Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma de células renales: fármacos dirigidos a dianas moleculares

Transcripción

1 REVISIÓN Estrategias actuales en el tratamiento del carcinoma de células renales: fármacos dirigidos a dianas moleculares José Manuel Trigo a y Joaquim Bellmunt b a Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. b Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. España. El carcinoma de células renales representa el 95% de todos los tumores del riñón. El gen supresor tumoral de Von Hippel-Lindau (VHL) se encuentra mutado o silenciado en la mayoría de los casos de carcinoma renal de células claras. La pérdida de la proteína VHL produce la estabilización del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) y el aumento de la transactivación de sus genes diana. La inhibición del HIF mediante fármacos es difícil de conseguir, aunque se han identificado algunos que inhiben el HIF de forma indirecta, como los inhibidores de mtor (diana de la rapamicina en los mamíferos, del inglés mammalian target of rapamycin). Además, se ha desarrollado un gran número de fármacos que inhiben los productos de los genes diana del HIF, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), implicados en la angiogénesis. Muchos de estos agentes han demostrado actividad significativa en ensayos clínicos, especialmente el sunitinib en el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado, y representan un avance sustancial en el tratamiento de esta enfermedad. Palabras clave: Cáncer renal. Von Hippel-Lindau. Dianas moleculares. HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib. Current strategies in the treatment of renal-cell cancer: targeted therapies Renal-cell carcinoma represents 95% of all renal tumours. The Von Hippel-Lindau (VHL) tumor-suppressor gene is mutated or silenced in most clear cell renal carcinomas. pvhl loss results in the stabilization of the heterodimeric transcription factor hypoxia-inducible factor (HIF) and enhanced transactivation of HIF target genes. HIF itself has been difficult to inhibit with drug-like molecules although a number of agents that indirectly inhibit HIF, including mtor (mammalian target of rapamycin) inhibitors, have been identified. Moreover, a number of drugs have been developed that target HIF-responsive gene products, such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF), implicated in tumor angiogenesis. Many of these targeted therapies, especially sunitinib, have demonstrated significant activity in kidney cancer clinical trials and represent a substantive advance in the treatment of this disease. Key words: Renal-cell carcinoma. Von Hippel-Lindau. Molecular targets. HIF. VEGF. PDGF. Sunitinib. El carcinoma de riñón o de células renales (CCR) es un tumor que surge de las células del túbulo renal. Hasta hace poco se consideraba una neoplasia poco frecuente, pero en las últimas décadas su incidencia ha experimentado un incremento llamativo. La principal opción terapéutica para los pacientes con esta enfermedad neoplásica se basa en la cirugía cuando el tumor está localizado en el riñón, y en este caso el porcentaje de curación es elevado. La situación es distinta cuando la enfermedad se extiende más allá del riñón, ya que el CCR es extraordinariamente resistente a la quimioterapia y al tratamiento hormonal, y las citocinas han sido el pilar fundamental de su tratamiento. Los últimos Correspondencia: Dr. J.M. Trigo. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Campus Universitario de Teatinos, s/n Málaga. España. Correo electrónico: jmtrigo@seom.org Recibido el ; aceptado para su publicación el avances en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la tumorogénesis del CCR han permitido identificar varias posibles dianas para el tratamiento de esta neoplasia. En el 75% de los CCR esporádicos se observan mutaciones en el gen de Von Hippel-Lindau (VHL) que dan lugar a una regulación positiva de varios genes que participan en la angiogénesis, como los de los receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Otras vías activadas en el CCR son la vía de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la de la mtor (diana de la rapamicina en los mamíferos, del inglés mammalian target of rapamycin), que regulan la supervivencia y el crecimiento celulares. Básicamente se han estudiado 2 estrategias para inhibir estas dianas: los anticuerpos monoclonales como el bevacizumab, ABX-EGF, cetuximab, y las moléculas pequeñas inhibidoras de la tirosincinasa como sunitinib, sorafenib, PTK-787 y AG Otro fármaco interesante es el temsirolimus. Los estudios en fase II con estos fármacos han constatado una actividad clínica sustancial en el CCR avanzado. Se ha descrito un efecto beneficioso sobre la supervivencia global con el uso de temsirolimus, y de la supervivencia sin progresión de la enfermedad con sunitinib y sorafenib en ensayos aleatorizados que han dado lugar a la rápida autorización de estos 2 últimos por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para el CCR avanzado. No obstante, conforme se desarrollan nuevos tratamientos, aparecen nuevos desafíos relativos al uso óptimo de estos fármacos dirigidos a dianas. En esta revisión se exponen el fundamento y el desarrollo clínico de estos nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares, haciendo especial hincapié en los nuevos retos que modifican los conceptos tradicionales de desarrollo y control de los fármacos. Epidemiología y prevalencia El CCR representa el 90-95% de todas las neoplasias que surgen del riñón y supone además el 3% de los tumores del adulto. La proporción por sexos se sitúa en 1,5 varones por cada mujer, y por edades su máxima incidencia se encuentra entre los 50 y los 70 años 1-3. De forma global, el CCR representa la sexta causa de muerte por cáncer y se estima que es la causa de la muerte de personas por año en el mundo 4,5. Por otra parte, hay diferencias raciales importantes, dado que parece ser menos frecuente, por ajuste de edad, en la población caucásica que en la negra 3. Asimismo hay diferencias poblacionales entre las áreas rurales y las urbanas, donde la frecuencia es mayor. Además, es de destacar que en las últimas 5 décadas se ha apreciado un constante incremento de su incidencia, que está en torno a un 2-4% por año 6-8. Diversos factores pueden explicar dicho fenómeno, tales como la mejora de las técnicas de imagen, con la incorporación y accesibilidad de la ecografía, la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), que facilitan además una detección más temprana 380 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

2 del tumor. Con esas herramientas el hallazgo ocasional o fortuito de un CCR en pacientes asintomáticos ha pasado de un 13% durante la década de 1970 a un 60% en la de los años Muchos de esos casos asintomáticos se diagnostican con enfermedad localizada, pero otros se detectan con enfermedad avanzada, lo que hace suponer que hay factores ambientales adicionales que están influyendo en el aumento de su incidencia 3. Anatomía patológica y clasificación histológica Los estudios inmunohistoquímicos y los análisis de ultraestructura sitúan el verdadero origen del CCR en el epitelio tubular proximal. Habitualmente tiende a surgir del córtex renal, pero también puede originarse en su interior. La clasificación histológica se basa en la localización en la nefrona y el tipo celular que da lugar al tumor. Los principales subtipos histológicos son: carcinoma de células claras o tumor de Grawitz, llamado también hipernefroma, carcinoma papilar, oncocitoma, carcinoma cromófobo y carcinoma de los ductos colectores. El carcinoma de células claras es el más frecuente de todos los subgrupos enumerados (representa el 70-80% de los casos) y se caracteriza por tener en general un comportamiento más agresivo que el resto. El carcinoma papilar tiene un mejor pronóstico que el carcinoma de células claras, dado que se disemina con menor frecuencia, aunque en el caso de producir metástasis se comporta de una forma más agresiva. Otra de sus características estriba en que es 5 veces más frecuente en el varón que en la mujer. El oncocitoma y el carcinoma cromófobo tienen un comportamiento benigno y ambos se originan en las células intercaladas tipos A y B de los ductos colectores, respectivamente. El subgrupo menos frecuente es el carcinoma de los ductos colectores (< 1%), e incluyendo al carcinoma medular del riñón, que puede ser una variante de aquél, son tumores con características agresivas y guardan cierta similitud con el carcinoma de células transicionales del urotelio 11,12. Por último, se ha descrito una subvariedad sarcomatoidea que se asocia a un pronóstico peor que el del resto de los carcinomas renales 13. El CCR puede aparecer de forma esporádica o de forma hereditaria en cualquiera de los subgrupos histológicos antes mencionados. Estos distintos subtipos de carcinomas renales se definen por oncogenes específicos o anormalidades genéticas 14 (tabla 1). El carcinoma renal de células claras procede de las células del epitelio renal, constituye la forma más frecuente (aproximadamente el 75%) de los casos de cáncer renal y se asocia con la inactivación del gen VHL. Por el contrario, el carcinoma papilar de riñón es más raro y se asocia con la inactivación del oncogén MET (tipo I) o mutaciones en el gen de la fumarato hidratasa (FH; tipo II). Dos formas familiares de cáncer renal recientemente identificadas, el oncocitoma renal y el carcinoma cromófobo, están asociadas con el oncogén Birt-Hogg-Dubé (BHD). Habitualmente estos síndromes hereditarios aparecen en personas más jóvenes y suelen ser tumores que afectan a los riñones de forma bilateral. Asimismo, se ha observado un incremento de la incidencia de carcinoma renal en pacientes con riñones poliquísticos de origen autosómico dominante y en la esclerosis tuberosa. TABLA 1 Tumores renales malignos, frecuencia y oncogenes Tipo de tumor Frecuencia relativa (%) Oncogén Carcinoma de células claras 75 VHL Papilar tipo 1 5 MET Papilar tipo 2 10 FH Cromófobo 5 BHD Oncocitoma 5 BHD BHD: Birt-Hogg-Dubé; FH: fumarato hidratasa; VHL: Von Hippel-Lindau. Enfermedad de Von Hippel-Lindau La enfermedad de VHL es un síndrome familiar de cáncer descrito por primera vez a finales del siglo XIX, que ha demostrado ser sumamente informativo sobre la patogénesis del carcinoma renal de células claras, que a su vez constituye la forma más frecuente de cáncer renal 15. Los pacientes con enfermedad de VHL presentan un riesgo elevado de desarrollar varios tipos de cáncer, entre ellos el carcinoma renal de células claras, hemangioblastomas del sistema nervioso central (especialmente en el cerebelo y en la médula espinal), angiomas retinianos y feocromocitomas 16. En las familias afectadas, el riesgo de cáncer se transmite de manera autosómica dominante. El CCR y el hemangioblastoma constituyen las principales causas de muerte en pacientes con enfermedad de VHL. Estudios genéticos realizados en la década de 1980 indicaron