DM tipo 2 Uso de Hipoglicemiantes en la Mujer Diabética. DRA. MARY VINOCOUR ENDOCRINÓLOGA maryvinocour@yahoo.

Transcripción

1 DM tipo 2 Uso de Hipoglicemiantes en la Mujer Diabética DRA. MARY VINOCOUR ENDOCRINÓLOGA maryvinocour@yahoo.es Costa Rica

2 Millions of people 250 Medicamentos en el tiempo para la Diabetes Mellitus Tipo 2 Gene Therapy GLP-1, Exendin Insulin modulators Sulfonylureas since 1957 Metformin since 1957 Repaglinide Glimepiride Acarbose Metformin (US) Nateglinide Glucovance IDPP4 Pramlintide Miglitol, Voglibose Rosiglitazone, Pioglitazone Troglitazone ISGLT2 PPAR + -Agonists Murag Años

3 Grupos principales de antidiabéticos Antidiabéticos : Biguanidas Inhibidores DPP4 (Gliptinas) Sulfonilureas Tiazolidinedionas Inhibidores de α-glucosidasa Inhibidores de SGLT2 (Gliflozinas) Agonistas de GLP-1 Metformina Glisulin Glisulin XR Otras: metforal.. Sitagliptina (Januvia) Vildagliptina (Galvus) Linagliptina (Trayenta) Saxaglitpina Glibenclamida Glimepirida (Amaryl) Gliclazida (Diamicrn) Pioglitazona (Actos) Acarbosa (Glucobay) Dapagliflozina (Forxiga) Canagliflozina (Invokana) Exenatide (Byetta)

4 "El octeto siniestro" y sitio de accin de los antidiabéticos orales GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU GLP-1 RA; AGIs TZDs Secrecin deficiente de insulina Efecto incretina disminuido Liplisis aumentada GLP-1 RA; DPP4i Secrecin de glucagn aumentada HIPERGLICEMIA Reabsorcin de glucosa aumentada SGLT2 inhibitors Incremento de la glucosa hepática Disfuncin de neurotransmisores Captacin de glucosa disminuida Metformin, TZDs, GLP-1 RA GLP-1 RA TZDs, metformin AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4): ; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

5 Funcion b-cell (HOMA%B) Estudio Belfast Diet : Pérdida Bifásica de la Funcin de la Cell - b Fase lenta de disminucin ~2%/año Diagnstico Fase rápida de disminucin ~18%/año Ajustado de acuerdo al tiempo del Dx (años) Fallo en dieta 8 10 años Fallo dieta 2 4 años No fallo en la dieta 10 años Fallo en la dieta 5 7 años Fallo dieta: requiere adicional tx farmacolgico.. Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:

6 Cambiando el modelo Escogencia del Medicamento Eficacia en HbA1c Costos Eventos adversos Peso Hipoglicemias

7 Ventajas potenciales del tratamiento combinado más temprano 1,2 Logro más rápido del control glicémico. Uso de dosis más bajas de agentes individuales. Oportunidad de combinar agentes hipoglicemiantes orales con mecanismos de accin complementarios. Recomendado sobre todo con HBA1c entre 7.5% (AACE), 8%(ALAD), mayor de 9% (ADA). 1. Bailey CJ y cols. Int J Clin Pract. 2005;59(11): Bailey CJ y cols. Diab Vasc Dis Res. 2009;6:

8 «La dosis máxima efectiva de un hipoglicemiante oral es la mitad de la dosis tope» Relacin Dosis - Respuesta Efecto máximo Efecto terapéutico Mitad del efecto máximo Efecto secundario Mitad de la dosis máxima Dosis máxima Clinical Therapeutics Volume 26, No. 11, 2004, Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus. Ralph A. DeFronzo. MD Annals of Internal Medicine vol 131,No 4, ,August 1999

9 Monoterapia Eficacia Hipoglicemia Peso Efectos adversos Costo Terapia combinada Eficacia Hipoglicemia Peso Efectos adversos Costo Terapia triple Terapia HBA1c 9% Alimentacin saludable, control del peso, actividad física Metformina Alta Riesgo bajo Neutral/Pérdida G.I. / Acidosis láctica Bajo Si se hace necesario para alcanzar una meta individualizada de HbA1c a ~3 meses, proceder a combinar con otro medicamento: Sulfonilurea TZD idpp-4 isglt2 Agonista GLP-1 Insulina (basal) Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglicemia Bajo Alta Riesgo bajo Ganancia Edema, Fallo card. Alto Intermedia Riesgo bajo Neutral Raramente Alto Inicie combinaciones Metformina si HBA1c + + es mayor Inhibidor DPP-4 de 9% Intermedio Riesgo bajo Pérdida G.U., deshidrat. Alto Alta Riesgo bajo Pérdida G.I. Alto La más alta Riesgo alto Ganancia Hipoglicemia Variable Si se hace necesario para alcanzar una meta individualizada de HbA1c a ~3 meses, combinar con un tercer medicamento: Metformina + Sulfonilurea + TZD i-dpp-4 isglt2 A.R. GLP-1 Insulina Metformina + Tiazolidinediona + SU i-dpp-4 isglt2 A.R. GLP-1 Insulina + SU TZD isglt2 Insulina Metformina Inhibidor SGLT2 + SU TZD i-dpp-4 Insulina Metformina + Agonista GLP-1 + SU TZD Insulina Metformina + Insulina (basal) + TZD i-dpp-4 isglt2 A.R. GLP-1 Terapia Inyectable combinada care.diabetesjournals.org Si no se alcanza la meta de A1c tras 3 meses de terapia triple y combinaciones orales, proceder con inyectables; a los agonistas de GLP-1 agregar insulina basal; o bien, con insulina basal ptima, agregar GLP-1 o insulina prandial. En pacientes refractarios considerar TZD o SGLT2. Insulina basal Insulina prandial GLP-1

