en la diabetes tipo 2 Actividad de ACC Hígado Activación de la AMPK Expresión de SREPB-1 Expresión génica de las enzimas lipogénicas Oxidación de los ácidos grasos Síntesis de VLDL Metformina Gluconeogénesis Activación de la AMPK Músculo Captación de glucosa Si el control de la glucemia no es suficiente, al cabo de ese tiempo será necesario añadir algún otro fármaco para conseguir el objetivo. Hígado graso Sensibilidad insulina hepática Cheng A, et al. CMAJ 2005;172(2): Cuadro 1 3

4 Desde hace 50 años, millones de pacientes reciben tratamiento con metformina, y su eficacia fue comprobada en numerosos estudios publicados en el ámbito internacional. Dos de los más importantes fueron el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 3 que mostró que metformina redujo significativamente el riesgo de episodios cardiovasculares fatales y no fatales en pacientes con DMT2 y el estudio DPP (Diabetes Prevention Program), que también mostró buenos resultados con el uso de metformina y, además, probó ser útil en la prevención de la aparición de la DMT2 cuando se la utilizó conjuntamente con la modificación de los hábitos de vida como medida preventiva 4. Eficacia antihiperglucémica en monoterapia Metformina reduce la hiperglucemia basal de los pacientes en aproximadamente mg/dl, ya sea en monoterapia o en combinación con otra terapia oral o insulina. Aproximadamente el 25% de los pacientes con DMT2 tratados con metformina en monoterapia conseguirá una glucemia basal inferior a 140 mg/dl y una HbA 1C <7% 5-8. Metformina actúa por inhibición de la producción hepática de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina del tejido muscular a través de un efecto directo o indirecto explicado a nivel celular por aumento de la actividad de los receptores tirosín kinasa, aumento del número de transportadores GLUT 4, y aumento de la síntesis de glucógeno. Otra importante acción es su efecto sobre la concentración de los lípidos plasmáticos, ya que disminuye los valores de colesterol LDL y de triglicéridos con igual efectividad, tanto cualitativa como cuantitativa, en sujetos diabéticos obesos o delgados 9. También se la propuso como inhibidor de la lipólisis del tejido adiposo. Metformina es la droga de primera elección para iniciar un tratamiento de la DMT2 en monoterapia o en pacientes que reciben sulfonilurea. Esta última es la combinación más frecuentemente usada, es eficaz, segura, no causa hipoglucemia clínica, ni eventos cardiovasculares, tal como fue ampliamente mostrado en numerosos trabajos que estudiaron ese riesgo cuando se usó metformina en la prevención de dichos eventos. La eficacia de metformina también fue estudiada en pacientes con DMT2 por DeFronzo 8. Se trató de un estudio realizado en múltiples centros, aleatorizado, de grupos paralelos, a doble-ciego y controlado contra placebo. Metformina y otro tratamiento fueron administrados por 29 semanas a pacientes moderadamente obesos con DMT2 inadecuadamente controlada solamente con dieta. El estudio dispuso de dos protocolos: el primero confrontó metformina vs. placebo en 289 pacientes, o dieta + glibenclamida. El segundo protocolo comparó metformina + glibenclamida vs. metformina vs. glibenclamida en 632 pacientes. Al final del estudio los resultados mostraron una diferencia significativa a favor de metformina con respecto a la glucemia en ayuno: 189 +/- 5 vs /- 6 mg/dl (p <0.001); y con respecto a la HbA 1C : 7.1 +/- 0.1% vs /- 0.2% (p <0.001). En el protocolo 2, los 213 pacientes con metformina + glibenclamida, comparados con los 209 pacientes que recibieron sólo glibenclamida, tuvieron una menor concentración de glucosa en ayuno (187 +/-4 mg/dl) vs. (261 +/- 4 mg/dl) p < Ambos protocolos mostraron que metformina disminuyó significativamente los valores del colesterol LDL y de los triglicéridos, en tanto que no hubo cambios en los respectivos grupos controles. Los datos derivados de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) mostraron que una glucemia elevada es un factor de alto riesgo en pacientes con o sin diabetes. Además, los niveles altos fueron asociados con infartos más extensos en pacientes con o sin historia de DMT2 tratados con terapia de perfusión para obrar sobre el segmento ST elevado. Un