que el gen VHL reside en el cromosoma 3p25, que es la región del genoma que está habitualmente delecionada en los casos de cáncer renal esporádicos 17. Esta información se aprovechó para aislar con éxito el gen VHL en Los pacientes con enfermedad de VHL son portadores en su línea germinal de un alelo VHL de fenotipo no mutado y de otro alelo VHL inactivado. Cuando en una célula susceptible se produce la inactivación somática en el alelo VHL del fenotipo no mutado restante, se originan los cambios patológicos que dan lugar a la enfermedad de VHL 19. La pérdida del gen VHL es un evento temprano en el desarrollo del CCR. El examen histológico de riñones procedentes de pacientes con enfermedad de VHL revela con frecuencia cambios quísticos difusos. Las células que forman estos quistes preneoplásicos ya no son portadoras del alelo VHL de fenotipo no mutado Estos hallazgos indican que la inactivación del gen supresor tumoral VHL en el riñón da lugar a la formación de quistes renales, y que serán necesarias mutaciones que afecten a otros genes para transformar dichos quistes en carcinomas de células claras. Estos datos apuntan a que la inactivación del gen VHL es un evento temprano en el desarrollo del carcinoma renal de células claras asociado a la enfermedad de VHL. Numerosos estudios han demostrado que la inactivación del gen VHL es también común en el carcinoma renal de células claras no hereditario 16. Aproximadamente el 50% de los casos esporádicos de CCR son portadores de mutaciones somáticas que afectan a los loci materno y paterno del VHL. En el 50% restante, en aproximadamente uno de cada 5 casos se produce un fallo en la transcripción del gen VHL debido a que el locus está hipermetilado (tabla 2). Por tanto, la mayoría de los casos de CCR parecen estar relacionados con la inactivación de ambos alelos del VHL. Las líneas celulares de CCR con inactivación de los 2 alelos del VHL dan lugar a tumores cuando crecen bajo la piel de ratones atímicos. La restauración de la función del VHL en dichas células inhibe la capacidad de formar tumores, lo que indica que la pérdida de VHL desempeña un papel fundamental tanto en el mantenimiento como en la iniciación tumoral 31,32. La proteína VHL (pvhl) El gen VHL consta de 3 exones. La translación del ARN mensajero del VHL produce el crecimiento de 2 proteínas Med Clin (Barc). 2008;130(10):

3 TABLA 2 Frecuencia de inactivación del gen de Von Hippel-Lindau (VHL) en el carcinoma de células renales esporádico Autores Mutación VHL Gnarra et al 23, % (56/98) Gallou et al 24, % (73/130) Brauch et al 25, % (68/151) Shuin et al 26, 1994 Kondo et al 27, % (104/202) Schraml et al 28, % (38/113) Total 49% (339/694) Metilación VHL Herman et al 29, % (5/26) Clifford et al 30, % (7/45) Kondo et al 27, ,4% (11/202) Brauch et al 25, % (10/151) Total 8% (33/424) diferentes debido a que 2 codones ATG (codones 1 y 54) pueden servir como puntos de inicio de la translación 33. En la mayoría de los ensayos bioquímicos y funcionales ambas proteínas se comportan de manera similar y se denominan de manera genérica pvhl 34,35. Hay que remarcar que la expresión del gen VHL no está restringida a los tejidos con una predilección por tumores asociados al VHL y, por tanto, no se puede explicar por qué las mutaciones de VHL están relacionadas con tumores que se originan en ciertos órganos y no en otros 36. La pvhl se encuentra fundamentalmente en el citoplasma, pero puede tener otras localizaciones, como el núcleo y las mitocondrias, además de hallarse en asociación con el retículo endoplásmico 36. De hecho, la pvhl viaja constantemente entre el núcleo y el citoplasma 37, y no es capaz de impedir el crecimiento tumoral cuando se restringe esta capacidad de desplazamiento de forma artificial 38. Entre las muchas funciones atribuidas a la pvhl, una de las que están mejor caracterizadas y más relacionadas con el desarrollo de CCR es la inhibición del factor inducible por hipoxia (HIF) 36. El HIF es un factor de transcripción heterodimérico constituido por una subunidad alfa inestable y una subunidad beta estable 39. En el genoma humano se han identificado 3 genes HIF- (HIF-1, HIF-2 y HIF-3 ) 39. Cuando las concentraciones de oxígeno son bajas, o en células que carecen de pvhl, HIF- se acumula, se une a HIF- y activa la transcripción de genes cuyos promotores contienen elementos de respuesta a la hipoxia. La mayoría de los genes regulados por el HIF intervienen en la adaptación a la hipoxia aguda o crónica; entre ellos figuran genes que participan en la captación y el metabolismo de la glucosa, apoptosis, angiogénesis, control del ph extracelular, mitogénesis y eritropoyesis 40. En general, la unión de manera covalente de una cadena de poliubicuitina (poliubicuitinación) a las proteínas actúa como una señal para su degradación por el proteasoma. Las acciones secuenciales de la enzima activadora ubicuitina E1, la enzima de conjugación ubicuitina E2 y la ubicuitina ligasa E3 dan lugar a la ubicuitinación de los residuos de lisina de las proteínas diana 41. La pvhl es parte de un complejo de subunidades con actividad ubicuitina ligasa compuesto por elongina B, elongina C, Cul2 y Rbx1 (fig. 1). En este contexto, la pvhl actúa como el componente de reconocimiento del sustrato que recluta la subunidad alfa de HIF y produce su ubicuitinación para que sea degradada por el proteasoma 26S. En condiciones normales de oxígeno (normoxia), las subunidades HIF- se hidroxilan en uno de los 2 residuos de prolina Esta reacción es llevada a cabo por miembros de la familia de la EglN prolilhidroxilasa La hidroxilación de cualquiera de los 2 residuos de prolina produce una alta afinidad por el lugar de unión a la pvhl. El reclutamiento de HIF- por el complejo pvhl produce la poliubicuitinación de HIF- y su destrucción En condiciones de bajas concentraciones de oxígeno (hipoxia), EglN es inactiva; por tanto, HIF- no es hidroxilada y escapa al reconocimiento de pvhl. Como resultado, HIF- se dimeriza con HIF-1, lo que da lugar a la forma transcripcionalmente activa de HIF, que se une a los elementos de respuesta de HIF y produce la transcripción de genes inducibles por hipoxia (fig. 1). Cuando la pvhl está ausente debido a mutaciones del VHL, HIF- tampoco es degradado por el proteasoma, lo que produce los mismos efectos. Por tanto, las células con deficiencia en la pvhl se comportan como si fueran hipóxicas, incluso en condiciones de normoxia. La acumulación de concentraciones elevadas de HIF regula los procesos biológicos de oxigenación. Por ello, el HIF se adapta a la falta de oxígeno activando la transcripción de genes implicados en la captación de glucosa y el metabolismo energético transportador de glucosa-1 y enzimas glucolíticas, angiogénesis VEGF, PDGF y factor transformador de crecimiento beta (TGF- ), eritropoyesis (eritropoyetina), invasión y metástasis (metalopeptidasa de matriz-2 y c-met) y mitogénesis (TGF- ), lo que hace pensar en múltiples formas de estimulación del crecimiento de forma autocrina 49. Esto podría explicar la elevada vascularización del CCR. 0 2 presente 0 2 ausente o alteración de pvhl Elongina B Cul2 Elongina C Rbx1 Elongina B Cul2 Elongina C α Rbx1 α β pvhl β pvhl Ub Ub Ub HIF-α HIF-α Proteasoma HIF destruido HIF-α HIF-α HIF-1β Genes diana de HIF activados VEGF PDGF TGF-α Fig. 1. Enfermedad de Von Hippel-Lindau. Relación entre la proteína Von Hippel-Lindau (pvhl) y la concentración de oxígeno. HIF: factor inducible por hipoxia; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF- : factor transformador de crecimiento alfa; Ub: ubicuitina; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. 382 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

4 Aunque no todos los pacientes con CCR presentan anormalidades en el gen VHL, casi todos los pacientes evaluados muestran una sobrerregulación del ARN mensajero del VEGF, o valores elevados de la proteína VEGF (tabla 3), lo cual indica que vías alternativas independientes de VHL podrían promover la expresión de VEGF y que probablemente estén implicadas en la oncogénesis del CCR. En un intento de correlacionar el genotipo con el fenotipo de la enfermedad, se han evaluado las mutaciones que ocurren en el VHL para determinar su efecto en la ubicuitinización de HIF-. Un hallazgo intrigante es que las mutaciones del VHL que provocan alteraciones en el procesamiento de HIF- son las mismas que aquellas asociadas a las manifestaciones vasculares de la enfermedad de VHL, como el hemangioblastoma 58,59. Dado que el CCR sólo se desarrolla en un subgrupo de pacientes con hemangioblastoma, la sobreexpresión de HIF- parece ser necesaria, pero no suficiente, para inducir la oncogénesis renal. Sin embargo, HIF- es de vital importancia en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, su inhibición inducida por pvhl es suficiente para impedir el crecimiento del carcinoma renal de células claras en modelos preclínicos 60,61. Etiología Son múltiples los factores de origen ambiental y hormonal, además de los genéticos, que pueden influir en el desarrollo del CCR. Por ejemplo, hay una clara relación con el tabaco y el número de cigarrillos consumidos, de modo que se estima que el 30% de los casos pueden tener su origen en el hábito de fumar. La obesidad, especialmente en las mujeres, y el abuso de analgésicos parecen estar asociados con una mayor incidencia de la neoplasia Asimismo se han relacionado con este trastorno ciertas actividades profesionales y la exposición a determinadas sustancias químicas, como la exposición a solventes industriales (entre ellos el tricloroetileno), la industria de pieles y zapatos, asbesto, cadmio y largos períodos de contacto con el petróleo y la gasolina 66,67. También se ha detectado un incremento elevado de CCR en pacientes con enfermedad quística adquirida por recibir diálisis. En esa situación, el 47% de los pacientes desarrolla enfermedad quística y el 5,8% de ellos, tumor 68. TABLA 3 ARN mensajero (ARNm) del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y expresión proteica de VEGF en el carcinoma de células renales Autores ARNm de VEGF Proteína VEGF Takahashi et al 51, % NR Nicol et al 52, % 93% Tomisawa et al 53, % NR Hemmerlein et al 54, % NR Lee et al 55, 2001 NR 81% Igarashi et al 56, % NR Na et al 57, 2003 NR 100% NR: no referido. Presentación clínica La presentación clínica más frecuente del CCR es la hematuria. El dolor y la palpación de una masa en un flanco abdominal son síntomas más tardíos de la enfermedad, dado que el CCR puede permanecer oculto e inadvertido durante la mayor parte de su desarrollo al surgir de un órgano retroperitoneal. Cuando la enfermedad está en fase avanzada o con metástasis a distancia, su patrón de diseminación se dirige en el 75% de los casos a los pulmones, en el 36% a los tejidos blandos, en el 20% a los huesos, en el 18% hacia el hígado y en un 8% al sistema nervioso central 69. En un porcentaje importante de pacientes el tumor puede presentarse asociado a una clínica de anemia hipocrómica debida a hematuria o hemólisis (el 