Neurobiología de la adicción a psicoestimulantes. Dr. Emilio Fernández Espejo Universidad de Sevilla

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Ángela Espejo Fidalgo
hace 8 años
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1 Neurobiología de la adicción a psicoestimulantes Dr. Emilio Fernández Espejo Universidad de Sevilla

2 Clasificación de las drogas según el grado de dependencia (OMS) Grupo 1: opio y derivados Grupo 2: barbitúricos y alcohol Grupo 3: psicoestimulantes (cocaína, anfetamina) Grupo 4: cannabis y derivados, mescalina, LSD, drogas de diseño, nicotina.

3 Adicción a drogas en el mundo (ONU, 2005) > 200 millones de personas adictas 150 millones al cannabis 30 millones a anfetaminas 14 millones a opiáceos (70% a la heroína)

4 Anfetamina y análogos Alcaloides naturales Metilxantinas Dextroanfetamina Cocaína Teobromina Metanfetamina (MDA) Tropacocaína Teofilina Metilenedioximetanfetamina (MDMA) Nicotina Cafeína Fenmetrazina Teína Fendimetrazina Metilfenidato Fentermina Pemolina

5 Anfetamina La anfetamina es una fenilisopropilamina, cuyo isómero más potente a nivel central es el dextro, sintetizada a fines de 1920 e introducida en clínica en Se absorbe muy bien en el tracto gastrointestinal y por vía oral sus efectos euforizantes aparecen a los min y duran de 8 a 24 hrs. Es hidrolizada y desmetilada en el hígado, eliminándose por la orina como p-hidroxiefedrina y norefedrina, y en parte sin metabolizar. La excreción aumenta notablemente al acidificar la orina. Su vida media es de unas 10 horas. Se administra también por vía IV, por inhalación o fumada.

6 Cocaína La cocaína, metiléster de benzoilecgonina, es un alcaloide que se extrae de las hojas de dos arbustos de coca (Erythroxylum coca lam y Erythroxylum novogranatense), cultivados en las regiones tropicales de los Andes y consumidos ya por las civilizaciones preincaicas. Fue importada a Europa en 1580 y su principio activo fue aislado en 1860 por Wöhler. Sus propiedades anestésicas locales fueron descubiertas entre 1870 y Los indios mastican las hojas de coca con el fin de disminuir las sensaciones de hambre y de fatiga, mezclándolas con ceniza que, al ser alcalina, libera la base cocaína que pasa fácilmente la mucosa de la boca. La cocaína se suele consumir en forma de clorhidrato, inhalada por vía intranasal o inyectada IV. Otra forma de consumo es fumar la cocaína base. Los efectos de la cocaína intranasal se empiezan a percibir al cabo de 3-5 min y alcanzan su máximo a los min. Fumada o por vía intravenosa se producen a los 8-10 seg. y desaparecen en pocos minutos. La rapidez de inicio y termino le otorga gran capacidad reforzadora a estas vías. La cocaína se hidroliza en el plasma y también se metaliza en el hígado. Su vida media de eliminación es alrededor de 1 hora.

7 Cafeína y metilxantinas Los alcaloides metilxantínicos se encuentran en diversas plantas conocidas desde antiguo por su efecto de mejorar el ánimo y quitar el sueño y la fatiga, como son el café, el guaraná, el cacao, la cola y el mate. Entre estos alcaloides destacan la teobromina, teofilina, cafeína y teína. Las dos primeras son metilxantinas y los últimos son derivados trimetílicos. Las metilxantinas son antagonistas de las acciones sedantes de la adenosina. Se piensa que el mecanismo de la excitación del SNC producido por estos fármacos es consecuencia del bloqueo de receptores de adenosina. Son antihipnóticos, analépticos, vasodilatadores y estimuladores cardíacos. También son broncodilatadores y diuréticos, de acciones moderadas y poco riesgo.

