DIABETES TIPO 2 ANTIDIABETICOS ORALES Y CONTROL RIESGO CV DRA. GUADALUPE L. PEREZ MEDICINA INTERNA- ENDOCRINOLOGIA

Transcripción

1 DIABETES TIPO 2 ANTIDIABETICOS ORALES Y CONTROL RIESGO CV DRA. GUADALUPE L. PEREZ MEDICINA INTERNA- ENDOCRINOLOGIA

2 Prevalencia de Factores de Riesgo Asociados a Enfermedad Cardiovascular (PREFREC) : Objetivo estimar la prevalencia de los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares en las provincias de Panamá y Colón. N= 3590 (1074 hombres y 2516 mujeres) 18 años 6.4% tabaco en los últimos 30 días Presión alta de 24.1%, Diabetes mellitus de 9.5% Hipercolesterolemia de 41.2%

3 DIABETES TIPO 2 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS METAS DE TX (ADA) GLUCOSA AYUNO 80 A 130 GLUCOSA 2 HRS POSTPRANDIAL MENOR 180

4 LOS PACIENTES REQUIEREN DIFERENTES COMBINACIONES DE FÁRMACOS PARA LOGRAR EL CONTROL FISIOPATOLOGIA DM2 Transducción de señales de las incretinas Intestin o Tejido adiposo Lipólisis Captación de glucosa Transducción alterada de señales de las adipocinas Cerebro Transducción alterada de señales neuronales Reabsorción de glucosa Riñones Secreción de glucagón Células α Hipergluce mia Páncrea s Células β Secreción de insulina Masa de células β Hígado Músculo Captación de glucosa Gluconeogénesis 1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4): Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes, Vol. 58, 2009, Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.

5 ANTIDIABÉTICOS ORALES METFORMINA SULFONILUREA INHIBIDORES DE DPP IV INHIBIDORES DE SGLT2 Tiazolidinedionas Glinidas Inhibidores de alfa glucosidasa

6 METFORMINA Mecanismo de acción METFORMI NA (BIGUANID A) Disminuye la producción de glucosa hepática y aumenta la sensibilidad a la insulina Activa la AMPKinasa Efecto en el peso Riesg o de hipo. x Desventajas Otras ventajas Trastornos gastrointestin ales ( diarrea y calambre abdominal) Riesgo de Experiencia acidosis extensa láctica (raro) Disminución Deficiencia de de eventos Vitamina B12 cardiovascular Contraindicaci es (UKPDS) ones Enf renal Hipoxia Deshidratació n acidosis costo bajo

7 SULFONILUREAS Mecanismo de acción Sulfonilurea s De segunda generación Glibencla mida Glipizida Glicazida Glimepirid e Aumenta la secreción de insulina mediante la estimulación de las células β (cierra los canales de ATP dependientes de potasio) Efe cto en el pes o Rie Eventos sg adverso o Otras Desventa s más ventajas jas de comune hip s o. Hipoglucemia, aumento de peso Experiencia extensa Disminucion de riesgo microvacular (UKPDS) Bloquea el preacondicionamie nto isquemico Durabilidad baja Costo bajo

8 Terapias Más recientes Inhibidores de DPP-IV Análogos de GLP - 1 Inhibidores de SGLT2

9 Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 2003;12:87 100; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:

10 Las hormonas incretinas: GLP-1 y GIP1,2 El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas predominantes que se sintetizan y se secretan en el intestino de forma posprandial ProGIP GIP activo (1 42) Células K intestinales Proglucagón GLP-1 (7 37) Células L intestinales GLP-1 activo (7 37 y 7 36 NH2 ) GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide 1. Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26: Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:

11 Los efectos pleiotrópicos de GLP-1 y GIP1 Acumulación de grasa Tejido adiposo VaciamientoEstómag o gástrico GIP Producción de glucosa hepática Hígado GLP1 Secreción de insulina Cerebro Ingesta de alimentos Páncreas Secreción de glucagón GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide 1. Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab 2006;3(3):

