MICOFENOLATO DE MOFETILO STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 MICOFENOLATO DE MOFETILO STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Micofenolato de mofetilo STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el producto de referencia Cellcept, de Roche Farma. El estudio completo (1) forma parte de la documentación para el Registro por procedimiento europeo evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Micofenolato de mofetilo STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Micofenolato de mofetilo STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG es un Medicamento Genérico autorizado por la Agencia Española de Medicamentos en Junio de 2009, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia se llevó a cabo en las instalaciones de Lambda Therapeutic Research Ltd., siguiendo las directrices que la Unión Europea, recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Suraksha Independent Ethics Commitee. Se realizó el estudio de bioequivalencia tanto para el micofenolato de mofetilo como para su metabolito activo, el ácido micofenólico. Los tiempos de toma de muestra se establecieron, según protocolo, de acuerdo al ácido micofenólico, dado que la metabolización del micofenolato de mofetilo es extensiva y los niveles plasmáticos desaparecen rápidamente. Asimismo, debido a la alta variabilidad inter e intraindividual, sólo se han considerado para concluir la bioequivalencia los parámetros obtenidos del ácido micofenólico. Los resultados correspondientes a los parámetros farmacocinéticos de micofenolato de mofetilo están disponibles a nivel descriptivo y estadístico. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 39 voluntarios sanos de sexo masculino. Tipo de estudio: Abierto, cruzado y aleatorizado tras la administración de dosis única en ayunas. Medicamento de referencia: Cellcept 500 mg comprimidos (Roche Registration Ltd.). Medicamento de ensayo: Micofenolato de mofetilo STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de un comprimido conteniendo 500 mg de micofenolato de mofetilo en ayunas. Período de lavado: 9 días entre periodos Tiempo de muestreo: 48 horas por periodo. Nº de muestras por voluntario: 26 muestras por periodo. RESULTADOS

2 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis del metabolito activo, el ácido micofenólico, en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t, AUC 0- y C max ). La determinación de ácido micofenólico en plasma, y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de Lambda Therapeutic Research Ltd., Ahmedabad, utilizándose una metódica analítica validada de LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1 como media ± desviación estándar, obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario. Tabla 1. Medicamento AUC 0- (ng h/ml) AUC0-t (ng h/ml) Cmax (ng/ml) Micofenolato de mofetilo STADA 28748,7 ± 5225, ,8± 4910, ,1 ± 6241,7 Cellcept 27130,0 ± 5164, ,4 ± 5182, ,0 ± 5467,7 En la Figura 1 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de ácido micofenólico, para la formulación de referencia (Cellcept ) y la de ensayo (Micofenolato de mofetilo STADA), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 500 mg de micofenolato de mofetilo. Figura 1.

3 2. Análisis estadístico El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos C max, AUC 0-t y AUC 0- de ácido micofenólico, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). El diseño del protocolo para ambos estudios está de acuerdo a las guías de la Unión Europea (2) para los medicamentos con elevada variabilidad, ya que, en base a los datos obtenidos de la literatura, se trata de un medicamento con una elevada variabilidad intra e interindividual. Es por ello que se acepta un rango de aceptación mayor para la C max (75%-133%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 2: Tabla 2. Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ácido micofenólico Ln(AUC 0- ) ,1 (102,28 110,09) Ln(AUC 0-t ) ,5 (102,73 110,45) Ln(C max ) ,9 (85,46 128,80) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Micofenolato de mofetilo STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG frente a Cellcept 500 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de ácido micofenólico, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Micofenolato de mofetilo STADA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Cellcept 500 mg comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

4 Referencias: (1) Estudio : A Open Label, Balanced, Randomized, Single Dose, Two-Treatment, Two- Periods, Two-Sequence, Crossover, Experimental Comparative Evaluation of Bioavailability of Two Formulation of Mycophenolate Mofetil 500 mg Tablets in Healthy Adult Human Male Subjects Under Fasting Conditions. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

5 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. Cmax: Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. LC/MS/MS: Cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas. IC: Intervalo de confianza.