El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Dra. Gabriela Ottati

Transcripción

1 El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Dra. Gabriela Ottati

2 Proteinuria y progresión enfermedad renal. Proteinuria Glomerular Proteinuria y mecanismos de lesión renal Proteinuria y eventos cardiovasculares, efecto intervenciones.

3 Proteinuria y progresión enfermedad renal. Proteinuria y mecanismos de lesión renal Proteinuria y eventos cardiovasculares, efecto intervenciones.

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5 Objetivo: Comparar los resultados de la atención primaria con el control realizado por nefrólogo en el cumplimiento objetivos terapéuticos y la progresión de la enfermedad renal. Métodos : Observacional, mayores de 20 años, estadios I- IV ERC, durante 4 años. Criterios de inclusión: filtrado < 60 ml/min, proteinuria > 300 mg, diabéticos con microalbuminuria persistente por mas de tres meses.

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9 Resultados: Total 2219 pts. Nefropatía vascular y diabética como causas mas frecuentes de ERC. El 34,2 % tenia proteinuria mayor a 300 mg/dl. Modelo COX se asocio mayor riesgo de progresión a la ERT ERC estadio IV, Nefropatía diabética, la proteinuria basal mayor a 1g/dia. El uso de RAS disminuyo el riesgo de progresión

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11 Conclusiones: Seguimiento por nefrólogo mostro mejor control PA, perfil lipidico y metas del tratamiento. El uso RAS no aumento lo esperado ( 61,8%) en pacientes seguidos por nefrólogo. Predictores de progresión ERT fueron: ERC E IV, Nefropatía Diabética y la proteinuria mayor 1 g/dia. RAS disminuyeron el riesgo de progresión a la ERT. Factores de riesgo de mortalidad fueron: ERC E IV, SM, edad > 65 años, Falla cardiaca.

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13 Modelo de nefrectomía 5/6 en ratas, estudios por micro punción, el grupo tratado con enalapril presento menos hipertensión sistémica, hipertensión glomerular, proteinuria, lesiones esclerosis glomerular, comparado con el grupo tratado con otro anti HTA y con placebo.

14 El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Si, apoyado por datos experimentales desde hace 30 años.

15 Existe una fuerte asociación entre el descenso de la proteinuria y la disminución de la declinación del filtrado glomerular. La excepción la constituyen glomerulopatias con proteinuria altamente selectiva como LGM y algunas nefropatías hereditarias.

16 Estudio multicentrico, randomizado y prospectivo para determinar la eficacia de la restricción proteica y control de la presión arterial estricto en la progresión de la enfermedad renal. Incluyeron 840 pacientes con ERC, IFG entre ml/min, seguimiento durante 3,5 años.

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18 En ese periodo solo el 15% mantuvo IFG estable. La mayoría de los pacientes su función se deteriora con el tiempo, esto ocurre con gran variabilidad. El estricto de la presión arterial beneficio al grupo con elevada proteinuria. De todos las variables analizadas, la proteinuria inicial y la enfermedad renal poliquística fueron las que se correlacionaron con mayor velocidad de progresión.

19 Objetivo: Estudio randomizado, doble ciego, controlado. Evaluar la acción ACE en modificar la progresión de la enfermedad renal en Nefropatía crónica no diabética.

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23 Conclusiones: Menor deterioro del IFG en el grupo con proteinuria menor a los 3g/dia. Grupo con proteinuria > 3 g/dia, ramipril fue superior al placebo para enlentecer la velocidad de progresión. Disminuyo la excreción día de proteínas, con declinación en el deterioro del IFG y este efecto fue independiente del control de la presión arterial.

24 La proteinuria es factor de riesgo de progresión independiente en la enfermedad renal diabetes tipo 2. Estudiar el impacto en la función renal a largo plazo en la reducción de la proteinuria inicial y en la proteinuria al final del seguimiento (residual).

25 Estudio multinacional, doble ciego, randomizado, que compara losartan vs. placebo. Incluyo 28 países, 250 centros, 1513 pacientes diabetes tipo 2 con nefropatía.

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27 Conclusiones: Albuminuria es el principal factor de riesgo de progresión en la nefropatía diabetes 2. A mayor proteinuria mayor riesgo. La reducción de la proteinuria se asocio con protección renal. La proteinuria a los 6 meses es un factor importante de progresión.

28 El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Si, por lo publicado en los trabajos de progresión.

29 Por que se asocia mayor proteinuria con mayor velocidad de progresión? Mayor proteinuria implica enfermedad glomerular mas severa La proteinuria constituye ambas cosas un marcador de enfermedad renal y un mecanismo de progresión La proteinuria cuando es masiva y no selectiva es nefrotóxica

30 Proteinuria y progresión enfermedad renal. Proteinuria y mecanismos de lesión renal Proteinuria y eventos cardiovasculares, efecto intervenciones.

31 Hay evidencia que las proteínas UF del plasma determinarían daño túbulo-intersticial. En cultivo de células tubulares, la exposición a albumina, IgG, transferrina determina la síntesis del péptido vasoconstrictor endotelina y otros mediadores proinflamatorios y profibroticos. La liberación de factores esta polarizada hacia la Membrana basolateral, favoreciendo la reacción del tubulo-intersticio..

