Optimizando el tratamiento del cáncer renal: los criterios de evaluación de respuesta y la secuenciación TKI-mTor

Transcripción

1 Optimizando el tratamiento del cáncer renal: los criterios de evaluación de respuesta y la secuenciación TKI-mTor Julio Lambea Sorrosal Servicio de Oncología Médica Clínico Lozano Blesa Zaragoza

2 Criterios de evaluación de respuesta Julio Lambea Sorrosal Servicio de Oncología Médica Clínico Lozano Blesa Zaragoza

3 CASO CLÍNICO Varón de 62 años, sin alergias medicamentosas conocidas, con antecedentes médicos de Hipertensión arterial. Tras estudio por hematuria indolora, diagnosticado en agosto de 2010 de CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS de 4 x 5 cm,. Se realizó nefrectomía laparoscópica derecha en septiembre de AP: * Adenocarcinoma de células claras, infiltrando Fascia de Gerota (pt3nxmx). * Arquitectura predominante de tipo alveolar. * No embolización tumoral de vasos hiliares. * Suprarrenal de morfología normal. * Furhman: 2 - Durante el seguimiento se detectó en TAC toraco-abdominal realizado en abril de 2013 un nódulo de 25 mm captante en lecho tumoral y nódulo parietal posterior derecho perihepático Se realizó PET- TAC : Nódulo neoplásico sobre la zona de suturas de nefrectomía derecha..

4 CASO CLÍNICO Se comentó el caso en comité de tumores urológicos y se decidió tratamiento quirúrgico. El 21 de junio se realizó exéresis parcial de la masa que afectaba a la vena cava inferior por debajo de la vena renal. En PET-TAC postoperatorio de julio de 2013: progresión de ambas lesiones, recaída local y metástasis perihepática con probable infiltración del músculo psoas. Por este motivo se decide iniciar tratamiento antiangiogénico de primera línea de enfermedad metastásica en agosto de Índice pronóstico de Motzer y Heng: Buen pronóstico. Comenzó tratamiento con Pazopanib 800 mg /24 horas. Con este tratamiento se consigue estabilidad tanto clínica como radiológica, presentando toxicidad en forma de diarrea Grado 1, anorexia Grado 1 y astenia Grado 1 persistentes..

5 CASO CLÍNICO En este paciente resultó difícil la valoración de respuesta desde abril 2014 Abril 2014 Agosto 2014 Octubre 2014 Enero 2015

6 CASO CLÍNICO En enero de 2015 inicia tratamiento con everolimus. 10mg/día. Presenta buena tolerancia, pendiente de la primera valoración radiológica.

7 Criterios CHOI 2008 LESIONES DIANA RESPUESTA DEFINICION Tamaño Tm 15 mm Máximo 10 lesiones ROI fase portal RC RP EE PE Desaparición de todas las lesiones. No lesiones nuevas Disminución 10% SDL o Disminución 15% atenuación media (UH) No lesiones nuevas No RC/RP/PE Aumento 10% SDL No criterios de RP en la atenuación Nuevas lesiones Van der Veldt. British Journal of Cancer 2010 Mejor valor predictivo para SG que RECIST en el primer control post-tto. Similares a RECIST en control posteriores. A la larga no modifican el manejo clínico

8 Criterios CHOI 2010 modificados LESIONES DIANA RESPUESTA DEFINICION Tamaño Tm 15 mm Máximo 10 lesiones ROI fase arterial RC RP EE PE Desaparición de todas las lesiones. No lesiones nuevas Disminución 10% SDL y Disminución 15% atenuación media (UH) No lesiones nuevas No RC/RP/PE Aumento 10% SDL No criterios de RP en la atenuación Nuevas lesiones Nathan PD. Cancer Biology & Therapy Mejores indicadores de la respuesta clínica que RECIST y Choi standard. Discriminan pacientes con TP largo (RP) o corto (EE).

