Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible

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1 Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...3 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CALIDAD METODOLÓGICA...6 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...13 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...16 AGRADECIMIENTOS...16 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...16 FUENTES DE FINANCIACIÓN...16 REFERENCIAS...17 TABLAS...23 Characteristics of included studies...23 Characteristics of excluded studies...36 Characteristics of ongoing studies...38 Table 01 Imputations...38 CARÁTULA...38 RESUMEN DEL METANÁLISIS...40 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Salmeterol (50 mcg) versus placebo Cambio en el VEF1(ml) del inicio al final del estudio (estudio paralelo) Cambio en el VEF1 (% esperado) del inicio al final del estudio (estudio paralelo) VEF1 (L) previo al broncodilatador al final del estudio (estudios de grupos paralelos) VEF1 al final del estudio (estudios cruzados) FEM al final del estudio (estudio cruzado) FEM (L/min) al final del estudio (estudio paralelo) Cambio en FEM matutino (estudios paralelos) Cambio en FEM matutino (L/min- estudios paralelos) Prueba de caminata de seis minutos, cambio medio (m) desde el inicio al final del estudio (estudio cruzado- cross-over) Prueba de caminata de seis minutos, distancia (m) al final del estudio (estudios de grupos paralelos) Caminata durante seis minutos, puntuación de Borg (< 3) para la disnea al final del estudio (estudio paralelo) Puntuación de Borg para la disnea, antes de la caminata, al final del estudio (estudios de grupos paralelos)...49 Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 13 Puntuación de Borg para la disnea, después de la caminata, al final del estudio (estudios de grupos paralelos) Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio: SGRQ Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SF Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. CRDQ Puntuación total SGRQ HRQL al final del estudio: SF HRQL al final del estudio: Puntuaciones CRDQ Puntuaciones de síntomas al final del estudio: Transition Dyspnoea Index (estudios paralelos) Puntuaciones de síntomas al final del estudio: Índice de disnea al inicio del estudio (estudio de grupos paralelos) Puntuaciones de los síntomas Puntuaciones de los síntomas - diurnos del al final del estudio Puntuaciones de los síntomas - nocturnos al final del estudio Exacerbaciones, número de sujetos que las presentan (estudio de grupos paralelos) Exacerbaciones, número de sujetos que las presentan (estudio cruzado - cross-over) Exacerbaciones por participante Uso de medicación de rescate (número de inhalaciones diarias de salbutamol) Retiros debidos a falta de eficacia Uso de medicación de rescate (% de días con uso adicional de salbutamol) Uso de medicación de rescate (% de noches con uso de salbutamol adicional) Salmeterol (100 mcg) versus placebo Cambio en el VEF1 (L) del inicio al final del estudio (estudio paralelo) Prueba de caminata de seis minutos, puntuación de Borg (< 3) para la disnea al final del estudio (estudio paralelo) Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SGRQ Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SF Exacerbaciones, número de sujetos que experimentaron Salmeterol 50mcg versus placebo: análisis de subgrupos (notificación de criterios de reversibilidad inicial) Cambio en el VEF1(ml) del inicio al final del estudio Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SGRQ (puntuación total) Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SGRQ (síntomas) Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SGRQ (actividad) Cambio en la HRQL desde el inicio al final del estudio. SGRQ (repercusión) Exacerbaciones, número de sujetos que las presentan (estudio de grupos paralelos) Puntuaciones de los síntomas - tos a final del estudio Uso de medicación de rescate (al final del estudio) FEM matinal (L/min) al final del estudio (estudio paralelo) Cambio en el FEM medido en el consultorio (L/min) Puntuaciones de los síntomas - puntuación de disnea al final de estudio Puntuaciones de síntomas al final del estudio: Transition Dyspnoea Index (estudios paralelos) Cambio en uso suplementario de betaagonista de acción corta Retiros debidos a falta de eficacia Formoterol (12mcg) versus placebo VEF1 (L) previo al broncodilatador al final del estudio...67 ii Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible

4 ÍNDICE DE MATERIAS 06 FEM (L/min) previo al broncodilatador al final del estudio Número de sujetos que experimentaron exacerbaciones durante12 meses Calidad de vida: cambio del inicio al final del estudio en puntuaciones SGRQ Formoterol (18mcg) versus placebo VEF1- cambio promedio con respecto al valor inicial como un % o un % esperado CVF - cambio promedio con respecto al valor inicial Cambio en FEM (L/min), matinal Distancia de prueba de caminata sobre tapiz rodante (cambio con respecto al valor inicial) Puntuación de Borg para la disnea después de la prueba de caminata sobre tapiz rodante Uso de medicación de rescate Puntuaciones de síntomas al final del estudio: cambio con respecto al valor inicial Cambio en la calidad de vida (unidades de %) al final del estudio: SGRQ Formoterol (24mcg) versus placebo VEF1(L) previo al broncodilatador al final del estudio FEM matinal diaria (L/min) número de sujetos que experimentaron exacerbaciones durante 12 meses Número de sujetos que experimentaron exacerbaciones durante la duración del estudio Calidad de vida a los 12 meses: Cambio en las puntuaciones iniciales de SGRQ...74 Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible iii

5 Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM Esta revisión debería citarse como: Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM. Agonistas beta2 de acción prolongada para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica poco reversible (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 20 de abril de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de marzo de 2006 RESUMEN Antecedentes La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por la limitación parcialmente reversible del flujo aéreo. Muchos pacientes logran poca reversibilidad con los broncodilatadores de acción corta, pero frecuentemente se recomiendan los broncodilatadores de acción prolongada. Objetivos Determinar la efectividad de los agonistas de los receptores adrenérgicos beta2 de acción prolongada (ABAP) en pacientes con EPOC con poca reversibilidad con los broncodilatadores de acción corta. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) ('todos los años' hasta 2005) junto con las listas de referencias de los ensayos controlados aleatorios identificados (ECA). Criterios de selección Todos los ECA que comparaban ABAP inhalados (salmeterol o formoterol) con placebo en el tratamiento de pacientes con EPOC estable poco reversible. Los estudios tuvieron una duración mínima de cuatro semanas. Recopilación y análisis de datos Dos autores, de forma independiente, realizaron la extracción de datos y la evaluación de la calidad de los estudios. Si se necesitaban datos adicionales, se estableció contacto con los autores y las compañías farmacéuticas que patrocinaron los ECA identificados. Resultados principales Se incluyeron en la revisión 23 estudios publicados y no publicados (6 061 participantes). Hubo un cambio significativo en el volumen expiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) a favor del salmeterol 50 mcg dos veces al día de 51 ml (intervalos de confianza [IC] : 32 a 70), flujo expiratorio máximo matinal (FEM) al final del estudio 14,89 L/min (IC : 10,86 a 18,91). El uso suplementario de broncodilatador de acción corta se redujo apenas a una inhalación por día. Había diferencias significativas en las puntuaciones del dominio total, de actividad y de repercusión del George s Respiratory Questionaire (cuestionario respiratorio de St George) a favor del salmeterol 50 mcg dos veces al día. Los resultados de otras mediciones de estado de salud y puntuaciones de los síntomas eran contradictorios. No hubo diferencias significativas en la tolerancia al ejercicio. El número de participantes que experimentaron exacerbaciones se redujo significativamente con el tratamiento con salmeterol 50 mcg en comparación con placebo (números necesarios a tratar para beneficiar 21). Página 1

