Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis

Transcripción

1 Capítulo 17 Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis Juan Fernandez Martín, Pedro Beneyto Martín 1. Revisión sistemática de la evidencia científica a) Fases de una revisión sistemática b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane 2. El meta-análisis a) Definición y objetivos del meta-análisis b) Etapas del meta-análisis c) Búsqueda de la información d) selección de estudios. Criterios de inclusión e) evaluación de la calidad de las publicaciones f) Características del meta-análisis cuantitativo g) métodos de meta-análisis h) análisis de la heterogeneidad i) Programas informáticos para realizar meta-análisis j) la relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis concreto por profesionales con experiencia (Martín Moreno JM). Para ello, es necesario: Buscar activamente las fuentes de información relevantes al problema. Disponer de un sistema de recogida, almacenamiento y recuperación del conocimiento existente. Valorar los estudios recuperados con una metodología adecuada. 1. REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA El número de publicaciones científicas ha aumentado enormemente durante estos años y los medios electrónicos han facilitado mucho su difusión. Como consecuencia, es imposible que un profesional sanitario se mantenga al día de todo lo que se publica en su campo. Por otra parte, a veces los resultados de varios estudios realizados sobre el mismo tema no son consistentes. Es por ello que surge la necesidad de realizar revisiones críticas y sistematizar los hallazgos de los trabajos científicos que se van publicando con el doble objetivo de asegurar la validez de sus resultados y su utilización en la práctica clínica. La evidencia en ciencias de la vida se basa fundamentalmente en la información disponible a partir de estudios científicos, pero aplicados en un contexto Las revisiones «tradicionales» sobre la evidencia acumulada en un tema concreto suelen ser realizadas por expertos en el tema, muchas veces por encargo de una revista científica. El experto decide qué trabajos y que resultados son los más relevantes, pero no utiliza una metodología científica formal, y por lo tanto su valor es limitado. Por el contrario, la llamada «revisión sistemática de la evidencia científica» si se basa en un método científico y aporta resultados más relevantes. Son «estudios pormenorizados, selectivos y críticos que tratan de analizar e integrar la información esencial de los estudios primarios de investigación sobre un problema de salud específico, en una perspectiva de síntesis unitaria de conjunto» (Goodman C, citado por Martín Moreno JM). Siguen una metodología estructurada, explícita y sistemática en la valoración, selección de estudios, y en la síntesis de los resultados.

2 Revisiones sistemáticas y meta-análisis a) Fases de una revisión sistemática Para asegurar la calidad del proceso de revisión, es necesario contar con un equipo multidisciplinar formado por clínicos, epidemiólogos, bioestadísticos, documentalistas, etc. Se trata de un proyecto complejo, y conviene establecer un protocolo que fije los antecedentes del tema, los objetivos buscados, los criterios de la búsqueda de estudios, las variables de interés, los métodos de selección de trabajos, el cronograma e incluso el el presupuesto, si fuera necesario. Las fases de una revisión sistemática se señalan en la tabla I. Finalmente, es necesario realizar un esfuerzo para divulgar las conclusiones y recomendaciones entre los profesionales sanitarios, ya que en ocasiones, por distintas razones, los clínicos no dan el valor que merecen a las revisiones sistemáticas, ni aplican los resultados de este tipo de estudios. Ejemplo 17.1 Un ejemplo clásico de cómo la medicina basada en la evidencia y las revisiones sistemáticas han variado pautas tradicionalmente muy extendidas de comportamiento clínico dentro del campo oftalmológico es el uso del parche ocular en el tratamiento de los defectos epiteliales traumáticos. Desde tiempo inmemorial se había aducido que la oclusión, al impedir el parpadeo, mejoraba la cicatrización epitelial y disminuía los síntomas. Pero lo que parece sentido común y los hechos experimentales a veces muestran discordancias importantes. Una revisión sistemática realizada por DA Anderson encuentra cinco ensayos clínicos