12 Reabsorción de la glucosa renal1 Glucosa Segmento S1 del túbulo proximal SGLT2 Reabsorción de aprox. 90% Segmento S3 del túbulo proximal SGLT1 Reabsorción de aprox. 10% SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: Túbulo colector Sin glucosa

13 Los cotransportadores de sodio- glucosa 1 SGLT1 SGLT2 En su mayor parte intestino delgado, también en riñones y corazón Principalmente en riñones Selectividad del azúcar Glucosa, galactosa Glucosa Afinidad por la glucosa Alta (Km= 0,4 mm) Baja (Km= 2 mm) Capacidad de transporte de glucosa Baja Alta Absorción alimenticia de glucosa y galactosa Reabsorción renal de glucosa Sitio Función principal Reabsorción renal de glucosa Síndrome clínico causado por mutación Diarrea SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: Glucosuria

14 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):5-14. Velocidad de filtración Velocidad de excreción Velocidad de reabsorción de glucosa (mg/min) de glucosa (mg/min) de glucosa (mg/min) La reabsorción renal de glucosa puede estar aumentada en la diabetes tipo 21 Glucosa plasmática alta Filtrada Reabsorbida, diabetes ( 20-40%) 400 Reabsorbida, normal Excretada, normal Excretada, diabetes Glucosa plasmática (mg/dl) 800

15 Mecanismo de acción Aumentan la insulina y Inhibidores de reducen el glucagón a través DPP-4 de GLP-1* Agonistas del receptor de GLP1 Inhibidores de SGLT2 Aumento del efecto incretinas Aumento sec de insulina Disminuye secreción glucagón Enlentece vaciamiento gástrico Aumenta la saciedad Aumentan la excreción urinaria de glucosa Efecto en el peso Riesg o de hipo. x x x Eventos adversos más comunes Nasofaringitis náuseas Infección genitourinaria Otras ventajas Desventajas costo Bien tolerados Angioedema Urticaria, pancreatitis aguda Aumento de hospitalizaciones por ICC Alto Efectos GI ( nauseas/vomitos/di arrea Disminuye la Aumenta la FC hiperglucemia Pancreatitis aguda? postprandrial Hiperplasia de cel cel Disminuye algunos C- tu medulares en factores de riesgo cv animales Inyectable, requiere entrenamiento Alto Infecciones GU Poliuria Deplesion de Disminuye pa volumen, Efectivo en todos los hipotension, mareos estadios de DM2 Aumento de LDL Aumento transitorio de Cr

16 Mecanismo de acción Glinidas REPAGLINIDA NATEGLINIDA Tiazolidinedionas Rosiglitasona Pioglitasona Inhibidores de αglucosidasa Acarbose Miglitol Aumentan la secreción de insulina mediante la estimulación de las células β Aumentan la sensibilidad a la insulina activando PPAR- Inhiben la absorción de glucosa desde el intestino Efecto en el peso Riesg o de hipo. x x Eventos adversos más comunes Desventajas costo Hipoglucemia Aumento de peso Bloquea el preacondicionamiento isquemico del miocardio? Moderado Aumento de peso, retención de líquidos, fracturas No hipoglucemia Disminucion de eventos CV (Proactive Study, pioglitasona)?? Durabilidad Aumento de HDL y disminución de LDL Aumento de peso Edema-ICC Aumento riesgo de fracturas Aumento de riesgo IAM (metaanalisis) Aumento de LDL bajo Malestar gastrointestinal No hipoglucemia Disminución de glc postprandial Disminuye riesgo CV ( STOP NIDDM) Modesta reducción de HbA1c Eventos GI (flatulencia, diarrea) alto Hipoglucemia, aumento de peso Otras ventajas Disminución de la glucosa postprandrial Flexibilidad en las dosis

17 INHIBIDORES DE DPP-4 APROBADOS POR LA FDA Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina HALLAZGOS CLAVES Administración oral Incrementa los niveles de GLP-1 and GIP endógeno Incremento de la secreción de insulina dependiente de glucosa APROBADO POR EMA Suprime la producción de glucagón * Vildagliptina DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1, glucagon-like peptide 1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):

