Diabetes Mellitus: quan i com combinar?

Transcripción

1 Diabetes Mellitus: quan i com combinar? Emilio Ortega Martínez de Victoria, Servei d Endocrinologia i Nutrició Hospital Clínic i Universitari, Barcelona

2 Por qué tratar una enfermedad asintomática Evitar complicaciones crónicas: PREVENCIÓN Complicaciones microvasculares HbA1c 1 de cada 2 personas con diabetes < 65 años fuera de objectivos Complicaciones macrovasculares HbA1c + FRCV 12% de pacientes < 65 años tienen HbA1c, prensión arterial, y colesterol en objectivos Vinagre I, Catalunya 2012, Diabetes Care

3 Tratamiento de la diabetes Pacientes con diabetes y buen control glucémico (HbA1c 7%) según tipo de tratamiento (n=286791) % % de pacientes Dieta 1 ADO >1 ADO ADO + ins Insulina % serie 24% 36% 21% 10% 8% Base datos Catalunya AP Modificado, Mata et al, under review 2012

4 Opciones terapéuticas, 12 familias y más PROSCRITOS!!!? SGLT2 DPP-4 Liraglutida Detemir Colesevelan Exenatide Pramlintide Insulina animal Lispro Metformina Insulina Humana Sulfonilureas Aspart Glargina Glinidas Glitazonas s

5 Elección terapéutica: factores a considerar Del paciente Edad Comorbilidad (CVD, renal, hepática, ICC) Objetivos Situación socio económica Preferencias Mecanismo de acción Historia natural de la DM Potencia del fármaco (HbA1c inicial) De sus efectos secundarios/valor añadido Cardiovasculares Hipoglucemia Peso Interacciones Del costo del fármaco

6 Elección terapéutica: objetivos individuales Edad DIABETES TIPO 2, CONTROL INTENSIVO STENO-2 PRECOZ SOSTENIDO MULTIFACTORIAL DIABETES TIPO 2, INDIVIDUALIZAR ACCORD, ADVANCE, VADT EDAD EVOLUCIÓN COMPLICACIONES HbA1c <7% <8% <8.5% Diabetes Care 2012;35: , Diabetologia 2012;55: , Adapted Ann Intern Med 2011;154:554)

7 Elección terapéutica: mecanismo de acción 1. Metformina 2. Pioglitazona 3. (Insulinas) 4. Sulfonilureas 5. Metiglinidas (repaglinida) 6. Agonistas recep. de GLP-1 7. (-) de DPP4 Control de la glucemia Metformina Insulina Pioglitazona 8. Amilina (pramlintide) 9. (-) α Glucosidasa (acarbosa) 10. Secuestro de sales biliares (colesevalam) (?) 12. Bromocriptina (?) 11.(-) SGLT2 *(dapaglifocina) En rojo sólo aprobados por la FDA para tratamiento de la diabetes *Próxima comercialización

8 Elección terapéutica: historia natural DM Años desde el Dx Terapia nutricional y ejercicio Fármacos sensibilizadores Resistencia GLP-1 Secretagogos Insulina Secreción Pre-diabetes Diabetes Tipo 2

9 -1-0,99-0,79-0,71-0,79-0,65 Elección terapéutica: eficacia del fármaco % Reducción (%) en HbA1c (comparado con placebo) de los distintos fármacos orales cuando se añaden a metformina 0-0,2 Potencia similar* -0,4-0,6-0,8-1 -1,2 Independiente de HbA1c Insulina mayor potencia que cualquiera de ellos Sulfonilureas Glinidas Phung OJ. JAMA. 2010; 303 (14): Glitazonas Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores dpp4 Análogos GLP1 *mixed-treatment comparison meta-analysis

10 -1,8-1,74-0,14 2,06 1,77 2,08 Elección terapéutica: efectos secundarios kg Cambios en peso (kg) (comparado con placebo) de los distintos fármacos orales cuando se añaden a metformina * * * *Mayor ganancia de peso Insulina mayor ganancia de peso 0-1 * -2 Sulfonilureas Glinidas Glitazonas Inhibidores de la α-glucosidasa *Pérdida de peso Inhibidores dpp4 Análogos GLP1 Phung OJ. JAMA. 2010; 303 (14): *comparado con placebo

11 0,56 0,42 0,63 0,89 4,57 7,5 Elección terapéutica: efectos secundarios RR Riesgo relativo de hipoglucemia (comparado con placebo) de los distintos fármacos orales cuando se añaden a metformina * * *Mayor riesgo de hipoglucemia Insulina mayor riesgo hipoglucemia 2 0 Sulfonilureas Glinidas Phung OJ. JAMA. 2010; 303 (14): Glitazonas Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores dpp4 Análogos GLP1 *comparado con placebo

