Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2. Dr. Angel Merchante Alfaro Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Transcripción

1 Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2 Dr. Angel Merchante Alfaro Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

2 Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2 Agenda Revisión algoritmos terapéuticos actuales Tratamientos basados en el sistema incretina IDPP4 AGLP1 Tratamientos basados en Inhibidores de SGLT-2

3 Caso Clinico Varón de 58 años, DM 2 hace 4 años, tratamiento con Metformina 1g/12 h. IMC: 32 kg/m2, HbA1c: 8.0 %. Qué fármaco añadiría como 2º escalón?: A) Sulfonilurea B) Insulina C) Pioglitazona D) IDPP4 E) AGLP1

4 Algoritmo de consenso tto hiperglucemia en la DM tipo 2: ADA/EASD 2008 Intervención si HbA1c 7%. a) Ni glibenclamida ni Clorpropamida. b) Uso clínico insuficiente para recomendarlo con seguridad Nivel 1: Terapia esencial bien validada Al Diagnóstico: Estilo de vida + Metformina Estilo de vida + Metformina + Insulina Basal Estilo de vida + Metformina + Sulfonilurea a Paso 1 Paso 2 Paso 3 Estilo de vida + Metformina + Insulina Intensiva Nivel 2: Tratamientos menos validados Estilo de vida + Metformina + Pioglitazona* Estilo de vida + Metformina + Análogo GLP-1 b* Estilo de vida + Metformina + Pioglitazona +Sulfonilurea a Estilo de vida + Metformina + Insulina Basal Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

5 Terapias clásicas de la DM2 Mejorable? UKPDS UKPDS ADOPT Insulina Glibenclamida Clorpropamida Convencional Metformina UKPDS 34, Lancet 1998:352:

6 Terapias clásicas de la DM2 Mejorable? UKPDS UKPDS ADOPT Insulina Glibenclamida Clorpropamida Convencional Metformina UKPDS 34, Lancet 1998:352:

7 Terapias clásicas de la DM2 Mejorable? UKPDS UKPDS ADOPT Hipoglucemias Insulina Glibenclamida Clorpropamida Convencional Metformina Sostenibilidad UKPDS 34, Lancet 1998:352:

8 AACE/ACE Diabetes Algorithm for Glycemic Control ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009 Modificación del Estilo de Vida HbA1c: % HbA1c: % Metf 2-3 meses Metf + Monoterapia TZD DPP4 IAG Doble terapia GLP-1 o DPP4 TZD Coleveselam o IAG Metf meses Doble terapia GLP-1 o DPP4 TZD SU o glinida Triple terapia TZD 2-3 meses + GLP-1 o DPP4 Triple terapia Metf + GLP-1 o DPP4 + TZD SU Metf + GLP-1 o DPP4 + TZD Glinida o SU Metf + TZD + SU 2-3 meses *** INSULINA ± otros ADOs

9 Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2 Agenda Revisión algoritmos terapéuticos actuales Tratamientos basados en el sistema incretina: IDPP4 AGLP1 Tratamientos basados en Inhibidores de SGLT-2

10 Posibilidades terapéuticas basadas en el sistema incretinas Incretin Potenciadores Incretin Miméticos Inhibir la acción de la DPP-4: Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina * Orales Análogos de GLP-1: Liraglutide Agonistas Receptor GLP-1: Exenatide Inyectables

11 Incretinas en la DM tipo 2 No diabético Insulina GLP-1 Control glucémico DM2 GLP-1 GLP-1 o Inh. DPP-4 Glucagón Insulina Alteración de la función de los islotes Glucagón Insulina Hiperglucemia GLP-1 Mejoría de la función de los islotes Glucagón Control glucémico mejorado

12 Estudio a 52 Semanas Sitagliptina vs Sulfonilurea en Terapia Añadida a Metformina Reducción de HbA1c similar a glipizida Reducciones de HbA 1c (%) desde el Baseline n=117 Categorías de HbA 1C Basales <7% 7 a <8% 8 a <9% 9-10% n= Sitagliptina b + metformina Glipizida + metformina Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

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15 Saxagliptina y ECV Metaanálisis estudios fase 2/3 Frederich R. et al Postgrad Med 2010; 122: 16-27

16 Insulina basal vs IDPP-IV + glitazonas en DM 2 mal controlados con SU + MF (n=43) ,5 9,35 HbA1c ,2 6,95 GL/MF/RG MF/IDPP4/TZD 5 Basal 6 meses Merchante AA, Sanz J. Datos no publicados

17 Linagliptina y Saxagliptina en IRC Linagliptina 5 mg vs Placebo Cl Cr < semanas Saxagliptina 2,5 mg vs Placebo Cl Cr < semanas 0 Linagliptina Placebo 0 Saxagliptina Placebo -0,4-0,4-0,8-0,8-1,2-1,2-1,6-1,6 Sloan L et al. ADA Abstract 0413-PP Nowicki et al. Int J Clin Pract 2011.