9 TIPOS DE RESPUESTA AL TTO ANTINEOPLÁSICO A. Disminución de tamaño B. Disminución de la vascularización C. Cavitación (lesiones pulmonares) D. Cambios quísticos E. Necrosis/edema/hemorragia TTO ANTIANGIOGENICO 1. Mecanismo de acción citostático 2. Descenso de la vascularización tumoral 3. Reducción de tamaño más limitada 4. Estabilización tumoral (+ 70%) 5. RC muy poco frecuente (-1%) LOS CAMBIOS VASCULARES (ATENUACION) APARECEN ANTES QUE LOS CAMBIOS EN EL TAMAÑO TUMORAL

10 CRITERIOS MASS: Morphology, Attenuation, Size, Structure LESIONES DIANA RESPUESTA DEFINICIÓN Tamaño Tm 10 mm Máximo 10 lesiones Máximo 5/órgano ROI fase portal Las lesiones pulmonares no se evaluan por ROI FAVORABLE 20% SDL o 1 o + lesiones con 40 UH o 1 o + lesiones con necrosis central 50% No lesiones nuevas INDETERMINADA No cumple criterios de favorable o desfavorable DESFAVORABLE 20% SDL sin atenuación ni necrosis Relleno central de les previa necrótica Nuevo realce en les previa hipodensa Nuevas metástasis Smith AD. AJR Junio 2010

11 RESPUESTA POR CRITERIOS MASS Smith AD. AJR 2010; 194: Desfavorable Favorable PRE-TTO 62 UH POST-TTO 6 UH

12 Criterios MASS MORFOLÓGICOS Criterios CHOI, CHOI m CRITEROS FUNCIONALES Criterios RECIST 1.0 Criterios RECIST Criterios WHO

13 CRITERIOS FUNCIONALES Permiten valorar los cambios fisiopatológicos (microvascularización), metabólicos o bioquímicos del tumor. PRE TTO 21 mm TC CONVENCIONAL TC PERFUSION 6 Sem POST TTO 18 mm TC PERFUSION (DCE-CT) RM PERFUSION (DCE-MRI) ECOGRAFIA CONTRASTE DINAMICO (DCE-US) RM DIFUSION (DW-MRI) PET

14 Los criterios RECIST siguen siendo los utilizados en ensayos clínicos y en práctica habitual. Los criterios MASS son los que se correlacionan mejor con la respuesta al tratamiento. En definitiva el criterio del oncólogo es el que decide la progresión y el cambio de línea terapeútica, no sólo basándose en criterios radiológicos.

15 PREGUNTA En cáncer de células renales metastásico, cuáles son los criterios que utiliza para valorar respuesta en su práctica habitual? A. RECIST B. MASS C. CHOI D. Clínica + Radiología + Valoración subjetiva del oncólogo

16 Optimizando el tratamiento del cáncer renal: secuenciación TKI-mTor Julio Lambea Sorrosal Servicio de Oncología Médica Clínico Lozano Blesa Zaragoza

17 Pregunta La secuencia TKI-mTor la utiliza cuando.. a. Ha habido SLP en primera línea menor de 6 meses b. Ha existido toxicidad que obliga a 2 reducciones de dosis en primera línea c. Se trata de un paciente frágil d. Decisión individual que no depende de unos factores fijos determinados NCT ; NCT ; NCT ; NCT ; NCT

18 ESTUDIOS DE SEGUNDA LÍNEA EN CÁNCER RENAL METASTÁSICO Ensayo Reclutamiento Brazos de tratamiento RECORD-1: Ensayo fase III de everolimus vs. placebo tras progresión a TKIs INTORSECT: Ensayo fase III de temsirolimus vs sorafenib en pacientes refractarios a sunitinib AXIS: Ensayo fase III de axitinib vs sorafenib como tratamiento de segunda línea SWITCH: Ensayo fase III secuencial de sunitinib seguido de sorafenib vs. sorafenib seguido de sunitinib RECORD-3: Ensayo fase II secuencial de sunitinib seguido de everolimus vs everolimus seguido de sunitinib 410 Everolimus Placebo 480 Temsirolimus Sorafenib 744 Axitinib Sorafenib 540 Sunitinib Sorafenib 390 Sunitinib Everolimus NCT ; NCT ; NCT ; NCT ; NCT

19 TRAS TKI 19

20 EVEROLIMUS

21 Everolimus phase III study (RECORD-1): design and enrolment criteria Clear cell mrcc Disease progression during or within 6 months of stopping sunitinib and/or sorafenib Prior cytokines and/or VEGFR inhibitors permitted Stratification Prior VEGFR-TKI MSKCC prognostic criteria N=410 R A N D O M I S A T I O N 2:1 Everolimus + BSC (n=272) Upon disease progression Placebo + BSC (n=138) Primary endpoints: PFS (central review) Secondary endpoints: Safety, ORR, OS, quality of life Escudier B, et al. ESMO 2008