6 Conclusiones de los autores Esta revisión muestra que el tratamiento de los pacientes con EPOC con salmeterol 50 mcg produce aumentos moderados de la función pulmonar. Había efectos variables para otras medidas de resultado importantes como la calidad de vida relacionada con la salud o la reducción de los síntomas. Sin embargo, hubo una reducción coherente de las exacerbaciones que puede ayudar a las personas con EPOC que sufren deterioro frecuente de los síntomas que producen la utilización de asistencia sanitaria. La potencia de las pruebas para el uso del salmeterol 100 mcg, el formoterol 12 mcg, 18 mcg, 24 mcg fue insuficiente para proporcionar indicaciones claras para la práctica. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS El objetivo de esta revisión es determinar la efectividad de los betaagonistas de acción prolongada, salmeterol y formoterol en el tratamiento de EPOC (enfisema/bronquitis crónica). Estos fármacos mejoran el flujo aéreo en los pulmones, y permiten a las personas con EPOC continuar con sus actividades diarias Veinticuatro estudios (6 061 participantes) informaron los efectos de los ABAP en personas con EPOC. Las personas que toman salmeterol 50 mcg diarios sí tienen menos exacerbaciones que los que toman placebo, y alguna mejoría en la función pulmonar y ciertas puntuaciones de calidad de vida. Los resultados no fueron suficientemente coherentes para apoyar una recomendación general para el uso de estos fármacos en el grupo de personas con EPOC con variación mínima en su función pulmonar, aunque hay algunas pruebas de mejoría en medidas de resultado importantes y estos resultados requieren más exploración en ensayos adicionales. ANTECEDENTES La EPOC se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias, que no es completamente reversible. Aunque muchos pacientes tienen poca respuesta a los broncodilatadores de acción corta, la administración de agonistas de receptores adrenérgicos beta2 de acción prolongada se recomienda cada vez para todos los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como tratamiento regular a largo plazo. Estos fármacos son beneficiosos como tratamiento aditivo de mantenimiento de la obstrucción del flujo aéreo reversible que se presenta en el asma (Ni Chroinin 2005)). Es importante establecer si esta clase de fármacos tiene algún beneficio en la EPOC, en particular porque son relativamente costosos al sistema de salud. Hay implicaciones claras de costes para los presupuestos de asistencia sanitaria de prescribir betaagonistas de acción prolongada y por lo tanto es importante evaluar si hay beneficios clínicos claros del uso en cuanto a la función pulmonar, la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida, las exacerbaciones y uso de betaagonista de acción corta de rescate. Por consiguiente, se propuso examinar la literatura para determinar las pruebas de la eficacia de estos fármacos en los pacientes con EPOC que presentan poca respuesta en las pruebas espirométricas con los broncodilatadores de acción corta. OBJETIVOS Evaluar los efectos de los ABAP regulares, administrados mediante la inhalación durante al menos cuatro semanas a los adultos con EPOC en: 1. Función pulmonar, medida por volumen expiratorio forzado en un segundo (VEF1), flujo espiratorio máximo (FEM); 2. Tolerancia al ejercicio; 3. Calidad de vida; 4. Disnea y síntomas; 5. Incidencia de exacerbaciones; 6. Necesidad de salbutamol de rescate. Página 2

7 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios ECA publicados, no publicados y en curso, incluido ensayos de grupo paralelo y de diseño cruzado (cross-over). Tipos de participantes Los participantes con EPOC estable sin asma caracterizados por: (1) ninguna infección reciente, exacerbaciones, hospitalizaciones en el mes pasado; y (2) VEF1 75% o menos del valor esperado, VEF1/CVF menor del 70% del valor esperado; y (3) poca reversibilidad después de una dosis corta de agonistas beta-2 de acción corta, definida como: (a) menos del 15 % de reversibilidad del VEF1 desde el inicio; o (b) menos del 15 % de reversibilidad del VEF1 como un % del valor normal esperado; (4) gravedad moderada general de la enfermedad de las vías respiratorias. Tipos de intervención Uso regular de agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada (incluido salmeterol y formoterol u otros), administrados por inhalación (inhalador de dosis medida o de polvo seco) durante al menos cuatro semanas comparado con placebo. Tipos de medidas de resultado 1. Pruebas de función pulmonar, incluidos el VEF1 y el FEM 2. Tolerancia al ejercicio, incluida la prueba de caminata de seis minutos 3. Calidad de vida relacionada con la salud (HRQL), incluido el St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ), Chronic Respiratory Diseases Questionnaire (CRDQ) (cuestionario de enfermedades respiratorias crónicas), medical short form 36 (SF-36) (formulario corto médico 36), European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D) (cuestionario European quality of life questionnaire). 4. Disnea y mediciones de los síntomas, incluido TDI, puntuaciones de los síntomas 5. Exacerbaciones 6. Uso de medicación de rescate ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Búsquedas electrónicas El co-coordinador de la búsqueda de ensayos realizó búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) (julio de 2005). El Registro deriva de búsquedas sistemáticas en bases de datos bibliográficas como el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE, EMBASE y CINAHL, y búsquedas manuales en revistas respiratorias y resúmenes de congresos. Se realizaron búsquedas en todos los documentos del Registro codificados como "COPD" con los siguiente términos: ((beta* AND agonist*) AND long*) OR ((beta* AND adrenergic*) AND long*) OR (bronchodilator* AND long*) OR (salmeterol or formoterol or eformoterol or bambuterol or fenoterol ) Otras fuentes Se verificaron las listas de referencias de todos los ECA identificados para identificar citas relevantes adicionales. Se buscaron datos adicionales de los registros en línea de datos de ensayos clínicos publicados y no publicados ( MÉTODOS DE LA REVISIÓN Los ensayos potencialmente apropiados para su inclusión en la revisión incluían todos los ensayos controlados aleatorios publicados y no publicados de grupo paralelo o diseño cruzado (crossover) identificados a partir de los títulos, los resúmenes y las palabras clave de las referencias obtenidas en la búsqueda bibliográfica. Cuando fue posible, se obtuvieron las versiones de texto completo de los estudios Dos autores evaluaron la idoneidad para su inclusión, la metodología y la calidad de los estudios sin consideración de los resultados. Las diferencias se resolvieron por discusión. Evaluación de la calidad del estudio Página 3

8 Se realizó la evaluación de la calidad del estudio mediante el enfoque Cochrane al ocultamiento de la asignación y la escala de cinco puntos de Jadad Ocultamiento de la asignación: Grado A: adecuado Grado B: incierto Grado C: claramente inadecuado Cinco puntos Jadad 1996: 1. El estudio se describió como aleatorio (sí: uno, no: cero) 2. Se describió el método de asignación al azar y fue adecuado (sí: 1; no: -1) 3. El estudio se describió como doble ciego (sí: uno, no: cero) 4. Se describió el método de cegamiento y fue adecuado (sí: 1; no: -1) 5. Había una descripción de los retiros y abandonos (sí: 1; no: 0) Extracción de los datos Dos autores extrajeron los datos de los ensayos de forma independiente, sin cegamiento de la autoría, en hojas estandarizadas de extracción de datos. Los datos cualitativos incluían el autor, el año de publicación, el contexto, la duración del estudio, las características iniciales de los participantes y los retiros. Los datos cuantitativos incluían medidas de resultados dicotómicos y continuos. Los errores estándar se convirtieron a desviaciones estándar. Se estableció contacto con los autores y las compañías farmacéuticas patrocinadoras identificadas en un intento de obtener los datos que faltaban y los datos brutos. Los datos se calcularon a partir de los gráficos para algunas medidas de resultado si los valores no se informaban en el documento y no se pudo obtener la información de los autores. También se intentó disminuir la repercusión de las estimaciones que faltaban de la varianza. Si no se informaron las desviaciones estándar en los informes de ensayos publicados o no publicados y no se recibieron por correspondencia, estos valores se dedujeron de los ensayos que aportaron datos sobre la misma medida de resultado. Esto sólo se ha hecho si hay más de tres estudios con estimaciones de la varianza presentes en el análisis (ver Tabla 01 para obtener detalles de los resultados donde esto se ha hecho). Si sólo se ha notificado un valor de p y ninguna desviación estándar, se ha estimado el error estándar para la diferencia media y los datos se han introducido como varianza inversa genérica (VIG). Introducción de datos Un autor introdujo los datos cuantitativos en el programa informático Review Manager (RevMan 4.2) y un segundo autor los verificó. Análisis de los datos Las comparaciones planificadas para el metanálisis fueron: (1) salmeterol versus placebo; (2) formoterol versus placebo; (3) otro agonista de receptores adrenérgicos beta 2 versus placebo. Los subgrupos identificados para el análisis a priori incluían: (1) Uso de diferentes agonistas de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada (salmeterol y formoterol, u otros); (2) Diferentes dosis; (3) Diferente duración del estudio; (4) Reversibilidad definida como: (a) menos del 15 % de reversibilidad del VEF1 desde el inicio; (b) menos del 15 % de reversibilidad del VEF1 como un % del valor normal esperado; (5) Diferente gravedad de la enfermedad de las vías respiratorias. Un análisis de subgrupos post-hoc relacionado con (4) también se usó para explorar la consistencia del efecto entre los estudios si la reversibilidad inicial reunía los criterios de inclusión de la revisión y en los estudios donde esto no fue fácil de evaluar (principalmente informes de ensayos no publicados, lo que no aportó detalles extensos de diseño metodológico y criterios de entrada). No se agruparon los estudios paralelos ni los cruzados (crossover). Se utilizó el programa Review Manager para el análisis estadístico. Para los resultados dicotómicos, los resultados de los análisis se expresaron como un odds-ratio (OR, intervalos de confianza [IC] ). Para los resultados continuos, los resultados de los análisis se expresaron como una diferencia media (DM, IC ) o una diferencia de medias estandarizada (DME, IC del 95%). Se utilizaron las DME para realizar el análisis agrupado de los resultados si había variación en el método de informe de esas medidas de resultado. En los casos en que una medida de resultado más positiva es favorable, (p.ej. VEF1, CRDQ), los datos Página 4