18 Efecto de los inhibidores de DPP-4 en la monoterapia con línea basal comparable

19 Control de glucosa con los Inhibidores de DPP-4 Placebo-Adjusted Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Placeboadjusted A1C (%) Baseline A1C (%) Add-on to Metformin Add-on to SU Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Alo9 Lin10,* Sax11 Sit12, *SU + metformin. With or without metformin. Absolute change from baseline (active-controlled trial). 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25: Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28: Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

20 Cambio de Peso con Inhibidores de DPP-4 Absolute Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Alo1 Lin2 Sax3 Add-on to Metformin Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 0.8 Weight (kg) NR Alo Lin10,* Sax11 Sit12, 0.8 NR Sit8 Add-on to SU NR, value not reported. *SU + metformin. With or without metformin. 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25: Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28: Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

21 Hipoglucemia con los Inhibidores de DPP-4 Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Alo1 Lin2 Sax3 Add-on to Metformin Sit4 Alo5 Lin6 Sax7 Sit8 Add-on to SU Alo9 Patients (%) 25 NR NR Sit12, Sax Lin10,* NR, value not reported. *SU + metformin. With or without metformin. 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2008;31: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25: Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28: Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

22 Consideraciones de Seguridad con Inhibidores de DPP-4 Efecto s GI Mínimo advers os Pancreatitis Ha sido reportado post mercadeo con algunas terapias de incretinas, aunque Pancre no se ha establecido una relación causal Revisión por la FDA de estudios con más de >80,000 pacientes no se ha encontrado atitis mayor riesgo de alteración pancreatica. Deben ser retirados ante la sospecha de pancreatitis Cánce r Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal pancr Se requieren estudios controlados de mayor duración eatico Altera Monitoreo de función renal y ajuste se requieren para alogliptina, saxagliptina y sitagliptina ción cuando se usan en pacientes con ERC moderada a severa Renal Linagliptina no requiere ajuste de función renal ni monitoreo Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48. ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28,

23 Agonistas del Receptor de GLP-1 Aprobados por la FDA Albiglutide Dulaglutide Exenatide Exenatide ER Liraglutide ER, extended release; GLP-1, glucagon-like peptide 1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48. Hallazgos claves Administración inyectable Mimetiza la acción GLP-1 nativo Incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa Suprime la producción de glucagón Enlentece el vaciamiento gástrico 23

24 Control de la glucosa con los agonistas del receptor de GLP-1 Placebo-Adjusted Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Baseline A1C (%) Add-on to Metformin Add-on to SU Alb1 Dul2 Exe3 Exe ER4 Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe ER9 Lir10 Alb11,* Exe Exe Lir14 ER13, Placeboadjusted A1C (%) *Metformin with or without SU or TZD. Metformin with or without SU. Absolute change from baseline (active-controlled trial). 1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37: Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Garber A, et al. Lancet. 2009;373: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:

25 Cambios de Peso con los agonistas del receptor de GLP-1 Absolute Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Alb1 Dul2 Exe3 Exe ER4 Add-on to Metformin Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe ER9 Add-on to SU Lir10 Alb11,* Exe12 Exe Lir14 ER13, 0 Weight (kg) *Metformin with or without SU or TZD. Metformin with or without SU. 1. Tanzeum (albiglutide) injection prescribing information. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37: Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Garber A, et al. Lancet. 2009;373: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:

26 Hipoglicemia con los agonistas del receptor de GLP-1 Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Patients (%) Alb Dul2 Exe3 Exe ER4 Add-on to Metformin Lir5 Alb6 Dul7 Exe8 Exe ER9 Add-on to SU Lir10 Alb11,* Exe12 Exe Lir14 ER13, *Metformin with or without SU or TZD. Metformin with or without SU. 1. Nauck M, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 2): Abstr. 55-LB. 2. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37: Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35: Garber A, et al. Lancet. 2009;373: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Marre M, et al. Diabet Med. 2009;26:

27 Consideraciones de Seguridad con los agonistas de receptor de GLP1 Eventos GI adversos Pancreatitis Cancer Pancreático Comun Usuallmente dosis dependiente y transitorio Usualmente se reduce con disminución de la dosis No se ha establecido relación causal a pesar de los reportes Revisión extensa por la FDA Retirar si hay datos de pancreatitis No utiilizar si hay antecedente de pancreatitis Revisión extensa por la FDA de estudios de > 80,000 pacientes no encontró relación causal Se requieren estudios controlados de mayor duración Estudios eb animales se ha visto un incremento en la incidencia de tumores de celulas C con liraglutide y exenatide ER, pero faltan estudios confirmatorios en la población. Cancer Precauciones para el uso de liraglutide y exenatide ER Pacientes se les debe aconsejar sobre el riesgo de Ca medular de tiroides y por signos y Medular de síntomas de tumores tiroideos. Tiroides Contraindicado en pacientes con historia personal o familiar de Ca medular de tiroides o NEM2. Alteración renal ha sido reportada postmarketing, usualmente asociada con náuseas, vomito o Enfermedad deshidratación. Renal Usar con precaución cuando se inicia tx o escalar las dosis en pacientes con ER. Exenatide esta contraindicado en pacientes con TFG menor de 30ml/min. ER, extended release. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48. ADA/EASD/IDF statement concerning the use of incretin therapy and pancreatic disease [news release]. Alexandria, VA: American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation; June 28,

28 Inhibidores de SGLT2 Aprobados por la FDA Canagliflozina Dapagliflozina Empagliflozina SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5-14. Hallazgos claves Administración Oral Inhiben la reabsorción renal de glucosa. 28

29 Control de Glucosa con los inhibidores de Change from Baseline SGLT2 Placebo-Adjusted (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Placeboadjusted A1C (%) Baseline A1C (%) 0 Add-on to Insulin +/Add-on to Metformin OAs Can1 Dap2 Can3 Dap4 Can5 Dap * -0.9* -1.2 *Absolute change from baseline (active-controlled trial). 1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:

30 Cambio de peso con los Inhibidores de SGLT2 Absolute Change from Baseline (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Weight (kg) Can Dap2 Add-on to Insulin +/Add-on to Metformin OAs Can3 Dap4 Can Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Dap6-1.6

31 Hipoglicemia con los inhibidores de SGLT2 Percentage of Patients Reporting Hypoglycemia (Not Head-to-Head Trials) Monotherapy Can1 Dap2 Add-on to Insulin +/Add-on to Metformin OAs Can3 Dap Patients (%) Can Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15: Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Dap6 53.6

32 Consideraciones de seguridad con los inhibidores de SGLT2 Infección GU Incidencia incrementada, los pacientes deben ser monitoreados y tratados si es necesario Incremento de LDL-C Ligero incrementos en LDL C ha sido observado en estudios clínicos Cáncer de vejiga Enfermedad Renal Incidencia aumentada de ca de vejiga en los pacientes que utilizan dapaglifozina La etiqueta de seguridad de Dapaglifozina recomienda no usar en pacientes con cáncer de vejiga activo y debe usarse con precaución en pacientes con historia de cáncer de vejiga. Monitorear la función renal durante la terapia, especialmente en pacientes con TFG <60 ml/min/1.73 m2 Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(suppl 2):1-48. Farxiga (dapagliflozin) prescribing information. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company Invokana (canagliflozin) prescribing information. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc

33 Efecto sobre la Presión Arterial de los isglt2 MECANISMOS PROPUESTOS PARA LAS ACCIONES ANTIHIPERTENSIVAS Diuresis osmótica Pérdida de peso Leve natriuresis Posibles efectos indirectos sobre la liberación de óxido nítrico secundario a reducción del estrés oxidativo por el mejor control glucémico * *Observación en estudios preliminares en un grupo de pacientes