22 Probability (%) RECORD-1 results Everolimus Placebo mpfs, mo HR= % CI [0.25, 0.43] Everolimus Placebo ORR 1,8 % 0 % PFS 4,9 meses 1,9 meses OS 14,8 meses 14,4 meses

23 Record-1 Subgroup Analysis: 1 or 2 Previous VEGFr-TKIs (cont) Everolimus+BSC (n = 277) Placebo+BSC (n = 139) Treatment effect MSKCC risk category n, (%) Median PFS, mo n, (%) Median PFS, mo HR (95% CI) P Favourable 81 (29) (28) ( ) <.001 Intermediate 156 (56) (57) ( ) <.001 Poor 40 (14) (15) ( ).007 Previous therapy by agent Suniti nib As only previous VEGFr-TKI As only previous antineoplastic agent 124 (45) (43) ; ( ) < (16) (9) ( ) < Soraf enib As only previous VEGFr-TKI As only previous antineoplastic agent 81 (29) (31) ( ) < (6) (9) ( ) Analysis of PFS stratified by MSKCC risk category and by previous sunitinib or sorafenib. 23 Calvo E et al. Eur J Cancer. 2012;48:

24 TKIs previos

25 Probability, % 25 RECORD-1: OS With Exploratory Rank Preserving Structural Failure Time Analysis Everolimus (n = 277; Kaplan-Meier Median, 14.8 months) Placebo (n = 139; Kaplan-Meier Median, 14.4 months) Reconstructed Placebo* (Kaplan-Meier Median, 10.0 months) Time, months A second statistical analysis (IPCW) used to correct for crossover patients demonstrated that everolimus reduced the risk of death by 45% (95% CI, ; P = ) *To adjust for crossover. IPCW, inverse probability of censored weights. Korhonen P et al. Correcting Overall Survival for the Impact of Crossover Via a Rank-Preserving Structural Failure Time (RPSFT) Model in the RECORD-1 Trial of Everolimus in Metastatic Renal-Cell Carcinoma, Journal of Biopharmaceutical Statistics, 22:6,

26 RECORD-1: representative of second line? In RECORD-1 almost 80% of patients were treated with everolimus third-line or later 1,2 Firstline Secondline Thirdline Fourthline mtor fifthline n=82 Firstline Secondline Thirdline mtor fourthline n=104 79% Firstline Secondline mtor thirdline n=141 Firstline mtor secondline n=89 21% 1 Zustovich F, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;83: ; 2 Motzer RJ, et al. Cancer 2010;18:

27 REACT: Efficacy (Total Population) The program enrolled 1367 patients from 34 countries worldwide. 93.9% had clear-cell histology (ccrcc). 99.8% had received prior targeted therapy ( 1 VEGFr-TKI) Best overall responsea to everolimus by investigator assessment in the overall REACT population and by best overall response to last prior regimen 27 Grünwald V et al. Eur J Cancer. 2012;48:

28 REACT: Subgroup Analysis by Previous Treatment Best overall tumour response rates were similar among all prior treatment subgroups, and response rates in these sub-groups, including patients who were intolerant of prior VEGFr-TKIs, were similar to those of the total study population Response, a n (%) 28 Total study population N = 1367 Progression on prior VEGFR-TKI n = 1267 Intolerant of prior VEGFr-TKI n = 333 Treated with only 1 prior VEGFr-TKI n = 895 Treated with only prior sunitinib n = 742 Complete response Partial response 23 (1.7) 21 (1.7) 6 (1.8) 7 (0.8) 5 (0.7) Stable disease 705 (51.6) 641 (50.6) 178 (53.5) 461 (51.5) 373 (50.3) Progressive disease 324 (23.7) 306 (24.2) 71 (21.3) 217 (24.2) 185 (24.9) Unknown b 315 (23.0) 299 (23.6) 78 (23.4) 210 (23.5) 179 (24.1) Best Overall Response to Everolimus by Investigator Assessment by Prior Therapya a According to RECIST 1.0. b All cases not qualifying for a confirmed response and without stable disease after >6 weeks or early progression within the first 12 weeks. Larkin J et al. ECCO/ESMO 2011;Poster 7147.