12 Elección terapéutica: ventajas* Metformina Barato, bajo/nulo riesgo de hipoglucemias en monoterapia, efecto neutro sobre el peso, gran experiencia SUs Metiglinidas Barato, amplia experiencia, inicio acción rápida Útil en I renal Pioglitazona Inhibidores de la α-glucosidasa Reducción microalbuminuria, útil en I renal, bajo riesgo de hipoglucemias, larga duración, mejora acción de la insulina Mejora control de la hiperglucemia postprandial, no efectos 2º sistémicos, bajo riesgo de hipoglucemia Inhibidores DPP4 Bajo riesgo de hipoglucemias, no precisa titulación, bien tolerada, efecto neutro sobre peso GLP-1 inyectable Pérdida de peso, bajo riesgo de hipoglucemia, no titulación *Efectos secundarios con nivel moderado o alto de evidencia

13 Elección terapéutica: efectos secundarios* Metformina SUs Efectos GI (náusea, diarrea), acidosis láctica (rara), B12 Hipoglucemia, aumento de peso, agotamiento cel.b Meglitinidas Pioglitazona Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores DPP4 Análogos de GLP-1 Aumento de peso, edema e ICC, no riesgo hepático, riesgo de osteoporosis y fracturas (x1.5), cáncer de próstata (?), coste Efectos GI (flatulencia, diarrea), baja potencia en monoterapia Coste, seguridad a largo plazo (?), efecto modesto en monoterapia, pancreatitis (??), N-V frecuentes, inyectable, seguridad a largo plazo (?), coste, pancreatitis (??) *Efectos secundarios con nivel moderado o alto de evidencia

14 Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.* * The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1). Available at ** The term glinide includes both repaglinide and nateglinide. AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

15 Elección terapéutica: valor añadido Eventos cardiovasculares y terapias basadas en GLP-1 (DPP4 y agonistas del receptor GLP-1) Trial Company Drug Timing of initiation LEADER Liraglutide Post-approval EXSCEL Exenatide QW Post-approval ELIXA Lixisenatide Pre-approval REWIND Dulaglutide Pre-approval SAVOR-TIMI 53 Saxagliptin Post-approval EXAMINE Alogliptin Pre-approval CAROLINA Linagliptin Pre-approval TECOS Sitagliptin Post-approval QW, once weekly Duration Start end 5 years Sep years June years June years July years May Up to 4.75 years Sep years Oct Up to 5 years Dec Patients (n) , ,000 Baja evidencia a favor de metformina cuando la comparamos con SUs

16 Como combinar Progresión en el tratamiento si HbA1c > 7% ( o del objetivo marcado) Progresión más habitual del tratamiento Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Monoterapia oral T Oral combinada Oral +/- insulina Insulina +/- oral 1. Progresión agresiva marcada por el objetivo de control (HbA1c) 2. Usar combinaciones buscando sinergias farmacológicas (distintos grupos) 3. La insulina puede ser una buena opción en cualquier momento de la evolución de la DM2 sin necesidad de pasar por otros escalones terapéuticos

17 Cómo combinar: doble terapia 3. (Insulinas) 1. Metformina 4. Sulfonilureas 2. Pioglitazona 5. Metiglinidas 6. Agonistas recep. de GLP-1 7. (-) de DPP4 Control de la glucemia 9. (-) α Glucosidasa (acarbosa) Metformina Insulina 11.(-) SGLT2 *(dapaglifocina) Sulfonilureas + repaglinida DPP4 + GLP-1 HbA1c 1% más que monoterapia SINERGIAS Metformina +/-: DPP4/GLP1 ó Pioglitazona ó Sulfonilureas ó Insulina ó Acarbosa

18 Cómo combinar: doble terapia Eficacia Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Coste Diabetologia, 2012

19 LIFESTYLE MODIFICATION A1C %** AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR GLYCEMIC CONTROL Monotherapy MET DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 Dual Therapy 2-3 Mos. *** MET + GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD + GLP-1 or DPP4 1 MET + Colesevelam AGI 3 *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if PPG 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 Available at AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

20 LIFESTYLE MODIFICATION A1C 7.6 9% AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR GLYCEMIC CONTROL Dual Therapy 8 MET + GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP- 1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Available at AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