20-80% de los casos), caquexia, fatiga y pérdida de peso (un 30% de los casos), así como alteraciones de las pruebas de función hepática sin tener afectación metastásica (el 40% de los casos). La mayoría de esas alteraciones se debe a la producción por parte del tumor de factores o sustancias químicas con efecto sistémico causantes de síndromes paraneoplásicos 70. Se ha demostrado que el carcinoma de riñón es capaz de producir un factor con una capacidad bioactiva similar a la de la hormona paratiroidea (parathyroid hormone-like bioactivily) causante de alterar el metabolismo del calcio en los huesos y ocasionar hipercalcemia 71. Igualmente pueden observarse elevaciones de la renina y policitemia en los pacientes que presentan la enfermedad, aunque no se sabe con certeza si el origen es por una producción directa del tumor o por compresión de los tejidos vecinos 72. Otra alteración que se puede hallar es un valor plasmático elevado de fibrinógeno, que incluso puede relacionarse con el estadio de la enfermedad. Por esta razón algunos autores opinan que las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno pueden ser de utilidad como factor pronóstico o de progresión de la enfermedad 73. Diagnóstico Una vez planteada la sospecha clínica de un trastorno originado en el riñón por los síntomas y signos antes mencionados, hay diversos métodos radiológicos eficaces, tales como la urografía, la TC, la ecografía, la arteriografía, la venografía y la RM. Tanto la urografía como la arteriografía se han visto prácticamente sustituidas por la TC, dado que la primera es insuficiente para detectar tumores pequeños y la segunda no aporta información acerca de la afectación nodal, lo que sí hace la TC. La venocavografía inferior era el método más adecuado para determinar si había afectación tumoral de la vena cava inferior, pero en la actualidad tanto la TC como la RM y la ecografía transesofágica también pueden ofrecer esta información. No hay una única modalidad de las antes mencionadas que pueda considerarse la más adecuada. Dependiendo de cada caso, la combinación de algunas de ellas puede ser lo más correcto, aunque técnicas ambulatorias como la radiografía de tórax, ecografía, TC y RM parecen suficientes para una correcta evaluación y estadificación de la enfermedad 74,75. De forma adicional, la presencia de lesiones múltiples o de una historia familiar de carcinoma de riñón, especialmente en pacientes menores de 50 años, apunta a una predisposición familiar o hereditaria para el desarrollo de la enfermedad, y por ello debería realizarse además una exploración más exhaustiva que incluyera los ojos, la piel y el sistema nervioso para descartar síndromes de VHL, síndrome cutáneo hereditario de Birt-Hogg-Dubé y leiomiomatosis herediaria. De igual manera, en dichos casos sería útil efectuar un estudio genealógico y, de ser posible, determinar alteraciones genéticas relacionadas con este tipo de enfermedades, como VHL, MET, FH y BHD (tabla 1). Sistemas de estadificación Hay 2 sistemas de estadificación del carcinoma de riñón: el de Robson modificado 76 y el TNM (tumor, nodal, metástasis) 77. El primero tiene la ventaja de ser más sencillo, pero el inconveniente de mezclar distintas situaciones pronósti- Med Clin (Barc). 2008;130(10):

5 TABLA 4 Clasificación de Robson Estadio I II IIIA IIIB IV Definición Tumor confinado al riñón Tumor con extensión a través de la cápsula renal, pero confinado en la fascia de Gerota Tumor con afectación de la vena renal o cava inferior Tumor con afectación nodal hiliar Tumor con afectación de órganos adyacentes o a distancia TABLA 5 Clasificación TNM Tumor primario T x T 0 T 1 T 2 T 3a T 3b T 3c T 4 Afectación nodal N x N 1 N 2 No valorado Sin evidencia de tumor Tumor < 7 cm en su diámetro mayor Tumor > 7 cm en su diámetro mayor Tumor que afecta al tejido perirrenal dentro de la fascia de Gerota Tumor con afectación de la vena renal o cava por debajo del diafragma Tumor con invasión de la vena cava por encima del diafragma Tumor con invasión de estructuras vecinas al riñón No valorado Sin evidencia de afectación nodal Afectación nodal única homolateral Afectación de más de una región nodal Metástasis a distancia M x No valorado Sin metástasis a distancia M 1 Presencia de metástasis a distancia Estadio I T 1 Estadio II T 2 Estádio III T 3a, T 3b, T 3c Estadio IV T 4, N 1 Cualquier T N 2 Cualquier T Cualquier N TNM: tumor, nodal, metástasis. cas, mientras que el TNM, aunque más complejo, es un método que cuenta con mayor exactitud en la clasificación (tablas 4 y 5). En la actualidad el sistema TNM es el más empleado al haber sido validado en 1985 por la Unión Internacional de la Lucha contra el Cáncer. En 1997 esta organización, junto con el American Joint Committee on Cancer (AJCC), modificó el sistema al homologar el pronóstico de los tumores menores de 7 cm con los de 2,5 cm o menores. En dicho sistema los tumores se clasifican en estadios de l a IV 77. En el 9% de los pacientes el CCR se diagnosticará en estadio I; en el 39% en estadio II; en el 16% en estadio III, y en el 25% en estadio IV, según una estadística del AJCC basada en el análisis de más de pacientes (fig. 2) 77. Factores pronósticos y supervivencia El estadio TNM es uno de los factores pronósticos más importantes del CCR, pues se ha demostrado un notorio descenso de las posibilidades de supervivencia a medida que se incrementa el estadio de la enfermedad 78. Otros factores con valor pronóstico son la presencia de síntomas o signos clínicos de la enfermedad, valores analíticos de laboratorio, el grado y el tipo histológico. Entre ellos, uno de los más importantes parece estar relacionado con el estado general funcional del paciente, medido por la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). En ese sentido, en un Estadio I: 9% Estadio II: 39% Estadio III: 16% Estadio IV: 25% Desconocido: 11% Fig. 2. Estadios y porcentajes de presentación del carcinoma de células renales según el American Joint Committee on Cancer. análisis multivariable se ha descrito que el estado funcional y el grado histológico son factores pronósticos independientes y, por tanto, útiles para complementar la información pronóstica que ofrece la clasificación TNM 79. Además, la Universidad de California, utilizando la clasificación TNM, el estado general (ECOG) y el grado histológico, ha propuesto a su vez otro sistema de valoración pronóstica (Integrated Staging System: UISS) que define 5 grupos de supervivencia a los 5 años 80. Aunque la supervivencia de los pacientes que presentan este tumor está mejorando (supervivencia a los 5 años del 56% en la década de 1980, frente a un 65% en los años 1990), existe una acusada diferencia dependiendo del estadio de la enfermedad. Según datos norteamericanos, la supervivencia a los 5 años se sitúa, de forma general, en el 62%, aunque es del 90% para la enfermedad localizada, del 60% para la enfermedad regional y del 9% para la enfermedad diseminada 2. Más concretamente, se estima que la mediana de supervivencia para los pacientes en esa última situación de enfermedad diseminada se sitúa entre los 6 y 12 meses, y un 0-20% de los pacientes continúa con vida a los 5 años (tabla 6). Esa gran oscilación se debe a la influencia de otros factores asociados que también tienen un valor pronóstico adverso. Entre ellos figuran la presencia de un corto intervalo entre la exéresis del tumor primario y la aparición de las metástasis, los valores elevados de lactatodeshidrogenasa y calcio, la presencia de anemia, la afectación metastásica de múltiples órganos, la ausencia de nefrectomía y un mal estado general o la presencia de síndrome constitucional 81. En un análisis multivariante realizado por Motzer et al 82 se han descrito como factores pronósticos adversos independientes los valores de lactatodeshidrogenasa por encima de 1,5 veces del límite superior normal, hemoglobina por debajo del valor normal, calcio por encima de 10 mg/dl, la ausencia de nefrectomía y un índice de Karnofsky menor de 80. Sobre la base de esos 5 factores 384 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

6 TABLA 6 Supervivencia a los 5 años según el estadio de la enfermedad Sistemas de clasificación Robson TNM AJCC Supervivencia (límites) (%) Órgano confinado Estadio I pt 1-2 Estadios I/II Afectación adrenal o perinefrítica Estadio II pt 3a Estadio III Afectación venosa Estadio IIIA pt 3b -c Estadio III Localmente avanzado Estadio IIIB pt 4 Estadio IV 0-20 Afectación linfática Estadio IVA pt x N+ Estadio IV 0-20 Metástasis sistémicas Estadio IVB pt x N x M + Estadio IV 0-20 AJCC: American Joint Committee on Cancer; TNM: tumor, nodal, metástasis. se han definido 3 grupos pronósticos de supervivencia en función del número de factores adversos presentes y que pueden influir en los resultados de los tratamientos sistémicos aplicados a los pacientes (criterios de Motzer) (tabla 7). Cabe recordar que un 25-30% de los pacientes presenta enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico de CCR y un 30% de los que tienen un tumor localizado desarrollará metástasis en el curso de la enfermedad. Por tanto, en general una proporción significativa superior al 50% de los pacientes con diagnóstico de CCR tendrá una supervivencia limitada a corto plazo. Tratamiento Papel de la cirugía radical La cirugía radical supone el único tratamiento eficaz potencialmente curativo del cáncer de riñón localizado 83. También está indicada en estadios regionalmente más avanzados; por ejemplo, en los tumores que invaden la vena cava o que presentan mínima enfermedad adenopática 84,85. La nefrectomía radical consiste en la resección del riñón, además de la grasa, la glándula suprarrenal y la fascia, así como la disección ganglionar. La necesidad de la adrenalectomía es un tema controvertido. Las pruebas radiológicas pueden determinar con gran precisión la afectación de la glándula, por lo que en el momento actual no parece indicada la exéresis adrenal de forma sistemática. La extensión de la linfadenectomía es motivo de discusión porque, aunque aporta información pronóstica, no es terapéutica y no repercute en la supervivencia 86. La resección de la glándula suprarrenal homolateral se reserva para pacientes con lesiones en el polo superior o cuando hay sospecha de afectación radiológica 87. Cuando el tumor es localmente avanzado, como, por ejemplo, cuando hay invasión de la vena cava, se debe valorar la nefrectomía radical, ya que se han descrito largas supervivencias en casi la mitad de estos pacientes. En estas situaciones, equipos muy experimentados deben llevar a cabo la intervención quirúrgica, debido a que la mortalidad puede alcanzar el 10% 88. En las situaciones en que la nefrectomía radical supone que el paciente quede sin función renal y precise diálisis (p. ej., tumores en riñones únicos o tumores bilaterales), es posible una cirugía más conservadora (nefrectomía parcial o enucleación tumoral) 89. Esta cirugía suele indicarse en las formas hereditarias del carcinoma renal (enfermedad de VHL) 