34 ISGLT2 Control de electrolitos Diuresis aumentada al inicio Vigilar por hipotensión. Mareos ( pacientes ancianos) Canaglifozina dosis inicio 100mg/d y luego 300mg/d Canaglifozina 100mg TFG mayor de 45ml/min y 300mg mayor de 60ml/min Dapaglifozina dosis 5 y 10mg/d Dapaglifozina TFG mayor de 60ml/min

35 Comparación de clases Agentes no insulínicos 35

36 Reducción de Glucosa DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors Added to Metformin (Absolute Changes from Baseline; Not Head-to-Head Trials) DPP-4 Inhibitors A1C (%) Baseline A1C (%) GLP-1 Receptor Agonists SGLT2 Inhibitors Alo1 Lin2 Sax3 Sit4 Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 Can10 Dap11 Emp Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:

37 Reducción de peso DPP-4 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and SGLT2 Inhibitors Added to Metformin (Separate Studies; Not Head-to-Head Trials) DPP-4 Inhibitors Alo1 Lin Sax3 Sit4-0.9 N R 0 Weight (kg) GLP-1 Receptor Agonists Alb5 Dul6 Exe7 Exe ER8 Lir9 SGLT2 Inhibitors Can10 Dap NR, not reported. 1. Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32: Charbonnel B, et al. Diabetes Care. 2006;29: Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2014;37: Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2005;28: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Pratley RE, et al. Lancet. 2010;375: Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382: Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34: Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37: Emp12

38

39

40 Enfoque del manejo de hiperglucemia1 Actitud del paciente y tentativa de tratamiento anticipado Riesgo posiblemente asociado a hipoglucemia, otros eventos adversos Duración de la enfermedad Más exigente Muy motivado, que adhiere, excelentes capacidades de cuidado personal Bajo Recién diagnosticado Esperanza de vida Larga Menos exigente Menos motivado, que no adhiere, pocas capacidades de cuidado personal Alto Larga data Corta Comorbilidades importantes Ausentes Graves Complicaciones vasculares establecidas Ausentes Graves Recursos, sistema de apoyo Inmediatamente disponibles Limitados 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35(6): y Diabetologia 2012;55(6):

41 ADA 2015 Diabetes Care. 2015

42

43 ADA 2014 Diabetes Care. Volume 37, Suplement 1.January 2014

44

45

46

47

48 Propiedades de los agonistas del receptor de GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-41 Agonista del GLP-1 R Inhibidor de la DPP-4 Administración Inyectable Oral Función de células ß (Beta) Mejorada* Mejorada* Glucagón Disminuido* Disminuido* Reducción de HbA1c 1-2% 0,5-1% Peso Reducción de 1-5kg Neutral Efectos secundarios GI Variable Ninguno Hipoglucemia Solo con SU Solo con SU Tensión arterial y lípidos Disminuidos Disminuidos Pancreatitis Problemas de Pancreatitis (descartado); *Mayor efecto en la función de las células ß y la secreción de glucagón con agonistas del receptor de GLP-1 que seguridad (descartado); Carcinoma medular los inhibidores de la DPP-4 DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido 1 glucagonoide; SU = Sulfonilurea potenciales Infección Resp. de la tiroides 1. Gallwitz B. Drugs 2011;71(13):

49 Revista de la ALAD: Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 con medicina basada en evidencia Edicion

50

51 Antihyperglycemic Agents and Renal Function CKD Stage: GFR (ml/min): 5 < Metformin Linagliptin 15 Saxagliptin 15 Sitagliptin 25 mg Exenatide 2.5 mg mg Liraglutide Glyburide 1 25 Acarbose Gliclazide/Glimepiride Repaglinide Thiazolidinediones 30 Not recommended / contraindicated Caution and/or dose reduction Safe Adapted from: Product Monographs as of March 1, 2013; CDA Guidelines 2008; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10. guidelines.diabetes.ca BANTING ( ) diabetes.ca Copyright 2013 Canadian Diabetes Association

52 Inhibidores de DPP IV y Seguridad CV Estudio SAVOR TIMI53 ( Saxagliptina) Estudio EXAMINE (Alogliptina) Pendientes de resultados: Estudio TECOS (Sitagliptina) Estudio Carolina SAVOR y EXAMINE: Seguridad CV al usar inhibidores de DPP IV No incremento de mortalidad CV, Infarto del miocardio o ECV. ( Linagliptina) N Engl J Med. 369;14 nejm.org october 3, 2013 Scirica BM, et al. N Engl J Med.