10 Perfil de los diferentes medicamentos antidiabéticos Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:

11 Escogencia del medicamento Tratamiento Metformina SU Glitazonas idpp4 GLP-1 isglt2 Eficacia en HbA1c Hipoglicemias ++ Peso Eventos adversos Sx GI Falla de cell beta Riesgo CV?? ICC Edema Osteoporosis Cáncer de vejiga IVRS Nauseas Infecciones Urinarias y vaginales Hipotensin Costo

12 Costo. por cuestiones econmicas el perro tiene que irse..

13 Algoritmo de control glicémico Modificacin de estilo de vida (incluyendo pérdida de peso) A1c < 7.5% A1c 7.5% A1c > 9.0% MONOTERAPIA Metformina GLP-1 idpp4 Inh. α-gluc. SGLT-2 TZD SU/GLN Si A1c >6.5% en 3 meses, agregar una segunda droga (terapia dual) u otro agente de 1ª línea TERAPIA DUAL Si no se alcanzan las metas en 3 meses, pasar a terapiatriple. GLP-1 idpp4 TZD SGLT-2 Insulina basal Colesevelam Bromocriptina Inh. α-gluc. SU/GLN El orden de los medicamentos representa una jerarquía propuesta de uso. Basado en datos de estudios clínicos de fase 3. u otro agente de 1ª línea TERAPIA TRIPLE GLP-1 TZD SGLT-2 Insulina basal idpp4 Colesevelam Bromocriptina Inh. α-gluc. SU/GLN Si no se alcanzan las metas en 3 meses, agregar o intensificar la insulina PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Sin síntomas Terapia dual Terapia triple Con síntomas Insulina ± otros agentes Agregar o intensificar la insulina Clave de leyenda Pocos eventos adversos o posibles beneficios Usar con precaucin

14 Programa estructurado de cambios terapéuticos en el estilo de vida: IMC > 30 kg/m 2 : Considerar fármacos para reducir peso y aglp-1 IMC 35 kg/m 2 : Considerar ingreso a programa de cirugía bariátrica Sí Paciente clínicamente estable No A1c <8% 8% Metformina Metformina + idpp4 Manejo especializado, incluyendo insulina Algoritmo de manejo de la diabetes tipo 2 Guías ALAD sobre el Diagnstico, Control y Tratamiento de la DM-2 con Medicina Basada en Evidencia

15 Incidencia % Casos en que no se puede usar metformina como primera eleccin Aclaramientos <30 cc/hora Riesgo de hipoxia. Intolerancia gastrointestinal: Con metformina XR 23% del total de pacientes presentaron efectos secundarios gastrointestinales. 25% de los ptes no toleran la Metformina por tolerancia o contraindicacin Diarrea Náuseas Metformina Metformina XR Dolor epigástrico Efectos adversos Diarrea Náuseas Vmito Dolor abdominal Adaptado de: Levy J et al. Diabetol Metab Syndr Mar 18;2:16

16 Cuáles hipoglicemiantes orales usar y cuáles no? De acuerdo a disponibilidad, HbA1c y falla de la célula β PACIENTES OBESOS Dar: GLP-1, ISGLT2, idpp-4 ICC SEVERA No dar: pioglitazona, DPP-4 CARDIOPATÍA ISQUÉMICA No dar: glibenclamida, sulfonilureas, insulina RIESGO DE HIPOTENSIÓN No dar: SGLT2

17 Cuáles hipoglicemiantes orales usar y cuáles no? De acuerdo a disponibilidad, HbA1c y falla de la célula β PROBLEMAS DISPÉPTICOS No dar: metformina, GLP-1 INSUFICIENCIA RENAL No dar: SU, GLP-1,I SGLT2, precaucin con las tiazolidinedionas, DPP-4 reducir a la ½ (exepto linagliptina), metformina INSUFICIENCIA HEPÁTICA Dar: solo insulina y/o ISGLT2 HÍGADO GRASO Dar: tiazolidinedionas, GLP-1