9 se introdujeron como valores positivos para generar DM positivas. En este caso, los títulos de los ejes horizontales se han revertido para que los efectos que favorecen el tratamiento en la revisión se muevan hacia la derecha. Se representaron en una gráfica los resultados continuos para los cuales las puntuaciones inferiores implican mejoría (p.ej. puntuaciones de algunos síntomas y puntuaciones del SGRQ), según la convención gráfica estándar de Cochrane, de manera que los efectos que favorecen el tratamiento en la revisión se muevan hacia la izquierda. Si las estimaciones agrupadas del efecto para los resultados dicotómicos eran significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento, se calculó el número necesario a tratar para beneficiar (NNT) correspondientes a las medidas de resultado de eficacia, y el número necesario para dañar (NND) de las variables de seguridad. Se tomó la tasa combinada de eventos del grupo control, y se usó como una estimación del riesgo inicial. Se usaron los OR y los intervalos de confianza agrupados para estimar el NNT de Rx visual en línea ( Heterogeneidad La heterogeneidad estadística se investigó mediante la estadística I2 (Un I2 > 20% se consideró heterogeneidad estadísticamente significativa (Higgins 2003))). Las estimaciones agrupadas del efecto se informaron a partir de modelos de efectos fijos, pero si I2 era > 20% se realizaron modelos de efectos aleatorios, y se analizaron las posibles causas de la variación entre los estudios. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver tablas "Características de los estudios incluidos" y "Características de los estudios excluidos" para los detalles de los estudios individuales. Se identificaron 15 ECA publicados que describían los efectos de los ABAP, administrado mediante inhalación durante al menos cuatro semanas a adultos con EPOC poco reversible. Dos definiciones para la reversibilidad a un agonista beta de acción corta se consideraron en esta revisión La reversibilidad a un agonista beta de acción corta se definió como una reversibilidad menor al 15% del VEF1 del valor inicial en once estudios incluido los Ulrik 1995; Grove 1996; Boyd 1997; Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Rossi 2002; Gupta 2002; Mahler 2002; Celli 2003 y Hanania 2003 estudios. La reversibilidad a un agonista beta de acción corta se definió como una reversibilidad menor al 15% del VEF1 normal esperado en cuatro estudios incluidos los Chapman 2002; Wadbo 2002; Calverley 2003 y Dal Negro 2003 estudios. Cuatro estudios incluían a participantes con EPOC reversible y poco reversible que incluían los Rennard 2001; Mahler 2002; Rossi 2002 y Hanania 2003 estudios y presentaron resultados estratificados. De estos estudios, sólo los subgrupos de pacientes con EPOC poco reversible se incluyeron en esta revisión. Un subconjunto adicional de ocho ECA no publicados también se ha identificado mediante la búsqueda manual del registro de ensayos en línea GSK (408DP-03; Dauletbaev 2001; SCO40030; SMS40298; SMS40314; SMS40315; SMS40318; Stockley 2002). Estos estudios se presentan como documentos cortos. Sólo en Dauletbaev 2001 y SMS40318 se describieron suficientemente los criterios iniciales de entrada para permitir que los resultados de estos estudios contribuyeran al conjunto primario de análisis. Los restantes no proporcionaron criterios de entrada suficientemente detallados para determinar si los estudios reclutaron poblaciones reversibles, no reversibles o mixtas. Por este motivo, contribuyen datos como parte de una serie de análisis de sensibilidad. Los ensayos que incluían a participantes con EPOC tanto reversible como poco reversible, y cumplieron con todos los otros criterios de inclusión, pero no informaron las medidas de resultado en los grupos de EPOC poco reversible se excluyeron de esta revisión si no se pudo obtener datos de los autores o de las compañías farmacéuticas. Estos ensayos incluían Anderson 1997; Mahler 1997; Dahl 2001; Donohue 2002; Aalbers 2002; Brusasco 2003; Calverley 2003a; y Szafranski Se identificaron seis resúmenes de reuniones recientes de la American Thoracic Society y de European Respiratory Society Annual Congresses que requerían mayor información para evaluar la idoneidad para su inclusión en esta revisión. Un protocolo de estudio en curso (TORCH) se identificó por cumplir con los requisitos para su inclusión en la revisión, pero los resultados del estudio todavía no están disponibles. Este es el estudio aleatorio, paralelo, doble ciego, controlado con placebo más amplio (aproximadamente participantes) de salmeterol 50 mcg y se espera que los resultados estén disponibles en Participantes Los tamaños de la muestra de los estudios paralelos fueron variables, en el rango de 144 a 674 participantes. El número total de participantes que contribuyeron con datos de estos estudios fue Los estudios cruzados (cross-over) tenían tamaños de muestra pequeños, de 63 y 29 participantes. Intervenciones Once estudios de grupos paralelos investigaron los efectos del salmeterol 50 mcg (Boyd 1997; Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Chapman 2002; Gupta 2002; Mahler 2002; Calverley 2003; Celli 2003; Dal Negro 2003; Hanania 2003). Un Página 5

10 estudio de grupo paralelo investigó el efecto del salmeterol 100 mcg (Boyd 1997). Había dos estudios cruzados (crossover) que investigaron los efectos del salmeterol 50 mcg (Ulrik 1995; Grove 1996)) Había un estudio de grupo paralelo que investigó el efecto del formoterol 12 mcg (Rossi 2002), un estudio de grupo paralelo que investigó el efecto del formoterol 18 mcg (Wadbo 2002) y un estudio de grupo paralelo que investigó el efecto del formoterol 24 mcg (Rossi 2002)). Comparaciones Todos los estudios compararon la intervención con placebo. Medidas de resultado 1) Función pulmonar 2) Tolerancia al ejercicio 3) Calidad de vida 4) Disnea y síntomas 5) Exacerbaciones 6) Uso de salbutamol de rescate 7) Retiro del estudio a causa de la falta de eficacia. CALIDAD METODOLÓGICA Ver tabla "Características de los estudios incluidos" para los detalles de los estudios individuales. Diseño de los estudios Los métodos de asignación al azar se describieron adecuadamente o se obtuvieron a partir de los autores de nueve estudios (Boyd 1997; Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Chapman 2002; Rossi 2002; Calverley 2003; Celli 2003; Dal Negro 2003). Todos los estudios se describieron como doble ciego. Según el enfoque Cochrane al ocultamiento de la asignación, dos estudios se calificaron A y 22 estudios se calificaron B. Según la escala Jadad de cinco puntos para la evaluación de la calidad del estudio, 11 estudios recibieron una puntuación de 3 (408DP-03; Dauletbaev 2001; Mahler 2002; SCO40030; SMS40298; SMS40314; SMS40315; SMS40318; Stockley 2002; Wadbo 2002 y Celli 2003), seis estudios recibieron una puntuación de 4 (Ulrik 1995; Grove 1996; Boyd 1997; Gupta 2002; Chapman 2002; Hanania 2003) y cinco estudios recibieron una puntuación de 5 (Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Rossi 2002; Calverley 2003; Dal Negro 2003). Seis estudios informaron la realización de un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) (Grove 1996; Boyd 1997; Rennard 2001; Chapman 2002; Rossi 2002; Celli 2003)). Retiros Ocho estudios comentaron el número de participantes excluidos de los ensayos (Calverley 2003; Celli 2003; Chapman 2002; Dal Negro 2003; Grove 1996; Hanania 2003; Mahler 2002; Ulrik 1995). Trece estudios comentaron los retiros y abandonos (Ulrik 1995; Boyd 1997; Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Chapman 2002; Mahler 2002; Rossi 2002; Stockley 2002; Wadbo 2002; Calverley 2003; Celli 2003; Dal Negro 2003; Hanania 2003; 408DP-03; Dauletbaev 2001; SCO40030; SMS40298; SMS40314; SMS40315; SMS40318)). RESULTADOS El metanálisis sólo fue posible para algunas medidas de resultado consideradas en los estudios de salmeterol debido a las variaciones en los métodos de información de las medidas de resultado de estudio, y la elegibilidad de sólo dos estudios de formoterol. (1) Función pulmonar Se realizaron metanálisis para el cambio medio en el VEF1 (ml) con respecto al valor inicial, el VEF1 previo al broncodilatador al final del estudio, y el cambio medio en el VEF1 con respecto al valor inicial (% esperado) debido a variación entre los estudios en la notificación de datos. (a) Salmeterol 50 mcg dos veces diarias versus placebo Cambio en el VEF1 (ml) (Boyd 1997; Calverley 2003; Chapman 2002; Dauletbaev 2001; Gupta 2002; Hanania 2003; Mahler 2002; SMS40318)) Hubo un cambio significativo en el VEF1 (ml) a favor del salmeterol (DM 51 ml (IC : 31,93 a 70,07), 8 estudios, N = 2 026). Hubo un alto grado de heterogeneidad estadística (I2 49%). Celli 2003 no informó cambios significativos en el VEF1, pero no se proporcionaron datos numéricos. Página 6