18 Resumen Utilización Clínica de IDPP4 Comodidad posológica Eficacia, no inferior a SU en combinación a MF, en cualquier momento de la Hº natural de la DM 2. Utilización en IRC (Saxa, Lina), en monoterapia (sita), en combinación con insulina (sita, saxa*) Efecto sostenido No hipoglucemias No aumento de peso

19 Acciones de GLP-1

20 Liraglutida Resultados a dos años 9,0 Peso (kg) HbA 1c (%) 8,0 7,0 6, % 7.1% 6.9% +1.0 kg -2.3 kg -2.8 kg Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: (LEAD-3 ext)

21 Liraglutida Descenso de tensión arterial sistólica Liraglutida 1.8 mg n= Liraglutida 1.2 mg n=896 Placebo n=524 TAS (mmhg) * ** Sem Fonseca et al. LEAD-1 6: meta-analysis. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146. *p= **p=0.0001

22 Liraglutida Descenso de HbA 1c añadido a terapia previa Terapia previa + Placebo Liraglutida 1.2 mg/d Liraglutida 1.8 mg/d HbA 1c añadido a terapia previa (%) Holst JJ et al. EASD, 2009.

23 Liraglutida Más potente que inhibidor de DPP IV (sitagliptina) Lancet 2010;375: Vol 375 April 24, 2010 * p < 0,05 vs. sitagliptina

24 Exenatida versus Insulina Glargina Exenatida % de Cambio en la HbA 1c 0,0-0,5-1,0-1,5-1,1% -1,1% % de Pacientes que Lograron una HbA 1c 7% % 48% HbA 1c <7% Insulina glargina Población ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

25 Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Efecto sobre el Peso Cmbio en peso corporal (kg) 3 Exenatida Insulina Glargina * * * * Tiempo (semana) * - 4,5 kg * Población ITT; se muestra la media ± EE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Reproducido con permiso de The American College of Physicians

26 Experiencia Clínica con Exenatida Unidad de Diabetes Departamento ,2-0,3-0,4 HbA1c -0,6-0,8-1 -0,9-1 Global: 105-1,2-1,4-1, ,6 Global ADO Insulina + ADO MDI -ADO: 57 - Insulina: 44 Peso ,8-5,2-6,4-6,4. Basal: 20. MDI: 22-7 Global ADO Insulina + ADO A. Merchante, J. Sanz. Abstract SEEN 2011 MDI

27 Adición de Exenatide a Insulina Glargina (Aprobado por FDA noviembre 2011) Cambios en HbA1c basal y 6 meses 9 8 8, , Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivo de HbA1c < 7% 7 7, , * 6 * Glar+Pbo * P < 0.01 vs placebo Glar+Exe Glar+Pbo Glar+Exe Buse J et al. Ann Intern Med 2011; 154:

28 Exenatide Semanal: Programa DURATION D+EF+BS MF+BS MF+Pio+BS MF+SU+BS N HbA1c basal (%) Cambio HbA1c (%) HbA1c < 7 72 % 63 % 65 % 53 % (% objetivo) Cambio peso (kg) Malone J et al. ADA Abstract 1066P

29 AGLP1 vs IDPP4 Intervención farmacológica: niveles GLP veces superiores a IDPP4 Inyectables AGLP1 Mayor reducción HbA1c y mejor control glucemia postprandial Efectos adversos digestivos Pérdida importante de peso, sostenida en el tiempo Efectos cardiovasculares Efecto SNC: saciedad IDPP4 Intervención fisiológica : niveles GLP1 normales Comodidad posológica: oral frente a parenteral Modesta reducción HbA1c Mejor tolerancia digestiva Efecto neutro sobre peso *

30 Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2 Agenda Revisión algoritmos terapéuticos actuales Tratamientos basados en el sistema incretina IDPP4 AGLP1 Tratamientos basados en Inhibidores de SGLT-2

31 The ominous octet. DeFronzo R A Diabetes 2009;58: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

32 Inhibidores de SGLT-2 La Glucosa filtrada es reabsorbida por los cotransportadores sodio/glucosa tipo 2 (SGLT- 2) a nivel de las células epiteliales del TP DM tipo 2: Aumento expresión y actividad del SGLT-2. Su Inhibición provoca glucosuria, pérdida de peso y descenso de la HbA1c

33 Ferrannini E et al. Diabetes Care 2010; 33:

34 Eficacia de Dapagliflozina 5 mg en Monoterapia y combinada a Metformina Cambios en HbA1c Cambios en Peso 0 Dapa 5 MF MF + Dapa Dapa 5 MF MF + Dapa 5 % -1 Kg -2-3 Henry R. et al. ADA Abstract 0307-OR

35 Infecciones genitales: Dapagliflozina 5 mg y 10 mg en Monoterapia y combinada a Metformina % Dapa 5 MF MF+Dapa 5 Dapa 10 MF MF + Dapa 10 Henry R. et al. ADA Abstract 0307-OR

36 Alternativas en el tratamiento de la DM tipo 2 Conclusiones Tratamientos clásicos recomendados por la ADA/EASD arrojan muchas sombras. Tratamientos basados en incretinas: eficaces, sin hipoglucemias, con reducción de peso (AGLP1), posible mejoría riesgo CV. Inhibidores de la SGLT-2: alternativa interesante: pérdida de peso, eficacia (independiente de insulina), no hipoglucemias. Dudas sobre seguridad