18 Estatus regulatorio de los inhibidores de SGLT2 Canagliflozina: Aprobada en Estados Unidos en 2013 Aprobada en Europa en 2013 Dapagliflozina: Aprobada en Estados Unidos en 2014 Aprobada en Europa en 2012 Empagliflozina: Aplicacin sometida a EMA y FDA en 2013 Aprobacin pendiente. Taylor SR, et al. Pharmacotherapy. 2013;33(9):

19 Manejo Normal de la Glucosa Renal ~180 g de glucosa es filtrada cada día Prácticamente toda la glucosa es reabsorbida en los tubos proximales y vuleve a entrar a la circulacin SGLT2 reabsorbe ~90% de la glucosa Prácticamente no se excreta glucosa por la orina El riñn es responsable del 20 % de la produccin total de la glucosa y del 40% de la producida por gluconeogenesis. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18.

20 Funcin normal de los SGLT2 Glu Glu Glu SGLT2 SGLT2 SGLT2

21 Reabsorcin de la glucosa renal Glucosa Segmento S1 del túbulo proximal SGLT2 Reabsorcin de aprox. 90% Segmento S3 del túbulo proximal SGLT1 Reabsorcin de aprox. 10% SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: Sin glucosa Túbulo colector

22 Mecanismo celular de reabsorcin renal de glucosa LUMEN TUBULAR Glucose Na + Glucose Apical Membrane SGLT2 SGLT1 S1 Proximal Tubule Glucose Na + S3 Proximal Tubule Glucose Basolateral Membrane Na + /K + ATPase GLUT2 GLUT1 FLUIDO INTERSTICIAL K + Na + Na + GLUT = proteína transportadora de glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa Na + /K + ATPase K + Adaptado de Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

23 Flujo de glucosa (mg/dl) glucosa plasmática (mg/dl) TÚBULO PROXIMAL: R EABSORCIÓN DE GLUCOSA glucosa reabsorbida glucosa en orina Glucosa plasmática (mg/dl) Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):

24 Flujo de glucosa (mg/dl) glucosa plasmática (mg/dl) TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN 540 DE GLUCOSA glucosa reabsorbida glucosa en orina Glucosa plasmática (mg/dl) Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):

25 Flujo de glucosa (mg/dl) glucosa plasmática (mg/dl) Túbulo Proximal: Reabsorcin de Glucosa 20 glucosa reabsorbida glucosa en orina Glucosa plasmática (mg/dl) Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):

26 Glucosa normalizada Niveles del transportador Cuentas por minuto Aumento de expresin y actividad del transportador de glucosa en diabetes tipo 2 SGLT2 GLUT2 Captacin de AMG 8 * 2000 * * TNG DM2 TNG DM2 TNG DM2 0 Derechos de autor 2009 American Diabetes Association. De Diabetes, Vol. 54, 2005; Reproducido con permiso de la American Diabetes Association. *P 0,05 1. AMG=metil- -D-[U Rahmoune H, et al. 14 C]-glucopiransido; Diabetes 2005;54: GLUT = proteína transportadora de glucosa; TNG = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa; DM2 = diabetes mellitus tipo 2

27 Un vistazo a la seguridad Seguridad general Resumen de eventos adversos Hipoglicemia ITUs Infecciones genitales Deplecin de volumen Funcin renal Datos de laboratorio Tpicos de interés Fracturas Seguridad hepática Evaluacin de neoplasias Seguridad CV

28 Infecciones del tracto urinario Todas de intensidad leve/moderada. La mayoría respondieron a un ciclo de tratamiento estándar. Raramente llevaron a descontinuacin (0.3%) La mayoría de pacientes solo 1 episodio a las 102 semanas (74.6% de dapa vs 86.4% placebo) Infecciones urinarias de tracto superior muy raras y balanceadas entre ambos grupos (Dapa = 0.1% y 0.2 control) Parikh S et al. American Diabetes Association, San Diego, P

29 Infecciones del tracto genitourinario Todas de intensidad leve/moderada. La mayoría respondieron a un ciclo de tratamiento estándar. Raramente llevaron a descontinuacin (0.2%) La mayoría de pacientes solo 1 episodio a las 102 semanas (74.6% dapa vs 77.8% placebo) List JF et al. American Diabetes Association, San Diego, P

30 Dapagliflozina Efectos glucosúricos y metablicos Efecto Cambio Glucosuria g/día Glicemia en ayunas mg/dl Glicemia postprandial mg/dl Peso corporal kg ( 2.5%-3.4%) Volumen urinario ml/día List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:

31 Un experto en diabetes insulinas glitazonas sulfonilureas glinidas inh glucosidasas AR GLP1 inh DPP4 análogos amilina dopaminérgicos resinas inh SGLT2 fármacos para obesidad cirugía metablica