11 La inclusión de varios ensayos no publicados (incluidos tres donde los criterios de reversibilidad iniciales no se establecieron fácilmente: 408DP-03; SCO40030; SMS40298) no alteró significativamente la estimación agrupada del efecto ni aumentó el nivel de heterogeneidad estadística (DM 55,13 ml [IC : 38,16 a 72,09]; 11 estudios, N = 2 644; I2 0). La inspección visual del gráfico en embudo (funnel plot) con y sin estos estudios indicó que el sesgo de publicación sólo influye parcialmente la distribución de los estudios alrededor del efecto fijo (Figure 01). Figure 01 Gráfico en embudo (funnel plot) que demuestra la distribución de los tamaños del efecto alrededor del efecto 'fijo' (línea punteada vertical). Los puntos "vacíos" representan estudios no publicados, los puntos 'completos' representan datos de ensayos clínicos publicados VEF1 absoluto (litros) (Mahler 1999; van Noord 1999; Rennard 2001; Gupta 2002; Calverley 2003)) El análisis agrupado no demostró un cambio significativo en VEF1 previo al broncodilatador con salmeterol (-0,03 ml [IC del 95%: -0,13 a 0,06]), N = La heterogeneidad estadística fue alta [I2 74.5%]. Se necesitan estudios adicionales que contribuyan datos para el subgrupo de estudios donde la reversibilidad inicial al betaagonista de acción corta era menos del 15% normal esperado para ver si la diferencia observada entre las estimaciones del subgrupo tiene validez. Dos estudios cruzados (crossover) que incluían 79 participantes informaron el VEF1 previo al broncodilatador al final del estudio (Ulrik 1995; Grove 1996)). El análisis agrupado no mostró diferencias significativas entre las dos intervenciones (0 [IC : -0,04 a -0,04]). Cambio en el VEF1 (% esperado) Un estudio de grupo paralelo que incluía 97 participantes (van Noord 1999) informó un aumento significativo en cambio medio en el VEF1 con respecto al valor inicial (% esperado). FEM (estudio de grupos paralelos) FEM matinal (L/min) al final del estudio (van Noord 1999; Stockley 2002; Calverley 2003; Dal Negro 2003)): Hubo una diferencia significativa a favor del salmeterol (15,81 L/min [IC : 11,96 a 19,67], N = 1 467). FEM nocturno (L/min) al final del estudio: van Noord 1999 no informó una diferencia significativa en el FEM (L/min) nocturno al final del estudio. Cambio en el FEM matinal (L/min) (Chapman 2002; Dauletbaev 2001)): Hubo una diferencia significativa a favor del salmeterol (L/min 8,36 L/min [IC : 2,88 a 13,85], N = 540). FEM (estudio cruzado) Matinal y nocturno (L/min) al final del estudio: Ulrik 1995 informó una diferencia significativa en FEM matinal (10 L/min [IC : 3,34 a 16,66], N = 55). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el FEM vespertino (3 L/min [IC : -3,08 a 9,08]). (b) Salmeterol 100 mcg versus placebo Cambio en el VEF1 Boyd 1997 informó un cambio significativo en VEF1 a favor del salmeterol (DM 0,12 Litros [IC : 0,07 a 0,17], N = 412). (c) Formoterol 12 mcg versus placebo VEF1 (L) Rossi 2002 no informó diferencias significativas en VEF1 previo al broncodilatador. Página 7

12 FEM (estudio de grupos paralelos) Rossi 2002 no informó diferencia significativa en FEM previo al broncodilatador. (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Cambio medio (% de VEF1 esperado) Wadbo 2002 informó un cambio medio significativo con respecto al valor inicial en un VEF1 % esperado a favor del formoterol (6,07% [IC : 5,12 a 6,92], N = 121). Cambio en el FEM matinal (L/minuto) Wadbo 2002 informó un cambio significativo en FEM matinal (l/min) que favorecía al formoterol, aunque no estaban disponibles las estimaciones de la varianza. (e) Formoterol 24 mcg versus placebo VEF1 (L) Rossi 2002 no informó diferencias significativas en VEF1 previo al broncodilatador. FEM (L/min), matinal Rossi 2002 no informó diferencia significativa en FEM matinal (L/min). (2) Tolerancia al ejercicio (a) Salmeterol 50 mcg versus placebo Prueba de caminata de seis minutos, distancia (m) al final del estudio(estudio de grupo paralelo) (Boyd 1997; Mahler 1999; Rennard 2001; Gupta 2002) No hubo diferencias significativas entre los grupos de salmeterol o placebo en la distancia caminada (1,58 metros [IC : -10,73 a 13,88], N = 659). Prueba de caminata de seis minutos, puntuación de Borg (< 3) para la disnea al final del estudio Boyd 1997 informó que significativamente más pacientes en el grupo tratado con salmeterol tuvieron puntuaciones de Borg menores de tres (tres indica disnea moderada) en comparación con el grupo tratado con placebo [OR de Peto 1,68; [IC : 1,13 a 2,48], N = 412. Prueba de caminata de seis minutos, distancia (m) al final del estudio (estudio cruzado) Grove 1996 no informó diferencias significativas entre el salmeterol 50 mcg y placebo en el cambio medio en la distancia caminada con respecto al valor inicial (1,93 [IC : -15,40 a 19,26], N = 24). Cicloergometría (estudio cruzado) Grove 1996 no informó diferencias significativas entre el tratamiento de salmeterol 50 mcg y el placebo para las puntuaciones de Borg y diversas mediciones fisiológicas incluida la captación de oxígeno, la ventilación, la frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno (N = 24). Prueba de caminata de seis minutos, puntuaciones de Borg para la disnea después de la caminata al final del estudio En dos estudios con 208 participantes se informaron las puntuaciones de Borg para la disnea (Mahler 1999; Rennard 2001)). No existieron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (DM -0,16 [IC : 0,59 a 0,27]). (b) Salmeterol 100 mcg versus placebo Boyd 1997 no informó una diferencia significativa en las proporciones de pacientes con puntuaciones de Borg menores que tres (OR de Peto 1,18 [IC : 0,79 a 1,77]). Boyd 1997 no informó una diferencia significativa entre el salmeterol 100 mcg y el placebo en la distancia caminada a los seis minutos, pero no proporcionó valores de datos. (c) Formoterol 12 mcg versus placebo Ningún estudio. (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Wadbo 2002 informó cambio en la distancia caminada en tapiz rodante desde el inicio que mostró un aumento significativo en el grupo de formoterol (14,13 [IC : 11,28 a 16,98], N = 121). Wadbo 2002 también informó puntuaciones de Borg después del tapiz rodante que mostraron una mejoría significativo a favor del formoterol (-0,47 [IC : -0,54 a -0,40], N = 121). (e) Formoterol 24 mcg versus placebo Ningún estudio. Página 8