90. También debe contemplarse en tumores situados en la periferia del parénquima y cuando el tamaño es menor de 4 cm. Tras esta cirugía menos del 5% de los pacientes experimenta una recaída local y la supervivencia es mayor del 90% en pacientes con tumores unifocales menores de 4 cm 91. Otra técnica más sofisticada que permite conocer con mayor detalle los límites del tumor y la existencia de multifocalidad es la nefrectomía parcial extracorpórea y el autotrasplante 92. TABLA 7 Grupos pronósticos de supervivencia en la enfermedad avanzada Factores pronósticos independientes 1. Lactatodeshidrogenasa > 1,5 del límite superior normal 2. Hemoglobina por debajo del valor normal 3. Calcio > 10 mg/dl 4. Sin nefrectomía 5. Estado general: índice de Karnofsky < 80% Grupos pronósticos Mediana de supervivencia (meses) Grupo sin ningún factor adverso 20 Grupo con 1-2 factores adversos 10 Grupo con más de 2 factores adversos 4 Después del tratamiento radical un porcentaje variable de pacientes puede presentar, en función del estadio, progresión local o sistémica. En general, la supervivencia sin progresión de la enfermedad se sitúa entre uno y 2 años. Papel de la cirugía en la enfermedad diseminada Aunque hay casos de largas supervivencias, de forma global en el cáncer de riñón metastásico la supervivencia es menor de un año. Si bien la resección quirúrgica es el tratamiento estándar, a menudo curativo, de los estadios iniciales, su papel en la enfermedad metastásica ha sido un tema de debate en las últimas 3 décadas. De manera anecdótica se ha descrito la regresión espontánea de las metástasis tras la nefrectomía, con una incidencia aproximada del 0,8%. Sin embargo, no debe contemplarse esta cirugía con la esperanza de que se produzca la regresión. En una serie prospectiva de 73 pacientes con cáncer de riñón avanzado se comprobó regresión objetiva temporal en 5 pacientes (7%) en ausencia de nefrectomía u otro tratamiento 93. En la década de 1980, cuando empezaron a consolidarse los fundamentos de la cirugía oncológica, la opinión general era que la nefrectomía tenía un papel limitado, debido a que la enfermedad a distancia era finalmente la causa de la muerte de los pacientes. Sin embargo, en los últimos 15 años ha renacido el interés por la cirugía del tumor primario en la enfermedad metastásica, en un intento de reducir los síntomas locales del tumor primario, controlar la producción ectópica de hormonas e incluso lograr un aumento modesto pero significativo de la supervivencia. La edad es un criterio de exclusión para la realización de nefrectomías paliativas 94. A diferencia de lo que ocurre en los estadios locales, no se contempla la nefrectomía parcial 95. Algunos pacientes con enfermedad monometastásica, incluso en el sistema nervioso central, pueden lograr una supervivencia prolongada mediante nefrectomía y resección quirúrgica de las metástasis Se ha comprobado que los pacientes que presentan un amplio intervalo sin Med Clin (Barc). 2008;130(10):

7 TABLA 8 Resultados de 2 estudios aleatorizados que han comparado la nefrectomía + interferón (IFN) frente a IFN solo en el carcinoma de células renales metastásico Estudios Nefrectomía + IFN SWOG N = 120 N = 121 Respuesta objetiva, % 3,3 3,6 NS Supervivencia mediana, meses 11,1 8,1 0,05 Supervivencia a 1 año, % 49,7 36,8 OR (IC del 95%) ND EORTC N = 42 N = 43 Respuesta objetiva, % ,38 Supervivencia mediana, meses ,03 Supervivencia a 1 año, % 59,3 33,7 OR (IC del 95%) 0,54 (0,31-0,94) Análisis conjunto 102 N = 161 N = 163 Respuesta objetiva, % 6,9 5,7 0,60 Supervivencia mediana, meses 13,6 7,8 0,002 Supervivencia a 1 año, % 51,9 37,1 OR (IC del 95%) 0,69 (0,55-0,87) IC: intervalo de confianza; ND: no disponible; NS: no significativo; OR: odds ratio. progresión de la enfermedad entre la nefrectomía inicial y la progresión metastásica son los que más se benefician de este procedimiento 99. La inmunoterapia, que se desarrolló a partir de los años 1990, demostró un pequeño pero significativo beneficio del tratamiento de la enfermedad avanzada con interferón (IFN) e interleucina-2 (IL-2), alcanzando tasas de respuesta superiores a las logradas con la quimioterapia. Esta situación renovó el interés por la nefrectomía citorreductora. De forma retrospectiva se observó que la tasa de respuesta era sorprendentemente mejor en la cohorte de pacientes en quienes se llevaba a cabo una nefrectomía previa. A partir de ese momento se estudió la base racional de estas observaciones y se postuló que la nefrectomía podría inducir un efecto biológico antitumoral que repercutiría en la supervivencia. Dos grupos cooperativos, el SWOG (Southwest Oncology Group) 100 y la EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) 101, iniciaron sendos ensayos aleatorizados de fase III, donde demostraron que la nefrectomía citorreductora mejoraba perceptiblemente la supervivencia en pacientes con cáncer renal metastásico tratados con IFN- (tabla 8). En ambos estudios la supervivencia global fue significativamente mayor en los pacientes con nefrectomía e IFN que en el grupo que sólo recibió lfn (13,6 frente a 7,8 meses; p = 0,002). La nefrectomía disminuyó el riesgo de muerte en un 31% (odds ratio = 0,69; intervalo de confianza del 95%, 0,55-0,87). El análisis conjunto de los estudios demostró un incremento de la supervivencia al año del 52% en pacientes con nefrectomía, frente al 37% sin nefrectomía, diferencia que se mantenía en el tiempo. La nefrectomía no se asoció con una morbimortalidad quirúrgica importante 102. La crítica a estos estudios fue que los pacientes estaban seleccionados debido al largo período de selección. Estos pacientes seleccionados, que no representan al conjunto de la población de pacientes con carcinoma renal avanzado, tenían una histología de células claras, no presentaban enfermedad cerebral y tenían un buen estado funcional. Los pacientes que recibieron IL-2 presentaron una tasa de respuesta global similar a la del grupo tratado con IFN, pero aproximadamente el 5% de los pacientes tuvo remisiones completas. En conclusión, la nefrectomía citorreductora se recomienda con el objetivo de mejorar la supervivencia en pacientes con buen estado funcional, sin enfermedad cerebral, en quienes IFN p se plantee la inmunoterapia, en los que no sea previsible una gran morbilidad quirúrgica y que tengan histología de células claras. Gracias a los avances en el conocimiento de la patogénesis y la biología tumorales, la nefrectomía, junto con los nuevos fármacos dirigidos contra dianas moleculares, puede convertirse en el tratamiento estándar en estas situaciones 103. Tratamiento adyuvante El cáncer de riñón es un tumor clásicamente resistente a la quimioterapia 104. Hasta el momento ningún tratamiento sistémico adyuvante ha demostrado reducir las posibilidades de recaída. En estudios aleatorizados que compararon el IFN- o dosis altas de IL-2 con la observación en pacientes con tumores localmente avanzados que habían sido resecados, se puso de manifiesto la ausencia de beneficio en cuanto al intervalo sin progresión de la enfermedad o la supervivencia, por lo que la observación o la inclusión en un ensayo clínico suponen las mejores opciones para estos pacientes. Un ensayo aleatorizado italiano que se ha presentado recientemente en el congreso de la American Society of Clinical Oncology comparó en 310 pacientes dosis bajas de IL-2 más IFN- frente a placebo, sin encontrar diferencias significativas 105. El papel de los nuevos medicamentos dirigidos contra dianas moleculares, especialmente el sunitinib y el sorafenib, se está estudiando en el tratamiento adyuvante de estos tumores. La radioterapia tras la cirugía tampoco aporta un beneficio claro, ni siquiera en los pacientes con enfermedad ganglionar o con resección incompleta. El papel de la radioterapia adyuvante se ha evaluado en 4 ensayos clínicos aleatorizados Todos eran ensayos pequeños y carecían de potencia suficiente para detectar diferencias en la supervivencia. Ninguno demostró el beneficio de la radioterapia y en 3 de ellos los pacientes que la recibieron presentaron una tendencia no significativa a una supervivencia menor. Tratamientos sistémicos clásicos Función de la inmunoterapia. El foco de atención principal del tratamiento sistémico ha sido hasta ahora la inmunoterapia con IFN e IL-2, solos o en combinación 110. El IFN ha conseguido una tasa de respuestas objetivas del 15% en los pacientes con enfermedad avanzada, aunque rara vez las respuestas fueron completas o duraderas 111,112. La IL-2 ha producido una tasa de respuestas objetivas del 15% en los pacientes en estadio IV, aunque sólo el 5% respondió completamente; sin embargo, parecía que esta respuesta era duradera (mediana de 80 meses) 113. El ensayo del Medical Research Council (MRC) 114 demostró una mejora de la supervivencia con IFN en comparación con el uso de acetato de medroxiprogesterona por vía oral. Otro ensayo aleatorizado realizado por Pyrhonen et al 115 constató una mejora de la supervivencia cuando se añadía IFN a vinblastina en el CCR avanzado. Sin embargo, en los pacientes con riesgo intermedio, el estudio de fase III PERCY Quattro 116 comprobó que no había una mejora significativa de la mediana de la supervivencia sin progresión o de la supervivencia total con el uso de citocinas, solas o en combinación. Con la combinación de las 2 citocinas, IL-2 e IFN-, se obtuvieron mayores tasas de respuesta que con las monoterapias respectivas, aunque las tasas de supervivencia no mejoraron de forma significativa y hubo más reacciones adversas con la combinación 110,117. No obstante, es posible que el tratamiento intensivo con citocinas tenga algún papel en pacientes seleccionados con buen pronóstico y con localizaciones favorables de las metástasis. 386 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