que evalúan si en realidad esto es cierto. Los resultados muestran que el parche en realidad no mejora la rapidez ni la calidad de la cicatrización de la úlcera respecto al tratamiento con cicloplegia y antibiótico. En úlceras más grandes, el tiempo de curación sí es ligeramente mayor, pero el resultado final es el mismo. El cumplimiento terapeútico, en cambio, es mejor en pacientes sin parche. El parche tampoco reduce el dolor o los síntomas nocturnos y de hecho en el estudio que tenía más pacientes el dolor era mayor en el grupo de pacientes con parche. La disminución del dolor se asociaba en cambio al uso de lentes de contacto o al empleo de AINEs. b) Revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane La medicina basada en la evidencia es la utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de los pacientes. Para ello es necesario consultar la mejor evidencia científica disponible sobre un tema determinado. Las revisiones sistemáticas de la literatura permiten actualizarse en un tema concreto, sin tener que invertir demasiado tiempo, pero, cómo decidir a su vez si una revisión sistemática es de calidad? Hay que tener en cuenta que cada vez se publican más revisiones sistemáticas y meta-análisis. Por ello, se desarrolló la Colaboración Cochrane, que tiene como objetivo preparar revisiones sistemáticas de calidad, difundirlas y mantenerlas actualizadas. La colaboración ha desarrollado la llamada Cochrane Library, que ofrece información muy fiable sobre intervenciones sanitarias ( Desde el año 2003, gracias a una subscripción de Ministerio de Sanidad, se puede acceder a la versión en español, la Biblio- Tabla I. Fases de una revisión sistemática 1. Identificación del problema de salud sobre el que se plantea alguna duda 2. Formulación del problema de manera clara y precisa 3. Especificación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios 4. Plan de búsqueda de la evidencia científica 5. Selección y obtención de los trabajos científicos 6. Valoración crítica de la calidad de los estudios 7. Combinación de los resultados cuando sea posible, incluyendo meta-análisis 8. Interpretación de los resultados y conclusiones

3 17. Revisiones sistemáticas y meta-análisis teca Cochrane Plus ( com). Esta versión facilita la difusión de las revisiones entre los profesionales y pacientes de habla hispana. Las principales bases de datos que incluye la biblioteca Cochrane son las siguientes: La Cochrane Database of Systemic Reviews (CDSR) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas). La Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) (La Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectividad). La Cochrane Controlled Trials Register (CCTR) (El Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados). La Cochrane Review Methodology Database (CRMD) (La Base de Datos Cochrane de Revisiones de Metodología). 2. EL META-ANÁLISIS 125 La Colaboración Cochrane tiene una división propia en el campo de la oftalmología y numerosas revisiones sistemáticas que muestran la evidencia acumulada acerca de puntos dudosos o tratamientos emergentes ( cochrane.org/our-reviews). Un ejemplo reciente, publicado en enero de 2013, nos ofrece un panorama muy característico acerca de una terapia nueva, en este caso el uso de anti-veg para el tratamiento del edema macular secundario a la oclusión de rama venosa en la retina. El panorama en estos casos muchas veces es confuso y el clínico se pregunta cuando existe suficiente evidencia para poder utilizarlo en sus pacientes. La revisión de la Cochrane indica que solo existen dos ensayos clínicos aleatorizados al respecto (uno estadounidense y otro italiano), ambos con un seguimiento de un año. El uso repetido de ranibizumab en el tratamiento de la oclusión de vena no isquémica puede mejorar el curso clínico de la enfermedad y la agudeza visual a los 6 y 12 meses, pero no existe una pauta definida de tratamiento (no se conoce cual debe ser el número de dosis o si debe ser empleado combinado con tratamiento láser) ni los resultados a largo plazo. Los autores refieren que existen en curso estudios más completos que deberían arrojar evidencia acerca de estos puntos. Con estos datos, el clínico puede tomar una decisión teniendo en su poder toda la información disponible. a) Definición y objetivos del meta-análisis Ejemplo 17.2 El meta-análisis es una técnica que permite