GOLIMUMAB (Simponi )

Transcripción

1 GOLIMUMAB (Simponi ) UN NUEVO ANTICUERPO MONOCLONAL HUMANO ANTI-TNFα Dr. Agustín Martínez Berriotxoa Servicio de Medicina Interna Hospital de Cruces Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Grupo GEAS Sociedad Española de Medicina Interna BILBAO, 21 de Octubre de 2010

2 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

3 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA TNFα: Citoquina pleotrópica esencial para la inducción y mantenimiento de la respuesta inflamatoria, estimulando la producción de otras citoquinas, prostaglandinas, moléculas de adhesión, prostaglandinas Induce la expresión de moléculas de adhesión: Selectina E, VCAM-1 (molécula de adhesión endotelial 1), ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1) Induce la producción de interleucinas 6 y 8 Induce la producción de PGE 2 (prostaglandina proinflamatoria) Induce la producción de factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) Primariamente producida como una proteína de transmembrana de 212 aminoácidos, de la cual se libera una forma soluble de 185 aminoácidos por la acción de la TNF alpha converting enzyme (TACE, una metaloproteasa) Es producido principalmente por los macrófagos y fibroblastos activados (pero también por linfocitos, mastocitos, células endoteliales, miocitos cardiacos, tejido adiposo...) en respuesta a diferentes estímulos (lipopolisacáridos y otros componentes bacterianos, IL-1) Dos tipos de receptores para TNF (tipo 1 [p55] y tipo 2 [p75]) de amplia distribución (presentes en células del sistema inmune, endoteliales, sinoviales, condrocitos...)

4 BAFF (BLyS) MHC Macrófago Ag CD20 CD22 BAFF-R BCR IL6-R LFA-1 Linfocito B MHC CD40 CD80/86 CD80/86 IL2-R IL-1 IL-6 TCR CD40L CD28 CTLA4 IL1-R Linfocito IL2-R Th TCR IL1-R CD4 IL-1 IL-2 TNF

5 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Actúa sobre varios órganos y sistemas, generalmente junto a IL-1 e IL-6: HIPOTÁLAMO: Estimulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal mediante la producción de CRH, supresión del apetito, aparición de fiebre HÍGADO: Incremento de proteína C reactiva y otros mediadores SISTEMA INMUNE: Activación y reclutamiento de macrófagos, neutrófilos, linfocitos B ENDOTELIO VASCULAR: Activa las células endoteliales, induce la liberación de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular PLAQUETAS: Activa y facilita la adhesión plaquetaria TEJIDO ADIPOSO Y OTROS TEJIDOS: Induce la resistencia insulínica Concentraciones altas de TNFα causan síntomas similares al shock La exposición a concentraciones bajas pero persistentes causa caquexia (pe. en pacientes neoplásicos caquectina)

6 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA PAPEL CENTRAL EN LA PATOGENIA DE UNA VARIEDAD DE PROCESOS AUTOINMUNES / AUTOINFLAMATORIOS

7 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA PAPEL CENTRAL EN LA PATOGENIA DE UNA VARIEDAD DE PROCESOS AUTOINMUNES / AUTOINFLAMATORIOS DIANA TERAPÉUTICA

8 BAFF (BLyS) MHC Macrófago Ag CD20 CD22 BAFF-R BCR IL6-R LFA-1 Linfocito B MHC CD40 CD80/86 CD80/86 IL2-R IL-1 IL-6 TCR CD40L CD28 CTLA4 IL1-R Linfocito IL2-R Th TCR IL1-R CD4 IL-1 IL-2 TNF

9 CD20 Ag CD22 BCR OCRELIZUMAB RITUXIMAB LFA-1 Linfocito B IL2-R BAFF-R IL6-R MHC CD40 CD80/86 BELIMUMAB BAFF (BLyS) TOCILIZUMAB ABATACEPT IL-1 IL-2 IL-6 TCR CD40L CD28 ANAKINRA IL1-R MHC Linfocito IL2-R Th TCR IL1-R CD4 Macrófago INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB IL-1 ANAKINRA TNF

10 FÁRMACOS ANTI-TNFα Infliximab Adalimumab Golimumab Etanercept Certolizumab pegol

11 ESTRUCTURA MOLECULAR MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO 100% Proteína de ratón Sin proteína de ratón

12 ESTRUCTURA MOLECULAR MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO - XI MAB - ZU MAB - (m) U MAB HACA (Human Anti-Chimeric Antibodies)

13 ESTRUCTURA MOLECULAR MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO GOLIMUMAB: Anticuerpo monoclonal 100% humano