metaanálisis de 15 estudios en pacientes hospitalizados por IAM reportó que los niveles superiores a 110 mg/ dl de glucosa en sangre se asociaron proporcionalmente con mayor riesgo de muerte o insuficiencia cardíaca congestiva, en comparación con los grupos control 10. En la misma dirección, el estudio DIGAMI 1 mostró de qué modo una terapia con insulina redujo la mortalidad en pacientes diabéticos con IAM previo 11, aunque el DIGAMI 2 y el estudio CREATE ECLA mostraron que el uso de insulina en ausencia de un descenso de la glucosa no incidió claramente sobre el pronóstico ni en la mortalidad 12,13. Se aconseja el uso de metformina como agente de primera línea en monoterapia o en combinación, ya que su eficacia es similar en obesos y en no-obesos, y no produce aumento de peso ni hipoglucemia 8,14,15. Eficacia antihiperglucémica: Terapias combinadas con metformina Una dosis máxima de metformina o sulfonilurea empleada en monoterapia en pacientes con glucemia plasmática de 4

5 comienzo en ayuno de 220 a 240 mg/dl puede alcanzar niveles aceptables de glucosa sólo en el 25% de los casos. De modo que cuando las monoterapias no son suficientemente efectivas para controlar la glucemia la indicación adecuada es la combinación de hipoglucemiantes orales a fin de reducir la resistencia a la insulina y mejorar la disfunción de las células β. La combinación más comúnmente usada es metformina + sulfonilurea, ya sea por separado o en un único comprimido, que mostró efectos adicionales con respecto a la reducción de la glucosa y de los lípidos plasmáticos 16. Metformina y las sulfonilureas causan una mayor reducción de la glucosa en pacientes con severa hiperglucemia antes que en la moderada; sin embargo, si las concentraciones son superiores a 200 mg/dl ninguna por sí sola reducirá las cifras a valores normales. Las sulfonilureas pueden producir hipoglucemia y aumento de peso e incrementar la concentración de insulina en plasma, pero metformina la disminuye, de modo que, teóricamente, puede reducir el riesgo de enfermedades macrovasculares. En pacientes tratados con sulfonilurea con glucemia en ayuno de 249 mg/dl la adición de metformina produjo una disminución de 63 mg/dl en la glucemia en ayuno y del 1.7% en la HbA 1C. En alrededor del 25% de los pacientes cuya diabetes era insuficientemente controlada con sulfonilureas la adición de metformina redujo los valores de la glucemia en ayuno a <140 mg/dl y de la HbA 1C a menos del 7% 17. Esos resultados indican que la adición de metformina mejoró sensiblemente la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas y que éstas no deben ser discontinuadas una vez que se alcancen los objetivos. La acción de metformina aumentó linealmente aun cuando la glucemia en ayuno presentó valores >300 mg/dl; en esos casos se mostró un descenso de cerca de 120 mg/dl. Esta observación era predecible porque la magnitud de la hiperglucemia en ayuno es primariamente determinada por el aumento de la producción de la glucosa hepática y porque la metformina inhibe esa producción. Por el contrario, cuando la glucosa en ayuno excede los 300 mg/dl la secreción de insulina es seriamente impedida y la respuesta de las sulfonilureas a las células β del páncreas es frecuentemente escasa o nula. Los resultados mostraron que independientemente de los subgrupos la combinación fue más efectiva que las monoterapias. Se observó que la hipoglucemia fue más frecuente con glibenclamida, particularmente en pacientes con <8% de HbA 1C en el basal y que la combinación no produjo hipoglucemia en la población añosa 17. Sobre la base de la medicina basada en la evidencia, la primera edición del algoritmo de la Asociación Estadounidense de la Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) para el tratamiento de la DMT2 tuvo un gran impacto entre la comunidad médica 1. En el mismo se recomendaba que los pacientes con diabetes deberían ser tratados con metformina combinada con un cambio en el estilo de vida desde el diagnóstico (a menos que la metformina esté contraindicada). El inicio del tratamiento con metformina no debería retrasarse hasta que los cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y mayor actividad) no consigan controlar adecuadamente la