8 La sensibilización a psicoestimulantes consta de dos fases: inducción y expresión

9 DAT Exocitosis

10 La inducción de la sensibilización Cambios en el circuito mesocorticolímbico La expresión de la sensibilización Cambios permanentes en el circuito córtico-estriatopalidal-amigdalino Glutamato Dopamina NAc Glutamato STR Hábitos motores Se transfiere NAc PFC Glutamato VTA PFC Hip BLA Sensibilización dopaminérgica

11 La inducción de la sensibilización a los psicoestimulantes tiene lugar en el ATV

12 Terminal de glutamato 5 4 D1R 3 Psicoestimulantes K + D2R 2 1 AMPAR 8 7 NMDAR Ca 2+ CaM CaMKII CREB 9 11 Transcripción génica Canal tipo L 6 FGFRs Ras 10 Raf MEK ERKs + Ras Trk Factores tróficos Neurona DA del ATV

13 Etapas de la inducción de la sensibilización en el ATV 1. La acción psicoestimulante sobre las neuronas de dopamina del ATV conlleva una mayor liberación de dopamina extracelular. 2. Se desensibilizan los receptores D2 y disminuye el flujo de salida de potasio lo que despolariza la neurona. 3. Aumenta la secreción de dopamina extracelular 4. Ello ocasiona una regulación al alza de receptores D1 presinápticos en las terminales de glutamato 5. Aumenta la liberación de glutamato 6. El glutamato activa receptores AMPA, NMDA (activados por despolarización) y de calcio tipo L 7. Se estimula una mayor entrada de calcio a la célula de dopamina 8. El calcio se une a la calmodulina (CaM) 9. Se activa la calmodulina cinasa tipo II (CaMKII) 10. Hay también una mayor liberación de factores tróficos que actúan sobre receptores como son los del tipo tirosina-cinasa (trk) o de FGFs (FGFRs). Se activa la vía dependiente de la proteína Ras (cinasas tipo MAP), donde también interviene la CaM de modo cooperativo, así como otras vías. 11. Las vías de CaMKII y cinasas tipo MAP convergen y se estimula la expresión del factor CREB, el cual actúa sobre el ADN nuclear y facilita procesos de plasticidad neuronal, fosforilación de proteínas y enzimas, etc.

14 La expresión o consolidación de la sensibilización a los psicoestimulantes tiene lugar en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal

15 A Sal / Co B Co / Co FosB

16 A B Fos / Enc Fos / Din

17 Estructura del Receptor Dopaminérgico D1 NH 2 COOH H P P P P

18 Actividad (% control salino) Actividad locomotora inducida por cocaína Normal Mutante D1 (-/-) Dosis de cocaína (mg/kg, i.p)

20 Neuroimagen y adicción a psicoestimulantes Dr. Emilio Fernández Espejo Universidad de Sevilla

21 Neuroimagen: MRI y PET/SPECT

25 Sitio de emisión de positrón 0-9 mm Rayo gamma Detectores de rayos gamma Rayo gamma Sitio de aniquilación del positrón Fundamentos de la tomografía por emisión de positrones (PET)

26 Actividad normal Tomado de Kandel, Schwartz y Jessell

28 Imágenes PET tras consumo agudo de cocaína Cocaína PFCx ATV Salina

30 Ligandos radioactivos dopaminérgicos PET [ 11 C]raclopride [ 11 C]Cocaine [ 18 F]metil-espiroperidol - D2R - SPECT [ 123 I]-S-(-)-N-[1-etil-2-pirrolidinil)metil]-2-hidroxi-3-yodo-6- etoxibenzamida o [ 123 I]IBZM - SPECT -

31 Regiones límbicas y paralímbicas que se activan con el consumo de cocaína (rush) o durante el craving

32 Angustia Tristeza Miedo Alegría Motor Teoría de los cuatro dominios emocionales en la corteza cingular: Temor condicionado: amcc Malestar, tristeza: pacc Angustia: pacc, pmcc, dpcc Autorrelevancia: vpcc Alegría, placer : pacc, vpcc

33 Imágenes PET tras consumo agudo de cocaína Cocaína PFCx ATV Salina

39 Se correlaciona la sensación de high con el grado de ocupación de los transportadores de dopamina en el estriado dorsal y accumbens.

40 En resumen, la cocaína (y otros psicoestimulantes como la anfetamina) tienen efectos pronunciados en: núcleo accumbens, amígdala, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal y corteza orbitofrontal. La cocaína activa agudamente el metabolismo en VTA, NAc, PFC y corteza cingulada. Durante la abstinencia hay un decremento del FC en corteza orbitofrontal, cingulada, y prefrontal. Los psicoestimulantes también alteran la señal dopaminérgica en diversas regiones. En la abstinencia la señal DA de estriado es baja, y se mantiene largo tiempo. Los receptores D2 se relacionan con la capacidad de adicción.

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