agrupar y cuantificar la información contenida en varios estudios científicos. Utiliza los mismos pasos que la revisión sistemática, pero añade la combinación estadística de los resultados cuantitativos de los estudios revisados. La metodología del meta-análisis comenzó a desarrollarse en los años 60. DerSimonian y Laird (1986) lo definieron como «el análisis estadístico de una colección de resultados analíticos con el propósito de integrar los hallazgos». Este método utiliza generalmente como datos de origen los resultados estadísticos de estudios previos, de forma que es en realidad un análisis de un análisis estadístico (meta-análisis). Los objetivos del meta-análisis son los siguientes (Delgado Rodríguez, Llorca Díaz): 1. Revisar la consistencia entre distintos estudios que analizan las mismas variables. 2. Obtener un mejor estimador global de la relación entre las variables que se analizan. 3. Identificar los subgrupos particularmente susceptibles de la variable exposición que se estudia. 4. Valorar la calidad de la metodología empleada en cada uno de los estudios revisados. b) Etapas del meta-análisis El meta-análisis debe comenzar fijando la pregunta concreta sobre la que se quiere obtener la in-

4 Revisiones sistemáticas y meta-análisis formación. Posteriormente se realizará una búsqueda bibliográfica, en la que se fijan los criterios de inclusión y exclusión (sujeto o situación sanitaria a estudiar, tipo de estudio, control utilizado, resultado o efecto a estudiar), y se valora la calidad de los trabajos. Más adelante se recopilan los datos y se efectúa un análisis de heterogeneidad. Después se procede a la combinación de los efectos, ofreciendo una representación gráfica y medidas de heterogeneidad. Finalmente, se practica un análisis de sensibilidad y se obtienen conclusiones y recomendaciones. c) Búsqueda de la información Es equivalente a la selección de la población de estudio de un estudio epidemiológico convencional. La población de referencia de un meta-análisis la componen todos los estudios realizados sobre un tema concreto. Originalmente el meta-análisis se aplicaba sobre todo en ensayos clínicos, pero actualmente también se utiliza para analizar estudios observacionales. Estos últimos están más sometidos a sesgos y variabilidad que los ensayos clínicos, aunque son más útiles para analizar hipótesis etiológicas. La información se busca a veces entre todos los estudios disponibles, estén publicados o no, pero es más frecuente acudir sólo a los trabajos publicados. Por otra parte, los meta-análisis pueden utilizar las bases de datos originales de los estudios. Esta aproximación permite el análisis de exposiciones poco frecuentes, y facilita aclarar las relaciones de confusión e interacción. Sin embargo, no siempre las bases originales están disponibles. La información se puede buscar: A partir de fuentes informales: libros, archivos personales, expertos, congresos, etc. Fuentes primarias: revistas de la especialidad. Fuentes secundarias; bases de datos automatizadas. Estas últimas son la principal fuente de información. Las más importantes son: MEDLINE, EMBASE, SCISEARCH, Science Citation Index, y CO- CHRANE. La facilidad para localizar artículos publicados en revistas (especialmente las indexadas), puede originar el llamado sesgo de publicación. Supone que los resultados publicados difieren de los resultados encontrados en el conjunto de estudios realizados. El sesgo de publicación, en qué consiste y cómo podemos combatirlo es un tema que se trata en el capítulo 24. d) Selección de estudios Para minimizar el riesgo del sesgo de selección, es necesario establecer criterios de inclusión antes de comenzar a revisar los estudios. Los criterios más utilizados son los siguientes: Idioma. La mayoría de los trabajos se publican en inglés, y es el idioma de las mejores revistas científicas, así que debe contemplarse siempre. Lógicamente, en nuestro medio debe incluirse también el español, lo que hará que el resultado sea más representativo para nuestro país. Se pueden incluir otros idiomas si se considera pertinente, y los autores los conocen. Tipo de diseño. Entre los ensayos clínicos suelen seleccionarse solo aquellos aleatorizados, mientras que en los estudios observacionales no se suelen incluir los estudios ecológicos, por el problema que plantea la llamada falacia ecológica (Como los grupos de