8 La calidad de vida es una cuestión relevante en los pacientes con CCR, por lo que existe cierta preocupación por las reacciones adversas del tratamiento con citocinas. Entre los efectos tóxicos, los síntomas gripales aparecen en más del 90% de los pacientes tratados con IFN, las náuseas y los vómitos en el 85% y las reacciones neurológicas en el 30-65%. Hasta ahora el tratamiento de primera línea con citocinas se ha considerado la norma en EE.UU. y Europa, y el uso de IL-2 a dosis altas ha sido hasta hace poco tiempo el único tratamiento autorizado por la FDA estadounidense para el CCR. Sin embargo, existe la necesidad urgente de investigar nuevas opciones que posean mayor eficacia y provoquen menos reacciones adversas para el tratamiento de los pacientes con CCR en fases tardías. Función de la quimioterapia. El CCR es muy resistente a los fármacos quimioterápicos actuales, con los que se han conseguido resultados desalentadores. La quimioterapia con un solo fármaco no ha conseguido tasas de respuesta mucho mayores del 5%. Por ejemplo, la gemcitabina como tratamiento único produjo unas tasas de respuesta del 6 y el 8,1% en 2 ensayos clínicos de fase II 118. El 5-fluorouracilo (5-FU) como fármaco único ha sido objeto de muchos estudios, en los que se han obtenido tasas de respuesta del 5-10% 119. Se ha observado una actividad más interesante con la quimioterapia combinada consistente en una infusión continua de 5-FU y gemcitabina, administrados semanalmente. En un estudio en fase II con esta combinación se constató una tasa de respuestas del 17% en 41 pacientes con CCR metastásico que habían recibido previamente inmunoterapia o quimioterapia 120. Sin embargo, este régimen de tratamiento tiene el inconveniente de precisar de un catéter intravenoso junto con una bomba de infusión ambulatoria para la administración de la quimioterapia. La capecitabina es un carbonato de fluoropirimidina de uso oral, activado a 5-FU en una conversión enzimática de 3 pasos. El paso final de esta conversión es catalizado por la enzima timidina fosforilasa, que está sobreexpresada en las células tumorales, lo que en teoría proporciona un grado de especificidad contra el tumor con respecto al tejido normal. La capecitabina ha sustituido al 5-FU en la quimioinmunoterapia sin comprometer la actividad en el CCR metastásico 121. Varios ensayos en fase I que han evaluado las combinaciones de gemcitabina y capecitabina han demostrado que pueden administrarse dosis completas de un único fármaco en combinación. Además, en varios ensayos en fase II se ha comprobado la actividad clínica de las combinaciones de gemcitabina y capecitabina Stadler et al 123 administraron a pacientes con CCR metastásico mg/m 2 de gemcitabina los días 1, 8, y 15; y 830 mg/m 2 de capecitabina oral 2 veces al día durante 21 días en períodos de 28 días. De los 60 pacientes que participaron en el estudio, el 75% había recibido con anterioridad quimioterapia o inmunoterapia. En el 12% de los pacientes se consiguió una respuesta parcial y en el 59% la estabilización de la enfermedad. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 5,4 meses, y la mediana de la supervivencia total, de 13,6 meses. En el estudio de Tannir et al 124, que emplearon el mismo tratamiento en pacientes que habían recibido con anterioridad inmunoterapia, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 4,9 meses. En el momento de la publicación del trabajo no se había alcanzado la mediana de la supervivencia global. Es interesante señalar que hubo 7 pacientes con respuesta parcial. Sin embargo, las reacciones adversas fueron mayores que las previstas: un 75% de los pacientes interrumpió el tratamiento o requirió al menos una reducción de la dosis. Se observó neutropenia de grado 2/3 en el 17,7% de los ciclos. La combinación de gemcitabina y capecitabina, a pesar de tener una actividad modesta en el CCR avanzado, se ha considerado una posible opción terapéutica. Dianas terapéuticas en el carcinoma de células renales Se han descrito varias dianas terapéuticas de posible interés en el tratamiento del CCR. Entre otras, las mejor caracterizadas para el tratamiento del CCR son las implicadas en la proliferación celular, como la familia del EGFR, la vía del mtor y la vía de la cinasa Raf, además de las que intervienen en la angiogénesis, como el VEGF y su receptor (VEGFR), y el receptor del PDGF (PDGFR). Tratamientos dirigidos contra el factor inducible por hipoxia. En teoría el HIF, por sí mismo, sería una diana ideal para el tratamiento del CCR. Sin embargo, la inhibición de la actividad de factores de transcripción, ya sea bloqueando su unión a proteínas emparentadas o al ADN con pequeñas moléculas, es generalmente difícil. Sin embargo, en condiciones de normoxia el HIF- tiene una vida media muy corta (calculada en minutos) y, por tanto, es muy sensible a los cambios en la traslación de proteínas. Se han desarrollado diversos compuestos, como la rapamicina, CCI-779 (temsirolimus) y RAD-001, para inhibir mtor y prevenir de esta manera el comienzo traslacional. Estos compuestos disminuyen los valores de HIF En el laboratorio, la inactivación de pvhl sensibiliza las células a la inhibición de mtor de una manera dependiente del HIF 128. En estudios clínicos en fase II realizados en pacientes con CCR metastásico refractarios a citocinas, el tratamiento con el inhibidor de mtor CCI-779 (temsirolimus) produjo una tasa de respuestas objetivas del 7%, incluyendo una respuesta completa y un 17% de estabilizaciones a las 24 semanas 129. La notable actividad de este fármaco en pacientes que presentan CCR con características de mal pronóstico propició un estudio de fase III para comparar CCI-779, IFN- o la combinación de ambos en 626 pacientes de mal pronóstico; en él se demostró un aumento significativo de la supervivencia para el grupo que recibió CCI-779 (10,9 meses), en comparación con los grupos de IFN- (7,3 meses) o la combinación de ambos (8,4 meses) 130. Éste es el primer estudio que demuestra un aumento significativo de la supervivencia en pacientes con CCR metastásico, lo que ha determinado su reciente aprobación por la FDA. RAD001 (everolimus) es un inhibidor oral de la serina-treonina cinasa de mtor. En un ensayo clínico de fase II en 25 pacientes con CCR metastásico se demostró que RAD001 se toleraba bien cuando se administraba por vía oral a una dosis de 10 mg/día sin interrupciones (ciclos de 28 días). Los resultados de eficacia pusieron de manifiesto una actividad antitumoral prometedora, demostrada por una tasa de respuestas parciales del 36%, y una prolongada mediana de tiempo hasta la progresión, que fue de más de 3 meses en el 86% de los pacientes 131. La proteína de choque térmico-90 (HSP90) es una adenosintrifosfatasa que desempeña un papel esencial en la síntesis y funcionalidad del HIF. Fármacos como la geldanamicina, que bloquea la actividad de HSP90, también producen una disminución de los valores de HIF- 132,133. Varios ensayos clínicos con el análogo de la geldanamicina 17AAG están actualmente en marcha en otros tumores sólidos. También se han identificado diversos fármacos capaces de disminuir los valores de HIF-, tales como los inhibidores de tiorredoxina, algunos inhibidores de la toposisomerasa I y ciertos agentes antimicrotúbulos. Sin embargo, el mecanismo de acción de estos últimos sobre los valores de HIF- aún no está claro. Med Clin (Barc). 2008;130(10):

9 Tratamientos dirigidos contra los factores de crecimiento de respuesta al factor inducible por hipoxia. Se han descrito unos 100 genes de respuesta al HIF, muchos de los cuales codifican para receptores de factores de crecimiento o sus ligandos. La inhibición de dichas vías dependientes de factores de crecimiento con anticuerpos neutralizantes o con pequeñas moléculas inhibidoras está arrojando resultados prometedores en ensayos clínicos. Factor de crecimiento del endotelio vascular y sus receptores. El carcinoma renal de células claras es un tumor muy vascularizado y produce una gran variedad de moléculas proangiogénicas, incluido el producto de los genes de respuesta al HIF, como el VEGF. El VEGF estimula la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales. Además de sus efectos proangiógenos, es capaz de anular la respuesta inmunitaria antitumoral 134,135. El VEGFR-2 o KDR está sobreexpresado en las células del CCR, lo que apunta a la posibilidad de un mecanismo de estimulación autocrino, además de los efectos paracrinos del VEGF sobre las células endoteliales 136. Diversos agentes capaces de inhibir el VEGF o su receptor KDR muestran actividad contra el CCR. En un ensayo de fase II aleatorizado, los pacientes con carcinoma renal metastásico que fueron tratados con bevacizumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF, mostraron un aumento significativo del tiempo hasta la progresión (4,8 frente a 2,5 meses), lo que proporciona la prueba de concepto de la eficacia del tratamiento antiangiógeno 137. En un ensayo recientemente comunicado en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology se comparó la combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas) con IFN- (9 MU 3 veces por semana) frente a IFN- solo, en 649 pacientes con CCR avanzado; en el análisis realizado por los investigadores se demostró un aumento de la tasa de respuesta (el 31 frente al 13%) y de la supervivencia sin progresión de la enfermedad (10,2 frente a 5,4 meses; riesgo relativo [RR] = 0,63; p < 0,0001), sin que hubiese diferencias significativas en la supervivencia global y con una toxicidad ligeramente superior de la monoterapia con IFN Los resultados de un estudio similar (CALGB 90206) están pendientes de ser presentados. Múltiples inhibidores de la actividad tirosincinasa del KDR (VEGFR-2), entre ellos SU11248 (sunitinib), BAY (sorafenib) y AG (axitinib), también han demostrado una actividad significativa contra este tipo de tumor SU11248 (sunitinib) es un inhibidor oral multiselectivo de la actividad tirosincinasa del VEGFR-2 y del PDGFR-, con actividad adicional sobre c-kit y FLT-3. En estudios de fase II realizados en pacientes refractarios a citocinas, con sunitinib se consiguió una tasa de respuesta del 40% y la tasa de estabilizaciones de más de 3 meses fue del 27%. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de casi 9 meses 139. Estos ensayos dieron lugar a la aprobación de este fármaco por la FDA y la EMEA. Un reciente ensayo de fase III aleatorizado ha comparado el sunitinib con el IFN- como tratamiento de primera línea en 750 pacientes con CCR metastásico, a la dosis de 50 mg/día por vía oral durante 4 semanas, seguido de 2 semanas de descanso. Los resultados definitivos, analizados por un comité independiente, muestran un aumento de la tasa de respuesta (31 frente a 6%), de la mediana de la supervivencia sin progresión (11 frente a 5 meses) y del RR (0,42; intervalo de confianza del 95%, 0,32-0,54; p < 0,001) con sunitinib, así como una tendencia al aumento de la supervivencia, probablemente enmascarada por el importante número de pacientes que recibieron sunitinib tras la progresión con IFN- 142, con una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con sunitinib; todo ello, junto con un mejor perfil de toxicidad, hace que sunitinib sea actualmente el fármaco de elección en primera línea de tratamiento en pacientes con CCR avanzado. El sunitinib demostró un beneficio en términos de supervivencia sin progresión de la enfermedad en todos los subgrupos según los factores pronósticos de Motzer. BAY (sorafenib) se concibió inicialmente como un inhibidor de Raf. En ensayos de fase II su actividad en el cáncer renal con respecto a otros tipos de neoplasias epiteliales demostró que también era capaz de inhibir KDR y PDGFR Sin embargo, es posible que la inhibición de Raf por sorafenib sea relevante en este tipo de tumor, ya que Raf se ha implicado en la supervivencia de las células endoteliales 143. Un estudio de fase II aleatorizado en pacientes con CCR metastásico demostró un aumento de la mediana de la supervivencia sin progresión: 23 semanas para pacientes tratados con sorafenib, frente a 6 semanas para los pacientes tratados con placebo 140. En otro ensayo de fase III aleatorizado que ha comparado el sorafenib, a la dosis de 