14 ESTRUCTURA MOLECULAR Anticuerpo monoclonal IgG1κ 100% humano, producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de DNA recombinante: Se inmuniza con TNFα humano a ratones transgénicos (Ig humanas) Se obtienen linfocitos B del ratón y se fusionan con células mielomatosas no productoras de inmunoglobulinas, dando lugar a una línea celular híbrida denominada hibridoma Se testan los hibridomas resultantes, seleccionándose los productores de anticuerpos con afinidad frente a TNFα humano Se clonan, secuencian y re-expresan en una línea celular transfectada de mieloma múltiple, creando una línea inmortal capaz de expresar el anticuerpo monoclonal

15 DESARROLLO CLÍNICO Estudios preclínicos Seguridad de administración a largo plazo Macaco cangrejero (Macaca fascicularis) Se administran dos veces por semana: Suero salino Golimumab 10 mg/kg Golimumab 50 mg/kg No toxicidad a los 6 meses No alteraciones histopatológicas linfoides Ningún animal desarrolló infecciones Cynomolgus monkey (Macaca fascicularis)

16 DESARROLLO CLÍNICO Estudios preclínicos Estudios de fase I: Comparación en pacientes con AR entre placebo y diferentes dosis de Golimumab (dosis única IV, dosis repetidas SC (0.1, 0.3, 1, 3, 6, 10 mg/kg) No se encontraron problemas de seguridad significativos No hubo diferencias sustanciales en la incidencia de infecciones, reacciones de infusión ni alteraciones en la analítica (hematológica y bioquímica), constantes vitales ni ECG entre placebo/golimumab

17 DESARROLLO CLÍNICO Estudios preclínicos Estudios de fase I Estudios de fase II: En pacientes con AR, comparación entre: Placebo + Metotrexato Golimumab (50 ó 100 mg SC cada 2 ó 4 semanas) + Metotrexato

18 DESARROLLO CLÍNICO Estudios preclínicos Estudios de fase I Estudios de fase II: En pacientes con AR, comparación entre: Placebo + Metotrexato Golimumab (50 ó 100 mg SC cada 2 ó 4 semanas) + Metotrexato Golimumab plus MTX effectively reduces the signs and symptoms of RA and is generally well tolerated in patients with an inadequate response to MTX.

19 DESARROLLO CLÍNICO Estudios preclínicos Estudios de fase I Estudios de fase II Estudios de fase III: Cinco estudios en con AR, EA y AP

20 CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS Golimumab forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-α humano, la soluble y la transmembranosa, impidiendo así la unión del TNF-α a sus receptores Golimumab neutraliza la expresión inducida por el TNF-α de la molécula de adhesión selectina E, la molécula de adhesión endotelial 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) de las células endoteliales humanas In vitro inhibe la secreción inducida por el TNF de IL-6 e IL-8, del factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) por parte de las células endoteliales humanas. Reducción importante de la concentración sérica de IL-6, ICAM-1, matriz metaloproteinasa 3 (MMP-3) y factor de crecimiento endotelial (VEGF) Se ha observado una mejoría de la concentración de la proteína C reactiva (PCR) en comparación con los grupos placebo Se produjo una disminución del TNF-α en los pacientes con AR y EA y de la IL-8 en los pacientes con APs

21 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Análisis no compartimentales, monocompartimentales y de farmacocinética clínica (farmacocinética de poblaciones), evaluados en los estudios de fase I, II y III Farmacocinética aparentemente lineal en el rango de dosis analizadas (prácticamente proporcional a la dosis) Variabilidad entre pacientes: En los niveles séricos alcanzados En la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima tras la administración subcutánea (variable de 2 a 6 días) Concentraciones séricas estables (estado estacionario) hacia la semana 12 de tratamiento a dosis de 50 mg SC cada 4 semanas Factores que influyen en el aclaramiento de Golimumab: Se alcanzan niveles séricos de Golimumab mayores en pacientes: En los que se administra metotrexato de forma concomitante (niveles séricos inferiores en torno a un 30% en pacientes que no toman MTX) En los que no hay anticuerpos frente a Golimumab En pacientes de menor peso En pacientes con cifras basales de PCR menores

22 GOLIMUMAB: PRESENTACIÓN Simponi 50 mg solución inyectable en pluma precargada Una pluma precargada de 0,5 ml contiene 50 mg de golimumab Posología recomendada: 50 mg SC cada 4 semanas

23 GOLIMUMAB: PRESENTACIÓN

24 SEGURIDAD Y EFECTOS ADVERSOS La seguridad es comparable a otros fármacos anti-tnfα En los ensayos clínicos de fase III se comunicaron efectos adversos graves de cualquier tipo en el 2,3-9,7% de los pacientes de todos los brazos de tratamiento Riesgos propios de los fármacos anti-tnfα como grupo: INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES INCREMENTO DEL RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS INDUCCIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES Anticuerpos frente a Golimumab Efectos adversos locales propios de la administración subcutánea