glucemia. Tradicionalmente, las sugerencias y las recomendaciones proponian un cambio en el estilo de vida como primer paso en la intervención para reducir la glucemia; y luego el tratamiento estándar debía comenzar con metformina a menos que hubiera evidencia o riesgo de discapacidad renal. El panel de expertos de la ADA/EASD ha reconocido que sólo un cambio en el estilo de vida no suele ser suficiente para conseguir los objetivos metabólicos debido a que la mayoría de los pacientes requiere un tratamiento con metformina. El cuadro 2 resume las principales recomendaciones de la primera edición del algoritmo ADA/EASD de Principales recomendaciones de la primera edición del algoritmo ADA/ EASD de 2006 Implementación de alteraciones positivas en el estilo de vida, asociada a la administración de metformina a partir del diagnóstico de la diabetes. Las etapas siguientes del algoritmo deben ser implementadas cuando los niveles de HbA1c se mantuvieran por encima de 7%. La segunda etapa del algoritmo recomienda la utilización de insulina basal, sulfonilurea o glitazonas. Como propuesta terapéutica general,se sugiere el cambio a nuevos esquemas terapéuticos cuando las metas de control glucémico no fueran alcanzadas o mantenidas. Adicionar insulina en las fases iniciales del tratamiento o en cualquier momento de la evolución clínica y terapéutica, en pacientes que no consigan alcanzar las metas terapéuticas. Cuadro 2 5

6 En enero de 2008 en Diabetes Care fue publicada una versión actualizada del algoritmo ADA/EASD 18 donde se mantienen las recomendaciones generales de la versión original y se incluyen dos enfoques nuevos: el primero, en relación con las ventajas y desventajas de las glitazonas en función de algunos cuestionamientos sobre su seguridad de uso; el segundo, incorporando sitagliptina, un inhibidor de la DPP- IV, como una posible nueva opción de tratamiento oral. Los principales argumentos y recomendaciones de la versión actualizada del algoritmo ADA/EASD se muestran en el cuadro 3. Algoritmo ADA/EASD 2008: Resumen de las principales recomendaciones Se mantiene la recomendación de adopción del estilo de vida, en asociación con el uso de metformina, para la primera etapa del algoritmo. Se mantienen las recomendaciones para el uso de insulina basal, sulfonilurea y glitazona para la segunda etapa del algoritmo, con la recomendación de que el uso de pioglitazona y de rosiglitazona está asociado con un riesgo aumentado de retención hídrica, insuficiencia cardíaca congestiva y fracturas. Adicionalmente el uso de rosiglitazona podría estar asociado a un riesgo aumentado de infarto del miocardio. Sitagliptina presenta ventaja de neutralidad de peso y las desventajas de costo más elevado y de poco tiempo de experiencia clínica. La recomendación para su uso está completada en la tercera etapa del algoritmo revisado, como alternativa al uso de las sulfonilureas o de las glitazonas. Aunque pueden ser usados los tres agentes orales (sulfonilurea, glitazonas y sitagliptina), el inicio y la intensificación de la insulinoterapia es la opción preferida en función de su efectividad y su menor costo. Cuadro 3 En enero de 2009 se publicó la última versión del algoritmo ADA/EASD en Diabetes Care 19. En los fundamentos los autores afirman que la nueva versión se hizo necesaria en función de dos factores: los resultados de estudios clínicos que evaluaron la eficacia y la seguridad de diferentes modalidades de terapia, y la opinión clínica de los mismos autores, la cual tuvo en consideración los riesgos, beneficios y costos del tratamiento de la diabetes. En esta edición, el flujograma de indicación de fármacos se presenta más didáctico y objetivo que el de las ediciones anteriores. Las recomendaciones fueron divididas en relación a dos esquemas terapéuticos diferentes, el primero dentro de un concepto denominado de terapias bien validadas y el otro compuesto por fármacos clasificados como terapias menos validadas. Las opciones del primer grupo son consideradas más efectivas y de menor costo, e incluyen las modificaciones de estilo de vida y el uso de metformina a partir del diagnóstico como primera etapa. La segunda etapa, cuando haya indicación para una segunda medicación, los medicamentos de