400 mg/12 h por vía oral, con placebo en 903 pacientes con CCR metastásico que habían recibido tratamiento previo con citocinas, se demuestra un aumento significativo de la mediana de supervivencia sin progresión (5,5 meses para pacientes tratados con sorafenib frente a 2,8 meses para pacientes tratados con placebo; RR = 0,44; p < 0,01) 144. Con estos datos, la FDA y la EMEA aprobaron el uso de sorafenib para el tratamiento del CCR metastásico en segunda línea tras la falta de respuesta al tratamiento con citocinas. Sin embargo, en un reciente ensayo de fase II aleatorizado que comparó sorafenib con IFN- en primera línea de tratamiento en 189 pacientes con CCR avanzado, el sorafenib no aumentó el tiempo hasta la progresión (5,7 frente a 5,6 meses; RR = 1,14; p = 0,504) ni la supervivencia global; en cambio, sí mostró un mejor perfil de toxicidad y una mejoría de la calidad de vida de los pacientes respecto al IFN 145. AG (axitinib) es un inhibidor de la tirosincinasa, con dianas múltiples y de administración oral, del VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, c-kit y PDGFR-, que posee actividad antiangiogénica. Los resultados de un estudio multicéntrico de fase II con AG en el CCR se presentaron el año pasado en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology. A 52 pacientes con CCR metastásico resistente a citocinas (un 87% con histología de células claras) se les administró AG a dosis de 5 mg 2 veces al día durante 4 semanas. Hubo una respuesta parcial en el 46% de los pacientes y una estabilización de la enfermedad en otro 40%. Cuando se presentaron los datos, no se había alcanzado la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión tras un seguimiento de meses, y 21 pacientes con respuesta parcial seguían con el tratamiento 141. Una cuestión clínica importante es saber si la aparente actividad de este tipo de agentes está restringida a los pacientes con carcinoma renal en quienes la función de pvhl está comprometida. Factor de crecimiento derivado de plaquetas. El PDGF-B es otro de los factores de crecimiento de respuesta de HIF. El PDGF promueve la supervivencia de los pericitos que rodean los vasos sanguíneos y, por tanto, el mantenimiento de la vasculatura establecida 146. Mientras que los vasos sanguíneos inmaduros parecen ser exclusivamente sensibles a la supresión de VEGF, las células endoteliales maduras son menos sensibles a dicha supresión 147. Los experimentos de laboratorio apuntan a que la involución de los vasos sanguíneos ya establecidos requiere la inhibición dual de VEGF y 388 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

10 PDGF 147,148. La mayoría de los inhibidores de KDR arriba descritos también demuestran actividad contra el PDGFR, lo que refleja el hecho de que KDR y PDGFR están estructuralmente relacionados. El imatinib (Glivec ), que se usa para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y los tumores estromales gastrointestinales debido a su actividad contra c-abl y c-kit, respectivamente, es otro potente inhibidor del PDGFR y actualmente se está investigando en combinación con inhibidores de VEGF/KDR para el tratamiento del CCR avanzado. Mientras que la sobreexpresión de c-kit se ha demostrado por inmunohistoquímica en el carcinoma renal tipo sarcomatoide y cromófobo 149, sólo una pequeña proporción (< 5%) de carcinomas renales de células claras son portadores de mutaciones o sobreexpresión de c- Kit 150,151. Factor transformador del crecimiento alfa y receptor del factor de crecimiento epidérmico. El TGF-, otro de los factores de crecimiento de respuesta al HIF, es mediador de una estimulación autocrina en las células del carcinoma renal mediante la activación del EGFR expresado en su superficie La inhibición farmacológica de EGFR es suficiente para inhibir el crecimiento de líneas celulares de CCR inoculadas bajo la piel de ratones inmunocomprometidos 155,156. Pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad tirosincinasa del EGFR (erlotinib y gefitinib) y anticuerpos monoclonales (cetuximab) están actualmente aprobados para el tratamiento de otros tipos de tumores. Desafortunadamente, los inhibidores de EGFR evaluados como agentes únicos en CCR metastásico han demostrado una actividad clínica muy limitada 157,158. Por el contrario, un ensayo en fase II que evaluó la combinación de la inhibición de EGFR y VEGF con erlotinib y bevacizumab, respectivamente, en el CCR metastásico demostró resultados impresionantes: una tasa de respuesta del 25% y una tasa de estabilizaciones a las 8 semanas del 61% 159. Sin embargo, los resultados preliminares de un ensayo en fase II aleatorizado de bevacizumab con o sin erlotinib en el CCR metastásico no evidenciaron ningún beneficio con la combinación respecto al bevacizumab como agente único 160. Combinaciones de fármacos Como ya se ha mencionado, un gran número de productos de los genes de respuesta al HIF están implicados en el desarrollo del CCR. La inhibición individual de dichas proteínas o de sus receptores ha demostrado resultados muy prometedores, como es el caso del VEGF/KDR. La inhibición combinada de vías de señalización colaterales (combinaciones horizontales; fig. 3) mediante agentes que inhiben diferentes dianas prooncogénicas de HIF (como VEGF, PDGF y TGF- ) es una aproximación racional al éxito de la combinación de agentes. Por ejemplo, agentes que bloquean el VEGF (bevacizumab) o el VEGFR (sunitinib, sorafenib o AG ) pueden combinarse con inhibidores del EGFR (erlotinib), inhibidores de mtor (temsirolimus o everolimus) o ambos, mediante una inhibición horizontal. Un enfoque alternativo sería combinar agentes que inhiben indirectamente el HIF mediante la inhibición de los factores de crecimiento de respuesta al HIF y de sus receptores, como, por ejemplo, la combinación de un inhibidor de mtor con bevacizumab y/o un inhibidor de KDR como sunitinib o sorafenib (combinaciones verticales; fig. 4). En este esquema la inhibición submáxima de cada componente en la vía de señalización puede producir un profundo efecto, ya que la inhibición global de dicha vía variará según el producto de los efectos de cada componente. Sin embargo, las β VEGFR-2 pvhl α HIF-α VEGF PDGF TGF-α PDGFR EFGR Fármaco A + Fármaco B + Fármaco C Fig. 3. Combinación horizontal de fármacos: posibles dianas terapéuticas en el cáncer renal. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; HIF: factor inducible por hipoxia; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; PDGFR: receptor del PDGF; pvhl: proteína Von Hippel-Lindau; TGF- : factor transformador de crecimiento alfa; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; VEGFR-2: receptor 2 del VEGF. HIF-α VEGF VEGFR-2 combinaciones de tratamientos moleculares dirigidos deben evaluarse sistemáticamente, ya que la combinación de agentes puede tener efectos tóxicos aditivos sin producir necesariamente un claro beneficio clínico. Conclusiones y perspectivas futuras El CCR representa una enfermedad prototípica en la que el descubrimiento de la biología molecular subyacente ha dado lugar a avances significativos en su tratamiento. El gen supresor tumoral VHL está mutado o silenciado en la mayoría de los casos de carcinomas renales de células claras. La pérdida de pvhl produce la estabilización de HIF-, lo que da lugar a la transcripción de genes de respuesta al HIF. Muchos de los productos de dichos genes (VEGF, PDGF, TGF-, etc.) han demostrado ser prooncogénicos en el desarrollo del CCR. Estos avances en el conocimiento de la biología molecular del CCR han propiciado el desarrollo de bioterapias dirigidas que representan, por vez primera en más de una década, un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad, con una mejora importante en el perfil de toxicidad con respecto a los tratamientos considerados estándar (IFN- e IL-2). Entre ellas, los fármacos antiangiogénicos son los que representan un mayor avance, especialmente el sunitinib, que se ha impuesto como el tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad = Fármaco A (p. ej., inhibidor mtor) Fármaco B (p. ej., bevacizumab) Fármaco C (p. ej., sorafenib) Fig. 4. Combinación vertical de fármacos: posibles dianas terapéuticas en el cáncer renal. HIF: factor inducible por hipoxia; mtor: diana de la rapamicina en los mamíferos (del inglés mammalian target of rapamycin); VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; VEGFR-2: receptor 2 del VEGF. Med Clin (Barc). 2008;130(10):

11 avanzada. Sin embargo, los nuevos tratamientos dirigidos contra dianas moleculares plantean nuevos desafíos e interrogantes, como son: la secuencia de administración, el beneficio del tratamiento combinado, la determinación de factores predictivos de respuesta, la mejora del perfil de toxicidad a largo plazo, etc. Actualmente están en marcha varios ensayos clínicos que analizan estos agentes en combinación o en el tratamiento adyuvante tras la cirugía en pacientes de alto riesgo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2005;55: American Cancer Society. Cancer facts and figures. Atlanta: American Cancer Society; Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA. 1999;281: Vogelzang NJ, Stadler WM. Kidney cancer. Lancet. 1998;352: Godley PA, Ataga Kl. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol. 2000; 12: Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistic CA Cancer J Clin. 2000;50: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipiey WWU, Debruyne FM, Linehan WN. Epidemiology of renal cell carcinoma. En: Vogelzang NI, editor. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; McLaughlin JK, Lipworth L. Epidemiologic aspects of renal cell cancer. Semin Oncol. 2000;27: Konnak JW, Grossman HB. Renal cell carcinoma as an incidental finding. J Urol. 1985;134: Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology. 1998;51: Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML, Bostwick DG, et al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer. 1997;80: Amin MB, Amin MB, Tamboli P, Javidan J, Stricker H, De-Peralta-Venturina M, et al. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol. 2002;26: Ro JY, Ayala AG, Sella A, Samuels ML, Swanson DA. Sarcoimatoid renal cell carcinoma: clinicopathologic. A study of 42 cases. Cancer. 1987; 59: Linehan WM, Walther MM, Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol. 2003;170: Collins E. Intra-ocular growths (two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth, probably retinal, affecting both eyes). Trans Ophthalmol Soc UK. 1894;14: Kim WY, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol. 2004;22: Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. Nature. 1988;332: Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science. 1993;260: Knudson A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68: Lubensky IA, Gnarra JR, Bertheau P, Walther MM, Linehan WM, Zhuang Z. Allelic deletions of the VHL gene detected in multiple microscopic clear cell renal lesions in von Hippel-Lindau disease patients. Am J Pathol. 