13 (3) Calidad de vida (a) Salmeterol 50 mcg dos veces al día versus placebo St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) (Cuestionario respiratorio de St. Georges) Los datos de las fuentes publicadas y no publicadas estaban disponibles y contribuyen a los análisis agrupados de los dominios de SGRQ. Se informan los resultados agrupados y del subgrupo de los estudios donde los criterios de reversibilidad inicial cumplen con los criterios de inclusión de la revisión (Boyd 1997; Calverley 2003; Celli 2003; Chapman 2002; Dauletbaev 2001; van Noord 1999), y los estudios donde la reversibilidad inicial de las poblaciones de estudio era incierta (SMS40298; SMS40314; SMS40315; Stockley 2002)). Cambio en la puntuación total SGRQ Estimación agrupada general: -2,17 unidades (IC : -2,88 a -1,46), 10 estudios, N = Estudios donde la reversibilidad inicial cumple con los criterios de inclusión de la revisión: -1,52 (IC : -2,43 a -0,6), 6 estudios, N = Reversibilidad inicial incierta: -3,19 unidades (IC : -4,33 a -2,05), 4 estudios, N = Diferencia entre las estimaciones de subgrupos: 1,67 las unidades [IC : 0,2 a 3,13], P = 0,025). Cambio en el dominio de síntomas Estimación agrupada general: -2,17 (IC : -3,31 a -1,02), 7 estudios, N = Subgrupo de estudios donde la reversibilidad inicial cumple con los criterios de la revisión: -1,04 (IC : -2,39 a 0,3), 5 estudios, N = Reversibilidad inicial incierta: -5,13 (IC : -7,32 a -2,94), 2 estudios, N = 941. Diferencia entre las estimaciones de subgrupos: 4,09 (IC : 1,52 to 6,66), P = 0,002 Cambio en el dominio de actividad Estimación agrupada general: -2,13 (IC : -3,16 a -1,10), 8 estudios, N = Subgrupo de estudios donde la reversibilidad inicial cumple con los criterios de la revisión: -1,61 (IC : -2,81 a -0,4), 6 estudios, N = Reversibilidad inicial incierta: -3,56 (IC : -5,55 a -1,56), 2 estudios, N = 941 Diferencia entre las estimaciones de subgrupos: 1,95 (IC : -0,38 a 4,28); P = 0,1 Cambio en el dominio de repercusiones Estimación agrupada general: -2,13 (IC : -3,09 a -1,17), 7 estudios, N = Subgrupo de estudios donde la reversibilidad inicial cumple con los criterios de la revisión: -2,03 (IC : -3,15 a -0,91), 5 estudios, N = Reversibilidad inicial incierta: -2,39 (IC : -4,24 a -0,54), 2 estudios, N = 941 Diferencia entre las estimaciones de subgrupos: 0,36 (IC : -1,8 a 2,52); P = 0,74 La aplicación de modelos de efectos aleatorios no alteró la significación de las estimaciones agrupadas del efecto, independientemente de la presencia de heterogeneidad estadística. Medical Short Form 36 (SF-36) Se administró el SF-36 en dos estudios. Las puntuaciones positivas en el SF-36 indican una mejoría en la calidad de vida, y las puntuaciones negativas indican deterioro. Un estudio que incluyó 189 pacientes (Boyd 1997) informó el cambio en las puntuaciones del dominio de SF 36. La salud general medida con el SF-36 mostró mejoría significativa en sólo uno de los ocho componentes, rol físico (DM 12,4 [IC : 1,5 a 23,3]). Un estudio de grupo paralelo que incluía 33 participantes (Gupta 2002) informó puntuaciones SF 36 de dominio al final del estudio. Hubo cambios significativos a favor del salmeterol en la función - dominio físico (DM 23,53; IC : 1,43 a 45,63), de energía, vitalidad y fatiga (DM 16,69; IC : 6,57 a 26,81). El Chronic Respiratory Diseases Questionnaire (CRDQ) Se administró el CRDQ a los participantes en tres estudios (van Noord 1999; Mahler 1999; Rennard 2001)). Dos estudios que incluían 208 participantes informaron puntuaciones del dominio de CRDQ al final del estudio (Mahler 1999; Rennard 2001)). Las diferencias significativas del tratamiento se demostraron en los dominios de fatiga (DM 1,86 [IC : 0,35 a 3,37], I2 = 12,9%) y de disnea (DM 2,21 [IC : 0,45 a 3,97], I2 = 42,5%) que no se observaron en la puntuación general (DM 5,05 [IC : -2,76 a 12,87]), los dominios de emoción (DM 2,37 [IC : -0,19 a 4,94]) y de destreza (DM 1,07 [IC : -0,41 a 2,56]), I2 = 27,8%). Página 9

14 Mahler 1999 informó que una proporción significativamente mayor de participantes en el grupo de salmeterol demostró un aumento de la puntuación general de CRDQ de diez puntos, y excedió la MCD en la Puntuación total (Reidelmeier 1996) en el estrato de participantes poco reversibles. Este resultado no se confirmó en van Noord European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D) Celli 2003 informó que el cambio en el índice de salud ponderado EQ-5D no alcanzó significación estadística entre el salmeterol y el placebo. Los datos no se presentaron en la publicación y no se han recibido de los investigadores de estudio. (b)salmeterol 100 mcg versus placebo Ninguna de las puntuaciones del SGRQ o del SF 36 mejoró significativamente con salmeterol 100 mcg (Boyd 1997)). (c) Formoterol 12 mcg versus placebo Un estudio de grupo paralelo que incluía 173 participantes informó el cambio medio en las puntuaciones SGRQ y no informó un cambio significativo en cualquiera de los cuatro dominios (síntomas, actividad, repercusiones, totales) (Rossi 2002)). (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Un estudio de grupo paralelo que incluía 121 participantes (Wadbo 2002) informó el cambio con respecto al valor inicial de las puntuaciones medias de SGRQ y encontró cambios significativos a favor del formoterol en los síntomas (DM -4,14 [IC : -4,99 a -3,49]), repercusiones (DM 0,53 [IC : 0,10 a 0,96]) y puntuación total de SGRQ (DM -1,50 [IC : -1,50 a -1,10]). El dominio de actividad, sin embargo, mostró un cambio estadísticamente significativo a favor del placebo (DM 0,53 [IC : 0,10 a 0,96]). (e) Formoterol 24 mcg versus placebo Rossi 2002 informó el cambio con respecto al valor inicial de las puntuaciones medias de SGRQ y no encontró cambios significativos en los cuatro dominios (síntomas, actividad, repercusiones, totales). (4) Puntuaciones de disnea y de síntomas Se usaron varias medidas de la disnea. (a) Salmeterol 50 mcg versus placebo Índice de disnea al inicio del estudio (BDI) El índice de disnea al inicio del estudio se usó en un estudio de grupo paralelo que incluía 33 participantes que informó puntuaciones al final del estudio (Gupta 2002)). Hubo una diferencia significativa a favor del salmeterol (DM 0,88 [IC : 0,07 a 1,69]). Transitional dyspnoea index (TDI) (Mahler 1999; Rennard 2001; Mahler 2002; SMS40314; SMS40315)) No hubo diferencias significativas entre el salmeterol y el placebo en los estudios publicados donde (DM 0,16 [IC : -0,40 a 0,72]), 3 estudios, N = 372). El análisis agrupado con dos estudios no publicados dio una diferencia significativa a favor del salmeterol (DM 0,43 [IC : 0,06 a 0,81], N = 934). Sin embargo, hubo heterogeneidad estadística moderada (I2 37,3%), y la estimación agrupada del efecto fue no significativa con los modelos de efectos aleatorios (0,41 [IC : -0,07 a 0,9]). Puntuaciones de los síntomas (puntuaciones de Borg antes de la caminata) (Mahler 1999; Rennard 2001)). Ninguna diferencia significativa (DM -0,05 [IC : -0,38 a 0,28]), N = 208. van Noord 1999 informó que las puntuaciones medias de los síntomas diurnos se redujeron significativamente por el tratamiento de salmeterol (DM -0,3 [IC : -0,58 a -0,02]), pero no lo hicieron así las puntuaciones nocturnas (DM 0,10 [IC : -0,18 a 0,38]). Puntuaciones de los síntomas (disnea, opresión torácica, tos y producción de esputo) Tres estudios publicados (Mahler 1999; Rennard 2001; Calverley 2003) y un estudio no publicado (Stockley 2002) informó los datos para uno o más de estos cuatro dominios del síntoma. Con datos disponibles de Stockley 2002 había diferencias significativas en la disnea (DME -0,18 (IC : -0,28 a -0,08]), pero ninguna diferencia significativa en la tos (DME -0,08 (IC : -0,17 a 0,02]). Para las medidas de resultados restantes donde sólo los datos de los estudios publicados estaban disponibles, no hubo diferencias significativas en opresión torácica (DME -0,12 [IC : -0,40 a 0,15]) y producción de esputo (DME -0,09; [IC : -0,23 a 0,06]). Síntomas nocturnos (Mahler 1999; Rennard 2001)) Ninguna diferencia significativa en disnea (DM -0,03 (IC : -0,28 a 0,23]), tos (DM -0,02 (IC : -0,28 a 0,24]) y opresión torácica (DM -0,03 (IC : -0,17 a 0,11]). Dal Negro 2003 informó puntuaciones generales de los síntomas que fueron estadísticamente no significativas [DM -0,70; IC : -1,49 a -0,09]. Página 10