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26 Tuberculosis Sepsis y otras infecciones bacterianas graves Infecciones oportunistas Histoplasma capsulatum Pneumocystis jiroveci Candida albicans Aspergillus sp. Cryptococcus neoformans Listeria monocytogenes Legionella pneumophila Micobacterias atípicas CMV INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES

27 INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES

28 TUBERCULOSIS ESTUDIOS DE FASE III: UN CASO DE TUBERCULOSIS TBC ósea en un paciente en tratamiento con GLM 50 mg + MTX del estudio GO-BEFORE (637 pacientes con AR)

29 TUBERCULOSIS ESTUDIOS DE FASE III: UN CASO DE TUBERCULOSIS TBC ósea en un paciente en tratamiento con GLM 50 mg + MTX del estudio GO-BEFORE (637 pacientes con AR) CRIBAJE PREVIO A TRATAMIENTO ANTI-TNF: Historia epidemiológica Anamnesis y exploración física Prueba intradérmica de tuberculina: Valorar como positiva induración >5 mm. En caso de anergia repetir en 1-2 semanas (booster) Radiografía de tórax Algunos autores recomiendan repetirla 3 meses después de iniciado el tratamiento QUIMIOPROFILAXIS Isoniacida 300 mg + Vitamina B6 50 mg / 24 horas (9 meses) Iniciarla 1 mes antes TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO Tratamiento antituberculoso estándar Suspender terapia anti-tnf

30 RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS ESTUDIOS DE FASE III: GO-BEFORE (637 pacientes con AR) 2 casos en el grupo PLACEBO + MTX 1 caso en el grupo GOLIMUMAB 50 mg + MTX 1 caso en el grupo GOLIMUMAB 100 mg + MTX GO-FORWARD (444 pacientes con AR) 1 caso en el grupo PLACEBO + MTX 1 caso en el grupo GOLIMUMAB 100 mg + MTX GO-REVEAL (405 pacientes con AP) 3 casos en el grupo GOLIMUMAB 100 mg

31 RIESGO DE LINFOMA EN AR Mayor riesgo de LNH de célula B en pacientes con EAS y reumatológicas Casos / Pacientes Incidencia Riesgo de incidencia estandarizado (CI 95%) Artritis reumatoide 235 / % 3.9 ( ) LES 52 / % 7.4 ( ) Sd. Sjögren 1º 30 / % 18.8 ( )

32 RIESGO DE LINFOMA ANTI-TNFα EN AR

33 RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS

34 INDUCCIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES Terapia anti-tnfα: - Vasculitis leucocitoclástica cutánea - Lupus-like syndrome - Lupus eritematoso sistémico

35 ANTICUERPOS ANTI-GOLIMUMAB Estudio de fase II: Detección de anticuerpos frente a Golimumab: Semana 48 de tratamiento Se detectaron 7/107 pacientes (6,5%) Ninguno de los pacientes con anticuerpos presento eventos adversos graves ni reacción adversa grave en el punto de punción Ninguno de los pacientes con anticuerpos suspendió el tratamiento falta de eficacia

36 ANTICUERPOS ANTI-GOLIMUMAB Estudios de fase III hasta la semana 24 (AR, APs y EA): Se detectaron anticuerpos frente a golimumab en el 4,3 % (57/1322) de los pacientes tratados con golimumab La tasa fue similar en todas las indicaciones reumatológicas El tratamiento concomitante con MTX dio lugar a una menor proporción de pacientes con anticuerpos (alrededor del 2 % [14/719] frente al 7 % [43/603]) Estudios de fase III hasta la semana 52 (AR y APs): Anticuerpos anti-glm en el 5,2 % (67/1294) de los pacientes tratados con golimumab La incidencia en los pacientes que no recibieron tratamiento concomitante con MTX fue del 8,9 % (37 de 417), frente al 3,4 % (30/877) en los que recibieron GLM + MTX Bajo número de pacientes desarrolla anticuerpos anti-glm Difícil extraer conclusiones, aparentemente poca repercusión clínica

37 EFECTOS ADVERSOS LOCALES Reacciones en el punto de punción en el 0-1,5% de los pacientes Frecuencia inferior a los de otros anti-tnf de administración subcutánea La mejor tolerabilidad debida probablemente a la formulación con un buffer de histidina en un pequeño volumen (50 mg de GLM en 0,5 ml)

38 EFECTOS ADVERSOS LOCALES Reacciones en el punto de punción en el 0-1,5% de los pacientes Frecuencia inferior a los de otros anti-tnf de administración subcutánea La mejor tolerabilidad debida probablemente a la formulación con un buffer de histidina en un pequeño volumen (50 mg de GLM en 0,5 ml) Alérgicos al látex