1996;49: Zhuang Z, Bertheau P, Emmert-Buck MR, Liotta LA, Gnarra J, Linehan WM, et al. A microdissection technique for archival DNA analysis of specific cell populations in lesions 1 mm in size. Am J Pathol. 1995; 146: Mandriota SJ, Turner KJ, Davies DR, Murray PG, Morgan NW, Sowter HM, et al. HIF activation identifies early lesions in VHL kidneys: evidence for site-specific tumor suppressor function in the nephron. Cancer Cell. 2002;1: Gnarra JR, Tory K, Weng Y, Schmidt L, Wei MH, Li H, et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet. 1994;7: Gallou C, Joly D, Mejean A, Staroz F, Martin N, Tarlet G, et al. Mutations of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients to develop an CCR. Hum Mutat. 1999;13: Brauch H, Weirich G, Brieger J, Glavac D, Rodl H, Eichinger M, et al. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation. Cancer Res. 2000;60: Shuin T, Kondo K, Torigoe S, Kishida T, Kubota Y, Hosaka M, et al. Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res. 1994;54: Kondo K, Yao M, Yoshida M, Kishida T, Shuin T, Miura T, et al. Comprehensive mutational analysis of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: relationship to clinicopathological parameters. Genes Chromosomes Cancer. 2002;34: Schraml P, Struckmann K, Hatz F, Sonnet S, Kully C, Gasser T, et al. VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J Pathol. 2002;196: Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B, Liu S, et al. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91: Clifford SC, Prowse AH, Affara NA, Buys CH, Maher ER. Inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumour suppressor gene and allelic losses at chromosome arm 3p in primary renal cell carcinoma: evidence for a VHL-independent pathway in clear cell renal tumourigenesis. Genes Chromosomes Cancer. 1998;22: Iliopoulos O, Kibel A, Gray S, Kaelin WG Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. Nat Med. 1995;1: Gnarra JR, Zhou S, Merrill MJ, Wagner JR, Krumm A, Papavassiliou E, et al. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor mrna by the product of the VHL tumor suppressor gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: Schoenfeld A, Davidowitz EJ, Burk RD. A second major native von Hippel-Lindau gene product, initiated from an internal translation start site, functions as a tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95: Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C, Kaelin WG Jr, Goldberg MA. Negative regulation of hypoxiainducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: Blankenship C, Naglich JG, Whaley JM, Seizinger B, Hley N. Alternate choice of initiation codon produces a biologically active product of the von Hippel Lindau gene with tumor suppressor activity. Oncogene. 1999; 18: Kaelin WG Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer. 2002;2: Lee S, Chen DY, Humphrey JS, Gnarra JR, Linehan WM, Klausner RD. Nuclear/cytoplasmic localization of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene product is determined by cell density. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: Lee S, Neumann M, Stearman R, Stauber R, Pause A. Pavlakis GN, et al. Transcription-dependent nuclear-cytoplasmic trafficking is required for the function of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. Mol Cell Biol. 1999;19: Semenza GL. HIF-1 and mechanisms of hypoxia sensing. Curr Opin Cell Biol. 2001;13: Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3: Hershko A, Ciechanover A. The ubiquitin system. Annu Rev Biochem. 1998;67: Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O 2 sensing. Science. 2001;292: Jaakkola P, Mole DR, Tain YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O 2 -regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001;292: Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS. HIF-1alpha binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: Masson N, William C, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ. Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factoralpha chains activated by prolyl hydroxylation. EMBO J. 2001;20: Bruick RK, McKnight SL. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF. Science. 2001;294: Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O Rourke D, Pugh CW, et al. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell. 2001; 107: Ivan M, Haberberger T, Gervasi DC, Michelson KS, Gunzler V, Kondo K, et al. Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99: Haase VH. The VHL/HIF oxygen-sensing pathway and its relevance to kidney cancer. Kidney Int. 2006;69: Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23: Takahashi A, Sasaki H, Kim SJ, Tobisu K, Kakizoe T, Tsukamoto T, et al. Markedly increased amounts of messenger RNAs for vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in renal cell carcinoma associated with angiogenesis. Cancer Res. 1994;54: Nicol D, Hii SI, Walsh M, Teh B, Thompson L, Kennett C, et al. Vascular endothelial growth factor expression is increased in renal cell carcinoma. J Urol. 1997;157: Tomisawa M, Tokunaga T, Oshika Y, Tsuchida T, Fukushima Y, Sato H, et al. Expression pattern of vascular endothelial growth factor iso- 390 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92

12 form is closely correlated with tumour stage and vascularisation in renal cell carcinoma. Eur J Cancer. 1999;35: Hemmerlein B, Kugler A, Ozisik R, Ringert RH, Radzun HJ, Thelen P. Vascular endothelial growth factor expression, angiogenesis, and necrosis in renal cell carcinomas. Virchows Arch. 2001;439: Lee JS, Kim HS, Jung JJ, Park CS, Lee MC. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma and the relation to angiogenesis and p53 protein expression. J Surg Oncol. 2001;77: Igarashi H, Esumi M, Ishida H, Okada K. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell carcinoma. Cancer. 2002;95: Na X, Wu G, Ryan CK, Schoen SR, Di Santagnese PA, Messing EM. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas. J Urol. 2003;170: Clifford SC, Cockman ME, Smallwood AC, Mole DR, Woodward ER, Maxwell PH, et al. Contrasting effects on HIF-1alpha regulation by disease-causing pvhl mutations correlate with patterns of tumourigenesis in von Hippel-Lindau disease. Hum Mol. 2001;10: Hoffman MA, Ohh M, Yang H, Klco JM, Ivan M, Kaelin WG Jr. Von Hippel-Lindau protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulate HIF. Hum Mol Genet. 2001;10: Kondo K, Kim WY, Lechpammer M, Kaelin WG. Inhibition of HIF2alpha is sufficient to suppress pvhl-defective tumor growth. PLoS Biol 2003; 1:E Zimmer M, Doucette D, Siddiqui N, Iliopoulos O. Inhibition of hypoxiainducible factor is sufficient for growth suppression of VHL / tumors. Mol Cancer Res. 2004;2: Maclurem WW. A case control study of diet and risk of renal adenocarcinoma. Epidemiology 1990;1: Shapiro JA, Williams MA, Weiss NS. Body mass index and risk of renal carcinoma. Epidemiology. 1999;10: Gago-Domínguez M, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu MC. Regular use of analgesics is risk factor for renal cell carcinoma. Br J Cancer. 1999; 81: Ross RK, Paganini-Hill A, Landolph J, Gerkins V, Henderson BE. Analgesic, cigarette smoking and other risk factors for cancer of the renal pelvis and ureter. Cancer Res. 1989;49: Brauch H, Weirich G, Hornauer MA, Storkel S, Wohl T, Bruning T. Trichloroethylene exposure and specific somatic mutations in patients with renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst. 1999;91: McLaughlin JK, Blot WJ, Mehl ES, Stewart PA, Venable FS, Fraumeni JF Jr. Petroleum-related employment and renal cell cancer. J Occup Med. 1985;27: Brennan JF, Stilmant MM, Babayan RK, Siroky MB. Adquired renal cystic disease: implications for the urologist. Br J Urol. 1991;67: Maldazys ID, DeKernion JB. Prognostic factors in metastatic renal carcinoma. J Urol. 1986;136: Rosenblum SL. Paraneoplastic syndromes associated with renal carcinoma. J S C Med Assoc. 1987;83: Thiede MA, Strewier GJ, Nissenson RA, Rosenblatt M, Rodan GA. Human renal carcinoma expresses two messages encoding a parathyroid hormone-like peptide: evidence for alternative splicing of a single cop gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: Da Silva JL, Lacombe G, Bruneval P, Casadevall N, Leporrier M, Camilleri JP, et al. Tumor cells are the site of eritropoietin synthesis in human renal cancers associated with polycythemia. Blood. 1990;75: Dawson NA, Barr CF, Alving BM. Acquired dysfibrinogenemia. Am J Med. 1985;78: Gilfeather M, Woodward PJ. MR imaging of the adrenal glands and kidneys. Semin Ultrasound CT MR. 1998;19: Lang EK. Comparison of dynamic and conventional computed tomography angiography and ultrasonography in staging of renal cell carcinoma. Cancer. 1984;54: Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol. 1969;101: Guinan P, Sobin LH, Algaba F, Badellino F, Kameyama S, MacLennan G, et al. TNM staging of renal cell carcinoma: Workgroup No. 3 Union International Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer. 1997;80: Kontak JA, Campbell SC. Prognostic factors in renal cell carcinoma. Urol Clin North Am. 2003;30: Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, DeKernion JB, Belldegrun A. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol. 2000; 163: Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol. 2001;166: Giuliani L, Giberti C, Martorana G, Rovida S. Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J Urol. 1990;143: Motzer J, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic factors stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1999;17: El-Gailey R. Surgical management of renal tumours. Radiol Clin North Am. 2003;41: Johnson CD, Dunnick NR, Cohan RH, Illescas FF. Renal adenocarcinoma: CT staging of 100 tumours. AJR Am J Roentgenol. 1987;148: Studer UE, Scherz S, Scheidegger J, Kraft R, Sonntag R, Ackermann D, et al. Enlargement of regional lymph nodes in renal cell carcinoma is often not due to metastases. J Urol. 1990;144: Phillips PE, Messing EM. Role of lymphadenectomy in the treatment of renal cell carcinoma. Urology. 1993;41: Gill IS, McClennan BL, Kerbl K, Carbone JM, Wick M, Clayman RV. Adrenal involvement from renal cell carcinoma: predictive value of computerized tomography. J Urol. 1994;152: Bissada NK, Yakout HH, Babanouri A, Elsalamony T, Fahmy W, Gunham M, et al. Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology. 2003;61: Becker F, Siemer S, Humke U, Hack M, Ziegler M, Stockle M. Elective nephron sparing surgery should become standard treatment for small unilateral renal cell carcinoma: long-term survival data of 216 patients. Eur Urol. 2006;49: Morgan WR, Zincke H. Progression and survival after renal-conserving surgery for renal cell carcinoma: experience in 104 patients and extended follow up. J Urol. 1990;144: Leibovich BC, Blute ML. Surgical management of renal cell carcinoma. Semin Oncol. 