32 No todas las proteínas filtradas tendrían toxicidad, la albumina per se no seria toxica, per se. Ej. Proteinuria selectiva LGM. Se propone que sean los ácidos grasos oxidados que al unirse a la albumina determinan toxicidad, así como otras sustancias transportadas. Un modelo de síndrome Nefrótico con Ac anti nefrina, creado en ratones, se vio que luego de 6 meses de proteinuria selectiva no había o era muy leve la fibrosis intersticial.

33 Como mecanismo adicional se produce activación de la cascada del complemento derivada de la proteína filtrada, o de la síntesis local de complemento. Objetivo: rol complemento progresión de la fibrosis intersticial Cultivo de células tubulares proximales (+) con complejo ataque a la membrana. Se vio aumento producción de ARNm col tipo IV y su chaperona y lo mismo se reprodujo modelo murino

34 Las proteínas filtradas determinan a través de la producción de señales quimiotacticas, la acumulación de macrófagos en el sector túbulo-intersticial. Los macrófagos (+) la producción de matriz extracelular, mediante la producción de TGF-β, PDGF. El TGF-β, determina la transformación de células intersticio en miofibroblastos, transformación epitelio mesenquimal.

35 En cultivo de células tubulares el estimulo con albumina, aumenta la síntesis de ARNm de TGF-β. También se vio que aumenta la transcripción, la síntesis y la expresión del receptor para TGF-β lo que determina la amplificación de la acción sobre las células tubulares, promoviendo mas fibrosis.

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37 Las células del epitelio tubular proximal interaccionan con los fibroblastos promoviendo fibrogenesis, por liberación paracrina de moléculas fibrogenicas.

38 El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Si, porque esta demostrado que la proteinuria en si misma constituye un mecanismo de lesión glomerular y túbulointersticial.

39 Proteinuria y progresión enfermedad renal. Proteinuria y mecanismos de lesión renal Proteinuria y eventos cardiovasculares, efecto intervenciones.

40 Proteinuria riesgo enfermedad renal: Factor de progresión en diabéticos y no diabéticos. No solo la proteinuria basal predice el riesgo de progresión en pacientes no tratados. La disminución de la proteinuria también predice la evolución. Los pacientes proteinuricos progresan tres veces mas rápido que el promedio de la población gral.

41 Riesgo cardiovascular en pacientes proteinuricos: En un estudio de 916 diabéticos tipo 1 con macroalbuminuria, el riesgo de muerte de causa CV fue 3 veces mayor, comparado con 1,9 veces en los que tenían microalbuminuria. RENAAL asocio descenso de proteinuria con menos muerte CV. En proteinuricos no diabéticos, riesgo de IAM fue de 5,5 comparado controles no proteinuricos.

42 Riesgo renal microalbuminuria: En pacientes diabéticos esta claramente demostrado. En población de HTA con microalbuminuria la caída del filtrado fue significativamente mayor con respecto HTA normoalbuminuria, luego de 7 años de seguimiento. MRFIT mayor riesgo de progresión en 25 años, en microalbuminuricos.

43 El riesgo CV y renal son paralelos en pacientes con macroalbuminuria? RENAAL

44 El riesgo CV y renal son paralelos en pacientes con microalbuminuria? En la diabetes 1 la microalbuminuria se asocio con riesgo 2.9 muerte de causa CV, y con 3.3 de progresión falla renal.

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46 Conclusiones: Macroalbuminuria mejor predictor ESRD, refleja daño glomerular Microalbuminuria mejor predictor eventos CV. Refleja daño endotelial.

47 Análisis post hoc RENAAL diabéticos con nefropatía diabética se randomizaron placebo vs. Bloqueador receptores de AII. Se vio que la combinación en la reducción de la HTA y la albuminuria logra mejor resultados en la progresión de la enfermedad renal. Por lo tanto debería monitorizarse la respuesta en términos de HTA y proteinuria.

48 Riesgo ESRD basal

49 Los cambios en la PA y albuminuria no corren en paralelo. El riesgo de progresión a ESRD muestra clara dependencia con la albuminuria residual a pesar del cambio Presión Arterial.

50 Albuminuria ( mg) signo precoz daño renal Albuminuria lesión renal asintomático. Tienen Albuminuria mayor riesgo predice de progresión, progresión por lo que se preguntan si Intervenciones la microalbuminuria en reducir podría ser albuminuria END POINT impacto sustituto en los trabajos de progresión. prevención.

51 Albuminuria evidencia lesión BFG. Revisión Sobrecarga reciente proteínas daño endotelial determina síntesis difuso con alteración citoquinas glicocalix proinflamatorias determinaría con pasaje daño excesivo de albumina glomerular al espacio y urinario, tubular (Remuzzi) con la sobrecarga células mesangiales y tubularesa

52 La albuminuria presentaría una relación lineal con el riesgo de progresión. Demostrado inicialmente en Diabéticos, el concepto se generaliza a otras patologías. Pero no es el único factor de progresión.

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54 Análisis de diferentes estudios muestran que las intervenciones en reducir microalbuminuria tiene traducción positiva en la progresión de la enfermedad renal. Reciente ONTARGET doble bloqueo si bien disminuye la albuminuria, no logro disminuir eventos renales. Admite diferentes explicaciones, no que la microalbuminuria no es un end point valido, sino seguramente los episodios de hipotensión.

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59 IECA Descenso proteinuria IECA Aumenta la selectividad

60 El descenso de la proteinuria debe ser un objetivo terapéutico? Si, porque existen trabajos que han demostrado regresión de lesiones con el descenso de la proteinuria.

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66 Muchas gracias