29 CHANGE : German prospective study Patients: patients with mrcc of any histology were documented when the physician intended to treat with everolimus after failure of 1 VEGF-targeted agent (VEGFR-TKI or BEVA) Main objective: efficacy of everolimus in terms of TTP and PFS 382 patients registered; (median time of observation: 5.2 months) mtor inhibitor (mtori) after exactly 1 previous VEGF-targeted therapy (n=211) mtor inhibitor (mtori) after sunitinib (n=188) Everolimus after Sunitinib, (n=188) Median PFS, 7.0 months (95%CI: months) mtori after exactly 1 previous VEGF-targeted therapy, n = 211) Median PFS, 6.9 months (95%CI: months) Bergmann et al., Presented at the 2013 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress, P335

30 Efficacy by Duration of Prior VEGF-Targeted Treatment Duration of Previous VEGF-Targeted Treatment Median <3 mo (n=54) vs. 3 mo (n=203) <6 mo (n=105) vs. 6 mo (n=152) <9 mo (n=133) vs. 9 mo (n=124) Median PFS, mo % CI, mo Median PFS of Everolimus by Duration of Previous VEGF-Targeted Treatment (efficacy population) Longer duration of prior VEGF-targeted therapy (VEGFR-TKI or bevacizumab) tended to result in longer median PFS in second-line with everolimus; however, P>0,05 Bergmann et al., Presented at the 2013 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress, P335

31 Temsirolimus 31

32 32

33 33

34 Axitinib 34

35 AXIS Phase III Study Design Eligibility criteria: Histologicallyconfirmed mrcc with clear-cell component Failure of prior first-line regimen containing 1 of: Sunitinib Bevacizumab +IFN-α Temsirolimus Cytokine(s) Primary endpoint: PFS N=723 R A N D O M I Z A T I O N Secondary endpoints: OS, ORR, duration of response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D) Axitinib Axitinib 5 mg b.i.d. Sorafenib 400 mg b.i.d. Treat until PD, unmanageable AE or withdrawal of consent Stratification: Prior regimen ECOG PS (0 vs 1) Sorafenib Rini BI et al.

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37 OS: Overall population 37 Motzer et. ESMO 2012 Abstract 793PD

38 Best Response by RECIST (IRC Assessment) Best overall response, % Axitinib Sorafenib Partial response* Stable disease Progressive disease Indeterminate Risk ratio (95% CI) 2.1 ( ) *Axitinib vs. sorafenib: P= Rini BI et al. ASCO 2011 Abstract 4503

39 39 AXIS Study: Response Rate by Prior Regimen Prior Treatment Regimen Axitinib (n = 361) Sorafenib (n = 362) Risk Ratio (95% CI) P Overall, % PR ( ) * Cytokines, % PR (n = 126/125) Sunitinib, % PR (n = 194/195) Temsirolimus, % PR (n = 12/12) Bevacizumab, % PR (n = 29/30) ( ) ( ) ( ) ( )

40 AXIS Study: Toxicity Rini BI et al. Lancet 2011; 378: epublished online ahead of print. Motzer RJ et al. Lancet 2008; 372: ; Motzer RJ et al. Cancer 2010; 116:

41 Estudios de Secuenciación

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49 SECUENCIA ÓPTIMA?

50 Pregunta En qué evidencias se apoya su decisión al plantearse una segunda línea? a. Ensayos clínicos RECORD-1 y AXIS b. Ensayos RECORD-1, AXIS, RECORD 3, INTORSECT y SWITCH. c. Usos expandidos y estudios prospectivos y retrospectivos específicos d. Toda la evidencia es útil.

51 Pregunta Qué factores tengo en cuenta a la hora de elegir una segunda línea? a. Duración de la respuesta en primera línea b. Biología tumoral, por lo que cambiaría el mecanismo de acción c. Toxicidad de los fármacos d. Es la suma de distintos factores lo que considero

52 CONCLUSIONES LOS ESTUDIOS FASE III NO NOS DAN CLARA RESPUESTA VALORAR MULTIPLES VARIABLES A LA HORA DE DECIDIR LA EFICACIA DE LA PRIMERA LINEA ES LA MAYOR RESPONSABLE DE LA OS. DATOS MUY PRELIMINARES CON PAZOPANIB PARA SACAR CONCLUSIONES SERAN IMPORTANTES LOS DATOS DE RECORD 3 Y DE SWITCH EN CUANTO A DURACION DE PFS DE 1 LINEA Y RESPUESTAS DEBEMOS INDIVIDUALIZAR NUESTRAS DECISIONES

53 GRACIAS Julio Lambea Sorrosal Servicio de Oncología Médica Clínico Lozano Blesa Zaragoza