2006;33: Meng MV, Freise CE, Stoller ML. Laparoscopic nephrectomy, ex vivo excision and autotransplantation for complex renal tumours. J Urol. 2004; 172: Oliver RT, Nethersell AB, Bottomley JM. Unexplained spontaneous regression and alpha interferon as treatment for metastatic renal carcinoma. Br J Urol. 1989;63: Lee SE, Kwak C, Byun SS, Gill MC, Chang IH, Kim YJ, et al. Metastatectomy prior lo immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol lnt. 2006;76: Marberger M, Pugh RC, Auvert J, Bertermann H, Constantini A, Gammelgaard PA, et al. Conservation surgery of renal carcinoma: the EIRSS experience. Br J Urol. 1981;53: Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, Russo P, Burt ME, Brady MS. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 1998; 16: Bruno JJ II, Snyder ME, Motzer RJ, Russo P. Renal cell carcinoma local recurrences: impact of surgical treatment and concomitant metastasis on survival. BJU Int. 2006;97: Wronski M, Arbit E, Russo P, Galicich JH. Surgical resection of brain metastases from renal cell carcinoma in 50 patients. Urology. 1996; 47: Van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, Van Geel AN, Debruyne FM. Metastasectomy in renal cell carcinoma: a multicenter retrospective analysis. Eur Urol. 1999;35: Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, Mc- Grath PC, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med. 2001;345: Mickisch GHJ, Garin A, Van Poppel H, De Prijck L, Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet. 2001;358: Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol. 2004;171: Healy KA, Marshall FF, Ogan K. Cytoreductive nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6: Ferguson RE, Jackson SM, Stanley AJ, Joyce AD, Harnden P, Morrison EE, et al. Intrinsic chemotherapy resistance to the tubulin-binding antimitotic agents in renal cell carcinoma. lnt J Cancer. 2005;115: Passalacqua R, Buzio C, Buti S, Labianca R, Porta C, Boni C, et al. Adjuvant low-dose interleukin-2 (IL-2) plus interferon-alpha (IFN-alpha) in operable renal cell cancer (CCR): a phase III, randomized, multicenter, independent trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research (GOIRC) [resumen]. J Clin Oncol. 2007;25:242s Van der Werf-Messing B. Carcinoma of the kidney. Cancer. 1973;32: Juusela H, Malmio K, Alfthan O, Oravisto KJ. Pre-operative irradiation in the treatment of renal adenocarcinoma. Scand J Urol. 1977;11: Finney R. The value of radiotherapy in the treatment of hypernephroma. A clinical trial. Br J Urol. 1973;45: Kjaer M, Frederiksen PL, Engelholm AA. Post operative radiotherapy in stage II and III renal adenocarcinoma. A randomised trial by the Copenhagen Renal Cancer Study group. Int J Rad Oncol Biol Phys. 1987; 13: Wolchok JD, Motzer RJ. Management of renal cell carcinoma. Oncology (Williston Park). 2000;14: Krown SE. Interferon treatment of renal cell carcinoma. Current status and future prospects. Cancer. 1987;59: Muss HB. Interferon therapy of metastatic renal cell cancer. Semin Surg Oncol. 1988;4: Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Seipp CA, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic Med Clin (Barc). 2008;130(10):

13 melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA. 1994;271: Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet. 1999;353: Pyrhonen S, Salminen E, Ruutu M, Lehtonen T, Nurmi M, Tammela T, et al. Prospective randomized trial of interferon alfa 2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol. 1999;17: Negrier S, Perol D, Ravaud A, Chevreau C, Bay JO, Delva R, et al. Do cytokines improve survival in patients with metastatic renal cell carcinoma of intermediate prognosis? Results of prospective randomized PERCY Quattro trial [resumen]. J Clin Oncol. 2005,23:380s Vogelzang NJ, Lipton A, Figlin RA. Subcutaneous interleukin-2 plus interferon alfa-2a in metastatic renal cancer: an outpatient multicenter trial. J Clin Oncol. 1993;11: Mertens WC, Eisenhauer EA, Moore M, Venner P, Stewart D, Muldal A, et al. Gemcitabine in advanced renal cell carcinoma. A phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol. 1993;4: Kish JA, Wolf M, Crawford ED, Leimert JT, Bueschen A, Neefe JR, et al. Evaluation of low dose continuous infusion 5 fluorouracil in patients with advanced and recurrent renal cell carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. Cancer. 1994;74: Rini BI, Vogelzang NJ, Dumas MC, Wade JL III, Taber DA, Stadler WM. Phase II trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol. 2000;18: Oevermann K, Buer J, Hoffmann R, Franzke A, Patzelt T, Kirchner H, et al. Capecitabine in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2000;83: Waters JS, Moss C, Pyle L, James M, Hackett S, A hern R, et al. Phase II clinical trial of capecitabine and gemcitabine chemotherapy in patients with metastatic renal carcinoma. Br J Cancer. 2004;91: Stadler WM, Halabi S, Rini B, Ernstoff MS, Davila E, Picus J, et al. A phase II study of gemcitabine and capecitabine in metastatic renal cancer: a report of Cancer and Leukemia Group B protocol Cancer. 2006;107: Tannir NM, Jonasch E, McMichael C, Wang X, Wooten L, Ng CS. A phase II trial of gemcitabine plus capecitabine (GX) in patients with advanced renal cell cancer (mccr) previously treated with immunotherapy [resumen]. J Clin Oncol. 2005;23:402s Treins C, Giorgetti-Peraldi S, Murdaca J, Semenza GL, Van Obberghen E. Insulin stimulates hypoxia-inducible factor 1 through a phosphatidylinositol 3-kinase/targetof rapamycin-dependent signaling pathway. J Biol Chem. 2002;277: Hudson CC, Liu M, Chiang GG, Otterness DM, Loomis DC, Kaper F, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol. 2002;22: Brugarolas JB, Vázquez F, Reddy A, Sellers WR, Kaelin WG Jr. TSC2 regulates VEGF through mtor-dependent and -independent pathways. Cancer Cell. 2003;4: Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, et al. Hypoxia-inducible factor determines sensitivity to inhibitors of mtor in kidney cancer. Nat Med. 2006;12: Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, Logan TF, Dutcher JP, Hudes GR, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2004;22: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alpha, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: Amato RJ, Misellati A, Khan M, Chiang S. A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MCCR) [resumen]. J Clin Oncol. 2006;24:224s Isaacs JS, Jung YJ, Mimnaugh EG, Martínez A, Cuttitta F, Neckers LM. Hsp90 regulates a von Hippel Lindau-independent hypoxia-inducible factor-1 alpha-degradative pathway. J Biol Chem. 2002;277: Kong X, Lin Z, Liang D, Fath D, Sang N, Caro J. Histone deacetylase inhibitors induce VHL and ubiquitin-independent proteasomal degradation of hypoxiainducible factor 1{alpha}. Mol Cell Biol. 2006;26: Ohm JE, Gabrilovich DI, Sempowski GD, Kisseleva E, Parman KS, Nadaf S, et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression. Blood. 2003;101: Gabrilovich DI, Ishida T, Nadaf S, Ohm JE, Carbone DP. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res. 1999;5: Fox SB, Turley H, Cheale M, Blázquez C, Roberts H, James N, et al. Phosphorylated KDR is expressed in the neoplastic and stromal elements of human renal tumours and shuttles from cell membrane to nucleus. J Pathol. 2004;202: Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349: Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. A radomized, controlled double-blind phase III study (AVO- REN) of bevacizumab/interferon- 2a vs placebo/interferon- 2a as firstline therapy in metastatic renal cell carcinoma [resumen]. J Clin Oncol. 2007;25:2s Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006;295: Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24: Rini B, Rixe R, Bukowski R, Michaelson MD, Wilding G, Hudes G, et al. AG , a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell carcinoma (CCR) [resumen]. J Clin Oncol. 2005; 23:380s Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et a. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: Hood JD, Bednarski M, Frausto R, Guccione S, Reisfeld RA, Xiang R, et al. Tumor regression by targeted gene delivery to the neovasculature. Science. 2002;296: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: Szczylik C, Demkow T, Staehler M, Rolland F, Negrier S, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-time treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: final results [resumen]. J Clin Oncol. 2007;25:241s Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3: Bergers G, Song S, Meyer-Morse N, Bergsland E, Hanahan D. Benefits of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Invest. 2003;111: Benjamin LE, Golijanin D, Itin A, Pode D, Keshet E. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal. J Clin Invest. 1999;103: Castillo M, Petit A, Mellado B, Palacín A, Alcover JB, Mallofré C. C-kit expression in sarcomatoid renal cell carcinoma: potential therapy with imatinib. J Urol. 2004;171: Zigeuner R, Ratschek M, Langner C. Kit (CD117) immunoreactivity is rare in renal cell and upper urinary tract transitional cell carcinomas. Br J Urol Int. 2005;95: Sengupta S, Cheville JC, Corless CL, Lohse CM, Heinrich MC, Kwon ED, et al. Rare expression of KIT and absence of KIT mutations in high grade renal cell carcinoma. J Urol. 2006;175: Gunaratnam L, Morley M, Franovic A, De Paulsen N, Mekhail K, Parolin DA, et al. Hypoxia inducible factor activates the transforming growth factor-alpha/epidermal growth factor receptor growth stimulatory pathway in VHL( / ) renal cell carcinoma cells. J Biol Chem. 2003;278: De Paulsen N, Brychzy A, Fournier MC, Klausner RD, Gnarra JR, Pause A, et al. Role of transforming growth factor-alpha in von Hippel-Lindau (VHL)( / ) clear cell renal carcinoma cell proliferation: a possible mechanism coupling VHL tumor suppressor inactivation and tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: Knebelmann B, Ananth S, Cohen HT, Sukhatme VP. Transforming growth factor alpha is a target for the von Hippel-Lindau tumor suppressor. Cancer Res. 1998;58: Smith K, Gunaratnam L, Morley M, Franovic A, Mekhail K, Lee S. Silencing of epidermal growth factor receptor suppresses hypoxia-inducible factor-2-driven VHL / renal cancer. Cancer Res. 2005;5: Prewett M, Rothman M, Waksal H, Feldman M, Bander NH, Hicklin DJ. Mouse-human chimeric anti-epidermal growth factor receptor antibody C225 inhibits the growth of human renal cell carcinoma xenografts in nude mice. Clin Cancer Res. 1998;4: Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA, Thompson JA, Vogelzang NJ, Figlin R, et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol. 2004;22: Motzer RJ, Amato R, Todd M, Hwu WJ, Cohen R, Baselga J, et al. Phase II trial of antiepidermal growth factor receptor antibody C225 in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs. 2003;21: Hainsworth JD, Sosman JA, Spigel DR, Edwards DL, Baughman C, Greco A. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23: Bukowski RM, Kabbinavar F, Figlin RA, Flaherty K, Srinivas S, Vaishampayan U, et al. Bevacizumab with or without erlotinib in metastatic renal cell carcinoma [resumen]. J Clin Oncol. 2006;24:222s. 392 Med Clin (Barc). 2008;130(10):380-92