selección continúan siendo insulina basal, metformina y sulfonilurea. La tercera etapa prevé la evolución del tratamiento con insulina basal y opción de insulinoterapia intensiva, siempre que sea necesario. Dentro de las opciones terapéuticas previstas en el segundo esquema como terapias menos validadas se encuentran pioglitazona y los agonistas del GLP1 (exenatide), además de metformina, las sulfonilureas y la insulina basal, la cual también puede evolucionar para la insulinización intensiva siempre que sea necesario. El cuadro 4 muestra un resumen del flujograma de recomendaciones del nuevo algoritmo ADA/EASD Nuevo algoritmo ADA/EASD 2009 Esquema 1: Terapias bien validadas En el diagnóstico: cambio en el estilo de vida + metformina Cambio en el estilo de vida + metformina + insulina basal Cambio en el estilo de vida + metformina + sulfonilurea Acción necesaria si HbA1c 7% Cambio en el estilo de vida + metformina + insulinoterapia intensiva Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Esquema 2: Terapias menos validadas Cambio en el estilo de vida + metformina + pioglitazona Cambio en el estilo de vida + metformina + agonista del GLP-1( exenatide) Cambio en el estilo de vida + metformina + pioglitazona + sulfonilurea Cambio en el estilo de vida + metformina + insulina basal Cuadro 4 6

7 Referencias 1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; Professional Practice Committee, American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49 (8): International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. Available from docs/idf%20ggt2d.pdf. 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352 (9131): Diabetes Prevention Program (DPP) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. NEJM 2002; 346: Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999; 22: Herman LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Melander A. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in a various combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care 1994; 17: Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose response trial. Am J Med 1997; 103: DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. NEJM 1995; 333: Bailey CJ. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: Capes S, Hunt D, Malmberg K, Gerstein H. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000; 355: Malmberg K, for the DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Br Med J 1997; 314: Malmberg K, Rydén L. Results of the DIGAMI 2 Study. Program and abstracts from the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Septiembre de 2004, Munich, Alemania. 13.Mehta SR. Impact of glucose-insulin-potassium on mortality and morbidity in over patients with acute myocardial infarction: the CREATE-ECLA international trial. Late-Breaking Clinical Trials II. Program and abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions Noviembre de New Orleans, Louisiana, Estados Unidos. 14.Campell IW, Howlett HC. Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (suppl)1:s Fujioka K, Brazg RL, Raz I, Bruce S, Joyal S, Swanink R, Pans M. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: results from two double-blind, placebo-controlled studies. Diabetes Obes Metab 2005;7 (1): Hermann L, Schersten B, Bitzen P, Kjellstrom T, Lindgarde F and Melander A. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care 1994 ; 17 (10): Garber A, Marre M, Blonde L et al. Influence of initial hyperglycaemia, weight and age on the blood glucose lowering efficacy and incidence of hypoglycaemic symptoms with a single-tablet metformin-glibenclamide therapy in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2003; 5: Nathan DM et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: Nathan DM et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: La evidencia presentada en este trabajo muestra la eficacia de glimepirida tanto en monoterapia como en combinación con metformina, lográndose un rápido y adecuado control de los niveles de glucosa plasmática con una incidencia relativamente baja de hipoglucemia. Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press. 4231_GAD XXX_v1_ach PRODUCCION EDITORIAL: Diseño Editorial: Angelina Chico EUROPA PRESS COPYRIGHT

8 DIA