estudio no son totalmente homogéneos con respecto al estado de exposición, no es correcto extrapolar datos de la población al individuo. Ver capítulo 23). Tipo de publicación. Suelen seleccionarse solamente los artículos originales. Calidad de la publicación. Se revisa a continuación. Por otra parte, es conveniente que la selección la realicen varios revisores, de forma ciega o enmascarada (sin conocer la revista, autores, etc.). e) evaluación de la calidad de las publicaciones Los estudios bien planteados y ejecutados reducen los sesgos y obtienen estimaciones precisas del efecto en estudio. El investigador que realice la selección debe desconocer algunos aspectos de los trabajos: el nombre de los autores, la institución, y el resultado de la asociación estudiada. El prestigio de los autores originales puede crear prejuicios y originar sesgos. En la práctica no siempre es posible ocultar el origen de los trabajos, o bien el revisor es capaz de deducirlos por el contexto de la investigación. Para evaluar la calidad de los trabajos seleccionados es necesario elaborar un cuestionario y seguir una estrategia bien definida. De esta forma se evitará el sesgo de inclusión, y se garantizará la reproductibilidad intra e interobservador. No existen cuestionarios ideales para ser aplicados en cualquier situación por lo que tendrán que desarrollarse para cada estudio concreto, basándose en las directrices de calidad para ensayos clínicos y estudios observacionales. El cuestionario

5 17. Revisiones sistemáticas y meta-análisis permite evaluar de forma más estructurada la calidad de los trabajos, eliminando aquellos que no alcanzan un determinado nivel y pueden estar sujetos a sesgos importantes. Otra opción es asignar un valor a la calidad del trabajo para poder ponderar luego su peso en el análisis. Se utilizan instrumentos que permiten asignar puntuaciones a los estudios para que de esta manera los mejores trabajos tengan más peso en el resultado final. La revisión cualitativa deberá tener en cuenta aspectos como el diseño del estudio, el control de sesgos, la metodología estadística empleada, etc. f) Características del meta-análisis cuantitativo Existen dos posibilidades: combinar los resultados publicados en los trabajos originales, o bien combinar las bases de datos. En este último caso, el análisis estadístico es convencional, solo que tomando la muestra de todos los trabajos estudiados. La aplicación de técnicas estadísticas en el metaanálisis tiene varias peculiaridades: Se puede elegir un modelo de efectos fijos, que supone que el efecto producido por la exposición es constante a lo largo de los distintos estudios, o bien un modelo de efectos aleatorios. En el modelo de efectos fijos, se asume que los estudios estiman un único tamaño del efecto poblacional, y la variabilidad de los resultados se debe al error del muestreo aleatorio. Dicha variabilidad se cuantifica estimando la varianza intra-estudio. Por su parte, en el modelo de efectos aleatorios se asume que los estudios estiman una distribución normal de tamaños del efecto en la población. Por ello, contempla la variabilidad intra-estudio y la inter-estudio. Los sucesivos estudios sobre un tema concreto en realidad no son independientes, ya que se van diseñando según se van conociendo los resultados de los estudios previos. Al aumentar el número de estudios incluidos en el meta-análisis, sube la probabilidad de encontrar resultados estadísticamente significativos. Algunos autores recomiendan establecer el nivel de significación en el 1%, pero se suele utilizar el 5% habitual. 127 controlados y aleatorizados (modelo de efectos fijos). El estimador combinado en este método es la media ponderada por el tamaño muestral de los tamaños del efecto de cada estudio incluido en la revisión. Este método es consistente si los estudios individuales tienen pocos sujetos. Este procedimiento se recomienda para los estudios experimentales, ya que trabaja con los datos crudos. El diseño debe utilizar técnicas que eliminen el sesgo de confusión. El Método de Peto es una modificación del anterior, útil para combinar OR (modelo de efectos fijos). Presenta limitaciones cuando existe un desequilibrio importante entre los grupos de tratamiento a comparar, y si el valor de las OR se aleja del valor nulo (1). Métodos para variables continuas El Método de Wolf permite combinar tanto