53 Inhibidores de DPP IV y Seguridad CV

54

55

56 Casos Clínicos

57 DETERMINANTES DE TX DM2 Hipoglucemia Costo Peso Efecto colateral importante Edad Diferencias de sexo/ raciales/ étnicas Eficacia Comorbilidades Interac. med.

58 Caso Clínico Un hombre de 72 años de edad y APP de HTA y Dislipidemia, acude a evaluación de rutina. Trabaja tiempo completo y vive con su esposa e hijo. Se le Dx DM2 hace 8 años y se había mantenido bien con Metformina / gliburide hasta hace 12 meses cuando se le realizo un reemplazo de rodilla por una lesión sec. A trauma en rodilla Izq.. Su IMC es 28kg/ y está motivado a seguir recomendaciones para mejor control de su diabetes. Ex Fx normal, excepto por limitación de mov. En pierna izq. Tiene HbA1c en 8.9%, sus PFR son normales. 1. CUÁL ES EL OBJETIVO DE TX EN ESTE PACIENTE A. Menos de 7% B. Menos de 6% C. Menos de 8 % D. Menos de 7.5% 2. Cuál sería la mejor intervención para mejorar el control glucémico y alcanzar la HbA1c meta: A. Adicionar al tx actual un Agonista del Receptor de GLP1 B. Adicionar un análogo de insulina basal C. Adicionar Tiazolidinediona D. Adicionar un inhibidor de DPP IV E. Adicionar un isglt2

59 Caso clínico Paciente 54 ā TE: 3 años RP: Metformina 850mg BID HbA1c: 7.6% PA: 140/90 mmhg Sin Tratamiento LDL: 165 mg/dl 1.No cumple con su plan alimentación 2.No alcanza las metas de HbA1c 7% 3.Es un paciente con Sobrepeso 4.Por ser diabético, hipertenso e hiperlipidemia presenta riesgo de eventos CV.

60 Terapia Dual Es improbable que se alcancen los objetivos glucémicos mediante la monoterapia con metformina en pacientes con deficiencias extremas de secreción de insulina1 Los pacientes sintomáticos con niveles muy altos de HbA 1c requieren tratamiento intensivo, oportuno, para recuperar el control glucémico 1 La combinación inicial puede ser una opción de tratamiento adecuada y justificada en estos pacientes difíciles de tratar PACIENTE: JUAN 50 años Hipertensión Obeso: IMC = 30.8 kg/m2 Hiperlipidemia 1. Haak T. Adv Ther. 2012;29: ; 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:

61 Caso clínico Paciente 59 ā TE: 5 años RP: Glibenclamida/Metformina 20mg/2gr HbA1c: 7.9% IMA previo 1.Es un paciente con sobrepeso 2.Tiene riesgo de hipoglicemias lo cual pone en riesgo el cumplimiento del tratamiento 3.Riesgo de eventos CV por antecedentes 4.Le cuesta cumplir múltiples tratamientos Qué hacer?

62 Caso clinico Paciente 60 ā TE: Reciente Dx RP: Por definir HbA1c: 7.8% Sin otras comorbilidades conocidas 1.Es un paciente con Sobrepeso 2.El ser diabético ya implica un riesgo de tener eventos CV. 3.Dos o tres tomas son difíciles de cumplir. Qué hacer?