15 Boyd 1997 informó diferencias estadísticamente significativas a favor del salmeterol en puntuaciones medias de los síntomas diurnos y nocturnos. Chapman 2002 no informó una diferencia significativa entre el salmeterol y el placebo para las puntuaciones medias de los síntomas diurnos y nocturnos. En un estudio cruzado (crossover) se informó que la mediana de las puntuaciones de los síntomas diurnos y nocturnos fue significativamente inferior en el periodo de tratamiento con salmeterol comparado con el periodo de placebo (Ulrik 1995)). (b) Salmeterol 100 mcg versus placebo Boyd 1997 no informó una diferencia significativa en el número de participantes con puntuaciones bajas de Borg para la disnea entre el salmeterol y el placebo (OR de Peto 1,18 [IC : 0,79 a 1,77]). Este estudio informó diferencias estadísticamente significativas a favor del salmeterol en puntuaciones medias de los síntomas diurnos y nocturnos (c) Formoterol 12 mcg versus placebo Rossi 2002 no informó diferencias significativas en puntuaciones medias de los síntomas entre los grupos de tratamiento. (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Wadbo 2002 informó una reducción significativa a favor del formoterol en disnea nocturna (DM -0,17 [IC : -0,19 a -0,15]), disnea diurna (DM -0,21 [IC : -0,24 a -0,18]), tos nocturna (DM -0,12 [IC : -0,14 a -0,10]), tos diurna (DM - 0,11 [IC : -0,13 a -0,09]) y sueño (DM -0,12 [-0,14 a -0,10]). (e) Formoterol 24 mcg versus placebo Rossi 2002 no informó diferencias significativas en puntuaciones medias de los síntomas entre los grupos de tratamiento. (5) Exacerbaciones y retiros a causa de la falta de eficacia (a)salmeterol 50 mcg versus placebo Número de participantes que experimentaron exacerbaciones (estudio paralelo)(boyd 1997; van Noord 1999; Chapman 2002; Celli 2003; Stockley 2002; SMS40298)) Las pruebas de cuatro ensayos publicados de grupo paralelo que oscilaron entre 12 y 52 semanas indicaron que las probabilidades de experimentar una exacerbación se redujeron significativamente con salmeterol comparado con placebo (OR de Peto 0,72 [IC : 0,57 a 0,90]; N = 1 741). La inclusión de datos de estudios no publicados también dio un resultado significativo (0,8 [IC : 0,67 a 0,95]). Si se asume un riesgo inicial de alrededor del 28%, esto dio un NNT de 24 (IC : 14 a 98, ver Figure 02). Figure 02 Gráfico para mostrar que 24 personas con EPOC necesitarían tratarse con salmeterol 50mcg dos veces al día para prevenir una exacerbación en el corto plazo. Dos estudios de grupos paralelos (Calverley 2003; Dal Negro 2003) informaron el número medio de exacerbaciones por año. Aunque ambos estudios informaron diferencias significativas a favor del salmeterol había un nivel alto de heterogeneidad estadística (l cuadrado 92,3%). Esto puede reflejar un grupo más homogéneo, pero seleccionado de pacientes en Dal Negro Número de participantes que experimentaron exacerbaciones (estudio cruzado) Página 11

16 Ulrik 1995 no demostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el número de participantes que experimentaron exacerbaciones durante el tratamiento (OR de Peto 1,0 [IC : 0,14 a 7,27]). Retiro del estudio a causa de la falta de eficacia Hubo una reducción significativa en retiros debidos a falta de eficacia en los participantes tratados con salmeterol (OR de Peto 0,29 [IC : 0,15 a 0,54; 5 estudios, N = 1 581]). Cuando se incluyeron los datos de los estudios con criterios de reversibilidad incierta, el efecto permaneció significativo (OR de Peto 0,44 [IC : 0,29 a 0,68], N = 3 363). Si se asume un riesgo inicial de alrededor del 4%, esto da un NNT de 46 (IC : 36 a 81, ver Figure 03). Figure 03 Gráfico para demostrar que 46 personas con EPOC necesitarían tratarse con salmeterol 50 mcg dos veces al día para prevenir un retiro debido a falta de eficacia. (b) Salmeterol 100 mcg versus placebo Boyd 1997 no informó una diferencia significativa en las probabilidades de exacerbaciones entre el salmeterol y el placebo (OR de Peto 0,98 [IC : 0,64 a 1,52]). (c) Formoterol 12 mcg versus placebo Rossi 2002 no informó una diferencia significativa en las probabilidades de exacerbaciones entre el placebo y el formoterol. (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Ningún estudio (e) Formoterol 24 mcg versus placebo Rossi 2002 no informó una diferencia significativa en las probabilidades de exacerbaciones entre el placebo y el formoterol. (6) Uso de medicación de rescate (a) Salmeterol 50 mcg versus Placebo Porcentaje de días y noches con uso adicional de salbutamol van Noord 1999 informó un porcentaje significativamente inferior de días y noches con uso adicional de salbutamol a favor del salmeterol (DM -40,0% [IC : -54,61 a -25,39] y (DM -16,0% [IC : -29,61 a -2,39] respectivamente). Número de inhalaciones diurnas de salbutamol (Mahler 1999; Rennard 2001, Gupta 2002, Dal Negro 2003; Stockley 2002)) Había una diferencia significativa a favor del salmeterol en el número medio de inhalaciones diurnas de agonista beta de acción corta (DM -0,78 [IC : -1,03 a -0,53], N = 877). Este resultado no se alteró por la inclusión de los datos de un estudio con reversibilidad inicial incierta (Stockley 2002)). Otros Un estudio informó un aumento significativo del número de noches sin uso de agonista beta de acción corta a favor del salmeterol (Ulrik 1995). Boyd 1997) informó que el uso medio de salbutamol diurno fue significativamente inferior en los sujetos tratados Página 12

17 con salmeterol comparados con placebo (p < 0,001) y que la disminución media del porcentaje de uso de medicación de rescate favoreció al salmeterol (p = 0,014). Chapman 2002 no encontró una diferencia significativa entre el salmeterol y el placebo en el uso de salbutamol de rescate. (b) Salmeterol 100 mcg versus placebo Boyd 1997 informó que la mediana del uso diurno del salbutamol 100 mcg fue significativamente menor en los pacientes tratados con salmeterol comparados con el placebo (p < 0,001) y que la disminución del porcentaje del uso de salbutamol nocturno en los pacientes tratados con salmeterol fue significativamente menor que la de de los participantes tratados con placebo (p = 0,005). (c) Formoterol 12 mcg y 24 mcg versus placebo Rossi 2002 informó el uso mediano de salbutamol de rescate por día y mediana de días sin salbutamol de rescate durante el período entero de tratamiento para las dosis de formoterol 12 mcg y 24 mcg. Ya que este estudio incluía participantes con EPOC reversible e irreversible y los resultados para esta medida de resultado no se estratificaron según la reversibilidad, no es posible incluir los resultados pertinentes en esta revisión. (d) Formoterol 18 mcg versus placebo Wadbo 2002 informó que el uso medio de betaagonista de acción corta de rescate en el grupo de formoterol era de 3,6 inhalaciones diarias comparadas con 4,7 inhalaciones diarias en el grupo de placebo en los dos últimos meses del tratamiento. No se aplicó una prueba estadística de significación ya que había variación en el tipo de betaagonista de acción corta usado y los datos no se ajustaron a la dosis. DISCUSIÓN Esta revisión procuró determinar la efectividad de los ABAP en los pacientes con EPOC que demuestran poca reversibilidad a los broncodilatadores de acción corta. La presencia de mayor resistencia al flujo aéreo debida a la obstrucción de vías respiratorias es una característica de la EPOC. Aunque eficaces como agente aditivo en el asma (Ni Chroinin 2005), el salmeterol y el formoterol se preconizan con frecuencia en el tratamiento de pacientes con EPOC, donde la respuesta aguda a los broncodilatadores en la EPOC es a menudo mínima. Función Respiratoria Esta revisión encontró cambios estadísticamente significativos a favor del salmeterol para algunas medidas de resultado de la función pulmonar (cambio en el VEF1, cambio en el VEF1 (% esperado), cambio en el FEM y FEM matinal al final del estudio). El significado clínico de estas diferencias, y su relación con otras variables como la calidad de vida y las exacerbaciones, aún está por establecerse. La discrepancia entre los resultados de cambio y al final del tratamiento del VEF1 pueden explicarse mediante el ajuste natural del desequilibrio entre grupos al inicio con puntuaciones de cambio y el poder estadístico superior derivado del número mayor de estudios (2 026 versus participantes). El efecto de los betaagonistas de acción prolongada en los pacientes con EPOC que tienen un componente reversible para la enfermedad de las vías respiratorias a los betaagonistas de acción corta está fuera del alcance de esta revisión. Sin embargo, esta revisión incluía estudios con ambos grupos de participantes que se estratificaron por reversibilidad a los betaagonistas de acción corta. Esto incluyó los Mahler 1999; Rennard 2001; Mahler 2002; Rossi 2002 y Hanania 2003 ensayos. Estos estudios informaron mayor mejoría en la función pulmonar en el subgrupo con reversibilidad al betaagonista de acción corta versus el subgrupo con poca reversibilidad. El período de tratamiento en los estudios cruzados (crossover) debe ser de duración suficientemente larga para detectar mejorías, pero no se observó ninguna. La ausencia de efecto demostrable en estos estudios puede deberse a tamaño de las muestras pequeños, que tienen menos poder para detectar cambios. En la EPOC avanzada, la disnea de esfuerzo se ha correlacionado con el nivel de la hiperinsuflación pulmonar dinámica (HD) (O'Donnell 1997). Un estudio ha demostrado que la capacidad inspiratoria (CI) se correlaciona mejor con mejorías en la tolerancia al ejercicio y la disminución de la disnea que las mediciones del flujo espiratorio (O'Donnell 1999)). Las mejorías de la CI y la tolerancia al ejercicio (después del tratamiento con ipratropio) ocurrieron en una proporción de participantes (31%) que mostraron poca o ninguna mejoría en el VEF1 (< 10% del valor esperado). La utilización de las mediciones de VEF1 en los estudios en esta revisión, por consiguiente, puede haber subestimado los beneficios potenciales del tratamiento con ABAP. Sin embargo, la ausencia de mejoría en la tolerancia al ejercicio sugiere que esto no es así. Tolerancia al ejercicio, HRQoL y puntuaciones del síntoma Tradicionalmente la eficacia de los fármacos broncodilatadores se ha evaluado en términos de cambios en la obstrucción del flujo aéreo con el uso de medidas de espirometría y flujo máximo. Sin embargo, la tolerancia al ejercicio, HRQL y las puntuaciones de los síntomas son medidas de resultado importantes para las personas con EPOC, y áreas donde se esperaría ver mejorías significativas con ABAP. Esta revisión mostró efectos inconsistentes de los ABAP entre las medidas de resultado informadas. Página 13