21 Cómo combinar: triple terapia Eficacia Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Coste Diabetologia, 2012

22 Como combinar: triple terapia Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Monoterapia oral oral T Oral combinada Oral Oral +/- insulina Insulina +/- +/- oral oral Metformina + DPP4/GLP1 + Pioglitazona Metformina + DPP4/GLP1 + sulfonilureas Metformina + Pioglitazona + Sulfonilureas Especialmente indicada si la insulinización no es posible (laboral, personal, etc) Puede contemplarse también como un paso previo a la insulinización pero: Suele tener una eficacia más limitada Más cara Más efectos secundarios y posibilidad de interacciones Más abandono y falta de cumplimiento Si la HbA1c no es demasiado alta (< 8.5%)

23 Cómo combinar: doble terapia y combinaciones fijas Adherencia al tratamiento Drug class n % Adherent 95% CI Oral antidiabetic drugs Insulin adherence Antihypertensive drugs Lipid-lowering drugs Antiplatelet drugs All drugs Mateo JFInt J Clin Pract 2006; 2 Cramer JA Diabetes Care 2004

24 Como combinar: fármacos + insulina basal Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Monoterapia oral oral T Terapia Oral oral combinada Oral +/- insulina Insulina +/- +/- oral oral Metformina + Sulfonilureas + Insulina basal: Metformina + DPP4* + Insulina basal: Metformina + Pioglitazona + Insulina basal: Metformina + GLP1 + Insulina basal**: un clásico interesante ojo al peso nueva indicación *No todos **El orden de los factores si altera el producto

25 Como combinar: si el peso es lo primero Recuerden la cirugía bariátrica Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

26 Como combinar: si evitar hipoglucemia es lo primero Distinguir entre: el paciente con diabetes que se va haciendo anciano =INSULINA la diabetes que aparece en el anciano Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

27 Cómo combinar: doble terapia para ancianos Gómez-Huelgas R, Medicina Clínica on line, Consenso SEMI, redgdps, SEGG, SED, SEMEG

28 Como combinar: si el precio es lo primero Cierto es que tratar la diabetes puede ser muy barato Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

29 Cuando combinar: inercia pre-insulina Años con HbA 1c >7% 3, ,9 Años con HbA 1c >7% 3,5 2,8 4, Cualquier tratamiento 0 Dieta y ejercicio Sulfonilurea monoterapia Metformina monoterapia N= Tiempo con HbA1c>8% antes de insulinizar: 5 años Tiempo con HbA1c>7% antes de insulinizar: 10 años HbA1c media en el momento de insulinizar: 9% combinación SU+Metformina Brown JB Diabetes Care 2004

30 Cuando combinar: inercia post-insulina n= % de pacientes HbA1c > 7% a los 4 años Insulinización Stewart B Can Fam Physician 2010

31 Cuando combinar Mean A1C of patients Dieta y ejercicio ADO monoterapia ADO Subir dosis ADO combinación ADO + Insulina basal ADO + multiple dosis insulina 10 A1C, % Duración de la diabetes OAD=oral antihyperglycemic drug. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:

32 Cuando combinar: tratamiento agresivo y precoz desde el inicio de la enfermedad Dieta y ejercico ADO monoterapia ADO dosis ADOs combinar ADO + Multiples dosis insulina ADO + Insulina basal 10 A1C, % 9 Mean A1C of patients Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59: Duración de la diabetes Progresar en el tratamiento cuando la HbA1c excede el objetivo, en general 6.5-7%

33 En resumen Perder tiempo en decidir el objetivo terapéutico (HbA1c) de cada paciente, y compartirlo con él Cuando lo tenemos, debemos creerlo y perseguirlo agresivamente si es necesario: Modificar dosis antes si no hemos llegado al objetivo Combinar fármacos antes si no hemos llegado al objetivo Insulinizar antes si no hemos llegado al objetivo Después de la metformina la mayoría de opciones orales de segundo escalón (pioglitazona, DPP4, GLP-1, sulfonilureas) tienen una potencia similar. La insulina es la más potente

34 En resumen Decidir segundo y tercer escalón en función de prioridades (peso?, precio?, hipoglucemias/autocontroles?, polifarmacia?) La elección requiere un conocimiento del fármaco, de su mecanismo de acción, de sus ventajas, e inconvenientes. Son muchos fármacos No olvidar que podemos ofrecer mucho más beneficio alcanzando los objetivos de TA y colesterol LDL que bajando un 0.5-1% adicional la HbA1c Glucocentrismo estrategia errónea en diabetes: HbA1c (< 7%), LDL y TA, antiagregación si precisa