tamaños de efecto derivados de medidas dicotómicas (RR, OR), como de medidas continuas (diferencia de medias). El estimador combinado por el método de Wolf es una media ponderada por la inversa de la varianza de los tamaños del efecto de cada uno de los estudios incluidos en la revisión sistemática (modelo de efectos fijos). El método de DerSimonian-Laird ofrece una medida combinada del efecto de forma similar al método de Wolf, pero el peso con el que contribuye cada estudio incorpora la variabilidad intra-estudio y la variabilidad entre estudios (modelo de efectos aleatorios). Metaanálisis acumulado El meta-análisis acumulado consiste en ir presentando los resultados del estimador resumen (riesgo relativo, OR, etc), y su intervalo de confianza, después de añadir los datos de cada estudio, uno por uno. Normalmente se van incluyendo según su orden de publicación. Permite valorar la contribución de cada estudio sobre el grado de evidencia disponible en ese momento. g) Métodos de meta-análisis Métodos para variables dicotómicas El Método de Mantel-Haenszel es uno de los más utilizados en los meta-análisis de ensayos clínicos h) Análisis de la heterogeneidad El concepto de heterogeneidad se refiere a la variabilidad que presentan los estudios realizados a lo largo del tiempo, en lugares diferentes y en poblaciones que pueden tener características particulares. Por

6 Revisiones sistemáticas y meta-análisis ello, todo meta-análisis tiene que realizar un análisis de la heterogeneidad. Su objetivo es determinar si los tamaños del efecto integrados en el meta-análisis son homogéneos entre si (difieren sólo por el error de muestreo aleatorio), o si existe más heterogeneidad entre ellos que la explicada por el azar. Pueden adoptarse distintas estrategias: análisis estratificado, metarregresión, meta-análisis acumulado, análisis de influencia y análisis de sensibilidad. Existe una prueba, Q de Dersimonian and Laird, que se utiliza para comprobar la existencia de heterogeneidad. Es relativamente fácil de aplicar, aunque presenta baja potencia. Ésta y otras pruebas pueden complementarse con alguna representación gráfica que permita revisar la variabilidad entre estudios. Las dos representaciones más usuales son la de Galbraith (utilizable en cualquier tipo de estudio) y la de L Abbe, válida para ensayos clínicos. El primero representa la precisión de cada estudio utilizando el inverso del error estándar, frente al efecto estandarizado. Además muestra la línea de regresión ajustada a estos puntos y una banda de confianza. Por su parte, el gráfico de L Abbe representa la tasa de eventos del grupo tratamiento frente a la tasa del grupo control. Este gráfico sólo es válido cuando la variable respuesta es binaria. La interpretación de los estudios de heterogeneidad requiere experiencia en clínica, epidemiología y metodología de la investigación. Ejemplo 17.3 En un trabajo publicado en nuestro país, se realiza una revisión sistemática y posterior meta-análisis acerca del grado de hiperemia conjuntival que se produce con el uso de la combinación fija de latanoprost/timolol en el tratamiento del glaucoma con respecto a otras formas de tratamiento. Los resultados son expresados así (fig. 1): Vemos como se muestran los 8 ensayos clínicos que los autores encontraron que comparaban latanoprost/timolol con distintas opciones terapéuticas. La heterogeneidad de los estudios fue moderada (Q: 14,64; df=7; p=0,041; I2= 52,2%) por lo que se utilizó el modelo de efectos aleatorios. En el gráfico vemos que todos los estudios excepto el primero muestran un OR inferior a 1 y se expresan junto con sus correspondientes intervalos de confianza. La OR final fue de 0,47 (IC 95%: 0,24-0,90); p = 0,024. El cálculo final muestra que el uso de latanoprost/timolol se asocia con una disminución significativa de la aparición de hiperemia conjuntival del 53% (IC 95%: 10%-76%) frente a otras opciones de tratamiento en el manejo del glaucoma. i) Programas informáticos para realizar meta-análisis Existen distintos programas estadísticos específicos para este fin. Algunos de ellos son de pago (Comprehensive Meta-Analysis, ClinTools). El paquete estadístico «R» dispone de un módulo específico para metaanálisis, llamado Metafor. ( Para Excel, está disponible el módulo Mix 2.0 ( Y en Internet se pueden encontrar macros diseñadas para el conocido programa SPSS. Fig. 1.