18 El SGRQ se diseñó para permitir comparaciones directas de la ganancia de salud obtenible con tratamientos del asma y de la EPOC (Jones 1992). Por ser un instrumento específico de enfermedades de HRQL es sensible a las mejorías relacionadas con el tratamiento. El tamaño de los efectos del tratamiento para el cambio en dominios totales, de actividad y repercusión fue pequeño y el nivel de mejoría no excedió una diferencia de cuatro unidades como un umbral para la significación clínica en SGRQ total o sus componentes (Jones 1991). La anulación de Boyd 1997 redujo el nivel de heterogeneidad estadística y esto indica que una tasa mayor de cumplimiento con la medicación en este estudio o un grupo más reversible de participantes, puede haber llevado a mejores resultados con salmeterol. Este estudio mostró mejorías clínicamente significativas para la puntuación total de SGRQ y el dominio de repercusión para el grupo de salmeterol 50 mcg pero no para el grupo de 100 mcg, lo que sugería que la experiencia de los participantes de efectos adversos a la dosis mayor puede superar los beneficios. Después del agregado de nuevos datos, los modelos de efectos aleatorios no alteraron la dirección de las estimaciones resumidas en los dominios del SGRQ. La diferencia entre los subgrupos cuando se definió según la disponibilidad de los criterios de reversibilidad ('se sabe que cumplió con los criterios de revisión' versus 'incierto') fue significativa según la prueba t. Sin embargo, la estadística I2 dentro del subgrupo para la puntuación total SGRQ fue indicativa de un subgrupo heterogéneo de estudios. Debido a los umbrales de reversibilidad inicial inciertos, la influencia de los participantes posiblemente 'reversibles' en los resultados podía variar entre los estudios no publicados. El cuestionario Chronic Respiratory Diseases Questionnaire (CRDQ) es un instrumento de HRQ de EPOC que mide los atributos físicos y emocionales. Es una escala de siete puntos donde un cambio de 0,5 unidades representa un cambio clínicamente pequeño; 1,0 representa un cambio moderado y 1,5 representa un cambio grande. Un cambio estadísticamente significativo y clínicamente grande en los dominios de fatiga y disnea se detectó en el grupo de salmeterol 50 mcg. La razón de la gran heterogeneidad estadística en el grupo de disnea es incierta. El cuestionario SF-36 es un instrumento de HRQL genérico que evalúa ocho dominios. Los dos estudios que investigan el salmeterol 50 mcg presentaron puntuaciones SF 36 de un modo diferente, y esto limitó las oportunidades para el metanálisis. En general, el SF-36 no pudo detectar mejorías en la calidad de vida después del tratamiento con salmeterol, excepto en unos pocos dominios. Boyd 1997, que detectó una diferencia clínicamente significativa en la puntuación total de SGRQ para el grupo de salmeterol 50 mcg, no detectó una diferencia en el cuestionario SF 36 a excepción del dominio de función física. Sin embargo, el SF-36 puede carecer de la sensibilidad específica a la enfermedad como para detectar cambios en una población con EPOC. Gupta 2002 informó que las puntuaciones iniciales para el grupo de placebo tendieron a ser mayores que para el grupo de salmeterol y la mejoría se mostró en los grupos de placebo y de salmeterol. Dado que el grupo de tratamiento tenía una puntuación inicial inferior, la mejoría puede haberse aumentado. Exacerbaciones y retiros a causa de falta de eficacia Una disminución de las exacerbaciones de la EPOC es uno de los objetivos del tratamiento de mantenimiento (NICE/BTS 2004). Es importante destacar que esta revisión ha demostrado que el número de participantes que experimentaron exacerbaciones se redujo con el tratamiento de salmeterol 50 mcg en comparación con el tratamiento de placebo (NNT 21). Este resultado puede ser significativo, dada la relación entre las exacerbaciones y el deterioro en la calidad de vida relacionada con la salud en la EPOC (Spencer 2004). La duración del tratamiento en estos estudios varió de 12 a 52 semanas. Este efecto apoya el hallazgo de retiros debidos a falta de eficacia, aunque el NNT sugirió una repercusión inferior (NNT 46). Esto puede reflejar substitutos dispares del control de la enfermedad y la percepción del beneficio, pero aún es una característica importante del diseño de ensayos clínicos en esta población. Rossi 2002 (12 meses de duración) no encontró una diferencia significativa para las tasas de exacerbación para el formoterol 12 mcg y 24 mcg versus placebo. Probablemente se necesitan más ensayos con mayor duración del estudio para detectar un cambio en la tasa de exacerbación y el TORCH estudio, un estudio de tres años a publicarse en 2006 agregará pruebas importantes con respecto a las exacerbaciones y la mortalidad. Uso de betaagonistas de acción corta de rescate Había una reducción pequeña, pero estadísticamente, significativa en número de inhalaciones diurnas de salbutamol en el grupo de salmeterol 50 mcg en comparación con placebo. Esto es un resultado predecible dada la larga duración de la acción de estos fármacos que puede mejorar el cumplimiento con la medicación y reducir la carga de los pacientes. Uso de medicación de rescate en el estudio de formoterol 18 mcg (Wadbo 2002) mostró que el grupo de placebo tenía una inhalación diaria adicional sobre el grupo de placebo. La calidad de las pruebas La mayoría de los estudios fue de buena calidad e incluía ensayos multicéntricos multinacionales con números variables de participantes. La estrategia de búsqueda era rigurosa e incluyó los resúmenes de la American Thoracic Society y de la European Respiratory Society. Se estableció contacto con los autores y con las compañías farmacéuticas implicadas en los ensayos para obtener cualquier dato que faltaba o que no estaba publicado. La mayoría de los ensayos controlados aleatorios en este tema estudió el efecto del salmeterol 50 mcg, y hay sólo un ensayo para el salmeterol 100 mcg, el formoterol 12 mcg, 18 mcg y 24 mcg. Página 14