63 MANEJO DE PACIENTES CON control SUBÓPTIMO ~ 16% de los pacientes con terapia oral reductora de glucosa tienen HbA1c > 9.0%1 PACIENTE: MARIA Los niveles altos de glucosa en sangre se asocian con resultados pobres; una reducción de 1% en la HbA 1c se correlaciona con una reducción del riesgo de: infarto al miocardio de 14%2 GERENTE DE BANCO IMC = 28.9 kg/m2 Diagnosticada con DT2 hace 8 años 1,000 mg de metformina BID, 4 mg de glimepirida OD HbA1c = 9.2% enfermedad microvascular de 37% 2 Al tratar a pacientes controlados pobremente se debe: revisar el cumplimiento con la medicación actual reforzar los mensajes sobre la importancia de la dieta y el ejercicio Si el estilo de vida cambia y las terapias actuales no funcionan, los pacientes controlados pobremente quizá requieran terapias que puedan reducir la HbA 1c desde una línea basal alta, para optimizar los resultados 62 años Control glucémico pobre No le gustan las agujas ni las extracciones de sangre 1. Dodd AH, et al. Curr Med Res Opin. 2000;291: ; 2. Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:

64 Pacientes geriátricos y DM2 Los pacientes geriátricos con diabetes tienen mayor riesgo de complicaciones agudas - Hipoglucemia...y complicaciones microvasculares/macrovasculares - Nefropatía diabética - Enfermedad cardiovascular Se requieren terapias reductoras de glucosa que sean adecuadas para pacientes geriátricos Antonio: pensionado 74 años Hiperlipidemia Hipertensión Diagnosticado con DT2 hace 13 años

65 Función renal y DM2 Casi 1 de cada 2 pacientes con DT2 tiene función renal en declive (albuminuria y/o disfunción renal)1,2 Muchas terapias reductoras de glucosa están contraindicadas o requieren ajuste de dosis en pacientes con la función renal en declive La enfermedad renal crónica y la albuminuria son factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular3,4 LAURA 78 años Hipertensión GFRe = 48 ml/min/1.73m2 Diagnosticada con DT2 hace 15 años 4 mg de glimepirida OD, 30 U de basal 1. Thomas M,insulina et al. Med J Aust. 2006;185: ; 2. Merker B, et al. EASD 2012, Poster 374; 3. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16: ; 4. HOPE Study Investigators. JAMA. HbA1c = 8.1%2001;286:

66 Hipoglucemia: complicación común y seria en diabetes Hasta 38% de los pacientes reportan síntomas de hipoglucemia 1 La hipoglucemia grave es común, con una incidencia de 1/100 pacientes cada año2 La mayoría de los pacientes no le reportan síntomas de hipoglucemia a su médico 3 El riesgo de hipoglucemia aumenta con: la edad4 la duración de la diabetes4 el la función renal en declive5 ciertos tipos de terapias reductoras de glucosa 6 La hipoglucemia aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y de complicaciones microvasculares7 1. Alvarez Guisasola F, et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(Suppl 1):25 32; 2. Quilliam BJ, et al. Am J Manag Care. 2011;17: ; 3. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25: ; 4. Henderson JN, et al. Diabet Med. 2003;20: ; 5. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4: ; 6. Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25: ; 7. Zhao Y, et al. Diabetes Care. 2012;35:

67 conclusiones Conocer la Fisiopatologia de DM2 y mecanismos de acción nuvas terapias en DM2 Individualice el tratamiento Metformina es de elección actualmente, si no tolera GI dar presentación XR Paciente joven, sin contraindicación, pocos años de DM2 añadir SU puede ser una opción. Paciente con muchos años de DM2, comorbilidades, mayor de 50 años mejor opción es añadir idpp IV Recordar hacer ajuste de medicamentos según TFG y en los que tienen metabolismo hepático Pruebas de función hepática

68 Conclusiones Terapia dual de entrada si HbA1c es mayor de 7.5% La mezcla prefija de medicamentos asegura mayor adherencia Ventajas en los medicamentos que bajan de peso o no lo aumentan, y los que no producen hipoglucemia.

69 GRACIAS