7 17. Revisiones sistemáticas y meta-análisis ( Uno de los programas más interesantes es Epidat 3.1 y 4.0. Este software surge de un proyecto de la Dirección Xeral de Saúde Pública de la Xunta de Galicia, en colaboración con la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Se trata de un programa de distribución libre. Está disponible en los enlaces siguientes: aspx?idpaxina= aspx?idpaxina=62714 En Internet hay otro programa gratuito disponible para estos cálculos, el Metastat. Por su parte, el programa RevMan (Review Manager), desarrollado por la Colaboración Cochrane, está diseñado para realizar revisiones sistemáticas. ( ims.cochrane.org/revman) j) la relevancia clínica y sanitaria del meta-análisis Como en todos los estudios, aunque el resultado de un meta-análisis sea estadísticamente significativo, eso no quiere decir que sea clínicamente relevante, dependerá de la magnitud del efecto global (ver capítulo 23, donde se trata acerca de la interpretación de los resultados). La decisión acerca de la relevancia de los resultados debe ser tomada por el equipo de expertos en metodología, y en la clínica de la enfermedad en cuestión. BIBLIOGRAFÍA 1. Bonfill Cosp X, Urrutia Cuchí G, Pardo Pardo J. Las revisiones sistemáticas desde la colaboración Cochrane. En: Rodríguez Martín JL, Tobías Garcés A, Seoane Pillado T. Revisiones sistemáticas en lsa ciencias de la vida. El concepto de salud a través de la síntesis de la evidencia científica. Fundación para la Investigación Sanitaria en Castilla-La Mancha. Toledo Delgado Rodríguez M, Llorca Díaz J. Metaanálisis. En: Piédrola Gil. Medicina Preventiva y Salud Pública. 10ª edición. Ed Masson. Barcelona DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 7: (1986). 4. Goldberg M. Los sesgos en epidemiología. En: Goldberg M etl al. La epidemiología sin esfuerzo. Ediciones Díaz de Santos. Madrid Goodman C. Literature searching and evidence interpretation for assessing health care practices.. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Stockholm Martín Moreno JM. Qué es una revisión sistemática de la evidencia científica. En: Rodríguez Martín JL, Tobías Garcés A, Seoane Pillado T. Revisiones sistemáticas en lsa ciencias de la vida. El concepto de salud a través de la síntesis de la evidencia científica. Fundación para la Investigación Sanitaria en Castilla-La Mancha. Toledo Meta-análisis. Servicio Gallego de Salud (Sergas). Disponible en: Ayuda%20Meta-an%E1lisis.pdf 8. Metaanálisis. Hospital Carlos Haya. Disponible en: e=web&cd=10&ved=0ciubebywcq&url=http%3a%2f %2Fwww.carloshaya.net%2Fbiblioteca%2Fcontenidos%2 Fdocs%2Fmetaanal.doc&ei=FJIPUZSeOfKr0AW06YGIBg &usg=afqjcnfmdddv8u25jnxf6ypra5frhotljq&sig2= edqj_pewhpedzzjbc00t0q&bvm=bv ,d.d2k 9. Manterota C, Astudillo P, Arias E, Claro N. Revisiones sistemáticas de la literatura. Qué se debe saber acerca de ellas. Cirugía Española Disponible en: Muir Gray JA. Atención sanitaria basada en la evidencia. Churchill Livigstone. Madrid Riegelman K, Hirsch R. Cómo estudiar un estudio y probar una prueba. Lectura crítica de la literatura médica. Organización Panamericana de la Salud. Washington DC Cruz Ripoll J. Software para metanálisis. En: comprensión lectora basada en evidencias. Disponible en: wordpress.com/2011/10/16/software-para-metanalisis/ 13. Anderson DF. Corneal abrasión and recurrent erosion. En Wormald R, Smeeth L, Henshaw K. Evidence-based Ophthalmology. BMJ Publishing Group, Londres Mitry D, Bunce C, Charteris. Anti-vascular endothelial growth factor for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion. En Cochrane Sumaries. Cochrane Colaboration, CD009510/anti-vascular-endothelial-growth-factor-formacular-oedema-secondary-to-branch-retinal-vein-occlusion 15. Wormald R, Evans J, Smeeth L, Henshaw K. Terapia fotodinámica para la degeneración macular neovascular senil (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 16. Vinuesa-Silva J.M, Vinuesa-Silva I, Pinazo-Durán M.D, Soto-Álvarez J, Delgado-Ortega L, Díaz-Cerezo S. Arch Soc Esp Oftalmol 2009, 84: Desarrollo de hiperemia conjuntival tras el empleo de la combinación fija de latanoprost/timolol: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos publicados.

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