39 OTROS EFECTOS ADVERSOS

40 GOLIMUMAB: CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Tuberculosis activa y otras infecciones graves Insuficiencia cardiaca moderada o grave (clase III-IV NYHA) Hipersensibilidad al fármaco o alguno de sus excipientes No puede utilizarse en pacientes con intolerancia a la fructosa porque contiene sorbitol como excipiente

41 GOLIMUMAB: CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Tuberculosis activa y otras infecciones graves Insuficiencia cardiaca moderada o grave (clase III-IV NYHA) Hipersensibilidad al fármaco o alguno de sus excipientes CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Y PRECAUCIONES DE USO Neoplasias BIOGEAS: No se recomienda el uso de anti-tnf en pacientes con neoplasia; no hay datos suficientes sobre uso de anti-tnf en pacientes con neoplasia curada Infección por VHB Monitorización frecuente por riesgo de reactivación Enfermedades desmielinizantes del SNC preexistentes o de reciente aparición BIOGEAS: No se recomienda el uso de fármacos anti-tnf en pacientes con enfermedades desmielinizantes u otros procesos similares como neuritis óptica; precausión en caso de lesiones SNC no filiadas o de reciente inicio

42 EMBARAZO No existen datos suficientes para valorar el uso de los fármacos anti- TNF en general ni de golimumab en particular durante el embarazo No existen datos suficientes para decidir si continuar o suspender una terapia anti-tnf en una paciente que se ha quedado embarazada Los estudios de farmacovigilancia no han relacionado el uso de fármacos anti-tnf con diferencias respecto al porcentaje de partos normales, pérdidas fetales o partos pretérmino frente a la población general Los estudios en animales (Macaca fascicularis) no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal El uso de anti-tnf en pacientes embarazadas o que planteen el embarazo debe valorarse de forma individual; solamente se debe administrar golimumab a una mujer embarazada si fuese estrictamente necesario Los anti-tnf están clasificados como categoría B (toxicidad en humanos no documentada) por la FDA

43 LACTANCIA No se conoce el grado en el que los anti-tnf en general y los anti-tnf en particular se excretan en la leche materna o si se absorben sistémicamente después de la ingestión Se ha observado que golimumab pasa a la leche materna en los estudios animales (Macaca fascicularis) Dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, no se recomienda la administración de golimumab a mujeres en periodo de lactancia

44 OTRAS CONSIDERACIONES INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS: No se recomienda la asociación de antagonistas del TNF con anakinra o abatacept dado que se incrementa el riesgo de infecciones sin mejorar el beneficio clínico No se han realizado estudios de interacciones VACUNAS: Evitar vacunas con virus vivos INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA No se han llevado a cabo ensayos específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática INFECCIÓN POR VHC: Los antagonistas TNF no parecen modificar carga viral en pacientes con hepatitis VHC INFECCIÓN VIH: Pocos datos, utilizar con precaución MAYORES DE 65 AÑOS: No presentan mayor tasa de reacciones adversas Se recomienda especial atención a las infecciones PESO >100 KG: Dosis 100 mg/4 semanas DOSIS OLVIDADAS Menos de dos semanas: Administrar y no modificar calendario Más de dos semanas: Administrar y modificar calendario

45 CUÁNDO UTILIZAR GOLIMUMAB? INDICACIÓN EN FICHA TÉCNICA

46 CUÁNDO UTILIZAR GOLIMUMAB? INDICACIÓN EN FICHA TÉCNICA USO COMPASIVO (Off-label) Casos seleccionados graves/refractarios: Cumplimiento de los criterios clasificatorios vigentes de una EAS definida Falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor estándar habitualmente indicado en la EAS correspondiente Intolerancia o efectos adversos mayores del tratamiento inmunosupresor estándar Consentimiento informado específico Solicitud y autorización por parte de Dirección Médica y del Servicio de Farmacia SIEMPRE DECISIÓN INDIVIDUALIZADA

47 IL-1 TNFα CD20 IL-6 FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR TRAPS, HIDS, PAPA SÍNDROME DE BLAU ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO ENFERMEDAD DE CROHN Y COLITIS ULCEROSA ARTERITIS DE TAKAYASU Y DE CÉLULAS GIGANTES UVEÍTIS IDIOPÁTICAS SÍNDROME DE VOGT-KOYANAGI-HARADA HIDROSADENITIS SUPURATIVA ERITEMA NODOSO SARCOIDOSIS ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ARTRITIS REACTIVAS PSORIASIS Y ARTRITIS PSORIÁSICA ENFERMEDAD DE BEHÇET UVEÍTIS ASOCIADA A HLA B27 ARTRITIS REUMATOIDE DERMATOMIOSITIS POLIMIOSITIS SÍNDROME DE GOODPASTURE GRANULOMATOSIS DE WEGENER POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS SÍNDROME DE SJÖGREN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO ALPS, IPEX, APECED