19 Limitaciones de la revisión El metanálisis fue limitado para varias medidas de resultado. Varios factores contribuyeron a este problema: El reducido número de ECA disponibles que cumplían con los criterios de inclusión en la revisión; los métodos inconsistentes de los informes de las medidas de resultado entre los estudios; la omisión de datos numéricos para medidas de resultado o las desviaciones estándar para los tamaños del efecto medio no estaban disponibles. La atribución de valores basada en una desviación estándar promedio es una posible medida para prevenir la censura de los datos en los ensayos clínicos, pero sólo pudo realizarse en un número limitado de medidas de resultado (Tabla 01). Sesgo de publicación es una amenaza conocida para la validez de cualquier estimación agrupada de la eficacia (Sterne 2001) y se han identificado varios estudios no publicados que se analizan además de los análisis primarios sobre los estudios publicados. Dada la naturaleza específica de la EPOC analizada en esta revisión, estos estudios pueden no haberse realizado según los criterios de entrada. Sin embargo, su disponibilidad ha permitido evaluar si la ausencia de una descripción de los criterios de entrada podía explicar una diferencia de respuesta. El grado en que esto era aplicable varió entre los resultados y puede en parte reflejar las diferentes medidas de resultado primarias seleccionadas, e indica la población de pacientes mezclada hasta ahora excluida de esta revisión. Había variación en la duración de cada uno de los estudios y esto puede haber tenido cierto efecto sobre los resultados. Se agruparon los estudios de duraciones dispares de exposición al tratamiento, si el período de tratamiento fuera al menos de cuatro semanas, ya que se esperaba que el efecto del tratamiento se hiciera evidente después de cuatro semanas de tratamiento. Sin embargo, el análisis de sensibilidad basado en la duración del estudio no se requirió para la mayoría resultados según lo indicaron los bajos valores I2 donde el metanálisis fue posible. La duración del estudio no resolvió la heterogeneidad para los resultados con valores I2 superiores al 20%. Los ensayos individuales tenían diferentes requisitos sobre qué fármacos adicionales se permitieron para el uso de los participantes. Algunos estudios permitieron a los pacientes continuar con su medicación regular de betaagonista no de acción prolongada si la mantenían a una dosis constante desde el principio hasta el final (Grove 1996; Mahler 1999; Chapman 2002; Mahler 2002; Rossi 2002; Stockley 2002; Wadbo 2002; Celli 2003; Dal Negro 2003; 408DP-03) permitieron a los participantes continuar con teofilina. Esto es importante porque el paciente puede haber tomado simultáneamente fármacos adicionales con mecanismos similares de la acción, los fármacos pueden haber tenido efectos aditivos o sinérgicos, o los beneficios que otorgaban pueden haber disminuido el poder estadístico de los estudios para encontrar efectos significativos entre betaagonistas de acción prolongada. No se han recogido datos sobre los eventos adversos en esta revisión. Los autores consideraron que la broncodilatación puede afectar los efectos secundarios asociados con el salmeterol, de tal manera que en el ámbito de un ensayo los pacientes que no responden pueden tomar una o dos inhalaciones extra de los fármacos de estudio para lograr cierta broncodilatación, y por lo tanto incrementar potencialmente los efectos sistémicos. Dado que sólo se ha podido recoger los datos para un subconjunto de participantes con poca reversibilidad de muchos de los estudios. Esta cuestión permanece incierta. La relevancia de las pruebas Esta revisión sistemática puede diferir levemente de otras revisiones más recientes de tratamiento de mantenimiento de EPOC en que sólo se refirió a pacientes con poca reversibilidad a los broncodilatadores de acción corta (Nannini 2004; Barr 2005). Las declaraciones de consenso y las normas recientes ya no definen la EPOC en cuanto a la respuesta broncodilatadora, en cambio promueven los antecedentes de los síntomas sobre los resultados espirométricos en la definición y el diagnóstico de la EPOC. La obstrucción de vías aéreas, en cambio, se describe como no completamente reversible (GOLD 2001; ATS/ERS 2004; NICE/BTS 2004). Los resultados de esta revisión, por consiguiente, pueden no aplicarse directamente a la EPOC definida según la "norma" reciente. Aunque la validez de la dicotomía reversible/no reversible se ha puesto en duda (Calverley 2003b), la naturaleza progresiva de la enfermedad y el mecanismo de betaagonistas justifican la no selección de los pacientes en quienes se recomiendan estos fármacos, pero cuya respuesta inicial al betaagonista no sugiere que la función pulmonar mejorará. La respuesta de esas personas al tratamiento de mantenimiento con betaagonista se ha explorado en sólo un subconjunto de ensayos. Se definió la EPOC poco reversible como un aumento en el VEF1 de < 200ml y < 15% del valor inicial o el porcentaje esperado de VEF1 después de un betaagonista de acción corta. Se identificaron los estudios donde la definición de reversibilidad fue incierta para realizar el análisis de sensibilidad, porque la población de estudio incluye potencialmente un subconjunto de participantes que pueden tener un componente reversible mayor de la enfermedad. Aunque ciertos dominios del SGRQ dieron más efectos positivos de los estudios inciertos (es decir, y puntuación total y de síntomas), el efecto sobre la función pulmonar, el uso broncodilatador de rescate, las puntuaciones de los síntomas, el flujo máximo y las exacerbaciones no fueron significativamente diferentes en el grupo de reversibilidad incierta. Resumen Página 15

20 Esta revisión ha encontrado pruebas de que el tratamiento con betaagonista de acción prolongada en las personas con EPOC poco reversible lleva a mejorías estadísticamente significativas en la función pulmonar, la calidad de vida, las puntuaciones de los síntomas y significativamente menos exacerbaciones. La relevancia clínica de estos efectos puede ser pequeña y debe tenerse presente al decidir si esta opción de tratamiento es un tratamiento de mantenimiento viable en las personas con EPOC. Los ensayos futuros probablemente recluten a personas con EPOC definida más por el síntoma y antecedentes de tabaquismo, y por consiguiente pueden depender menos de la espirometría como una guía para evaluar la respuesta aguda al tratamiento broncodilatador. La función de los betaagonistas de acción prolongada en el tratamiento de EPOC puede limitarse ya que otros tratamientos más potentes, como los tratamientos de combinación, muestran efectos notables sobre los monocomponentes, incluido el salmeterol y el formoterol (Nannini 2004)). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Las pruebas consideradas en esta revisión sólo se relacionan con los pacientes con EPOC poco reversible. En estos pacientes que se tratan con salmeterol 50 mcg hay una mejoría significativa estadísticamente pequeña en la función pulmonar. Debido a la falta de pruebas sobre si esta diferencia es significativa, este efecto posee una importancia clínica incierta. Hubo algunos beneficios en las medidas de calidad de vida y reducción de los síntomas. Las exacerbaciones y el uso de salbutamol de rescate se redujeron después del tratamiento con salmeterol 50 mcg durante al menos cuatro semanas. Las personas que sufren deterioro frecuente en los síntomas que lleva a uso de medicación adicional podrían beneficiarse de este tratamiento. La potencia de las pruebas para el uso de salmeterol 100 mcg, formoterol 12 mcg, 18 mcg, 24 mcg fue insuficiente para proporcionar orientación clara para la práctica. Los médicos deben considerar las compensaciones entre el beneficio clínico posiblemente pequeño de los betaagonistas de acción prolongada versus el perfil del efecto secundario y el coste económico para el paciente individual. Implicaciones para la investigación Se necesitan estudios a más largo plazo que los de esta revisión sistemática (por ejemplo TORCH) para evaluar más completamente el efecto sobre las exacerbaciones y la utilización de asistencia sanitaria, antes de poder establecer conclusiones más definitivas. Además de medidas de síntomas, los estudios deben incluir una medida de tolerancia al ejercicio y HRQL con quizás menos énfasis en el VEF1, debido a las pruebas emergentes. El análisis de coste-beneficio es también una medida de resultado importante. Se necesitan estudios adicionales para aclarar si las respuestas positivas observadas (mejor estado de salud y disminución de la disnea) con el tratamiento con ABAP están relacionadas con el estado de reversibilidad del VEF1 de los participantes o por la inclusión de asmáticos en estos estudios. Esto requerirá la incorporación de mediciones de la hiperinsuflación pulmonar en las evaluaciones espirométricas. AGRADECIMIENTOS Damos las gracias a Elizabeth Arnold, Veronica Stewart, Bettina Reuben, Karen Blackhall, Steve Milan y Anna Bara por su ayuda y colaboración en la extracción de datos y a Paul Jones y Peter Gibson, por su asesoramiento. También damos las gracias a la Dra. Alison Grove, Dr. Gerry Hagan y GSK, quienes respondieron a nuestras preguntas y petición de datos. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos Garfield Weston Foundation UK Recursos internos No se facilitaron las fuentes de financiación Página 16