GUIA DE PRACTICA CLINICA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO COMPLICADA EN PACIENTES ADULTOS

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2 GUIA DE PRACTICA CLINICA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 NO COMPLICADA EN PACIENTES ADULTOS I. NOMBRE Y CÓDIGO.- DIABETES MELLITUS TIPO 2 -Diabetes mellitus insulinodependiente (CIE 10: E10). -Diabetes mellitus no insulinodependiente (CIE 10: E11). -Diabetes mellitus no especificada(cie 10 : E14). II. DEFINICIÓN La diabetes mellitus es definida como un desorden metabólico de etiología múltiple caracterizado por hiperglicemia crónica con disturbios en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas como resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la misma o ambas ( 7 ). III. FRECUENCIA Existe alrededor de 15 millones de personas con diabetes mellitus tipo 2 en Latinoamérica y esta cifra llegará a 20 millones en 10 años ( 2 ). IV. ETIOLOGÍA La DM 2 se presenta en personas con grados variables de resistencia a la insulina pero se requiere también que exista una deficiencia en la producción de insulina que puede o no ser predominante V. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS Factores genéticos y ambientales como la obesidad y el estilo de vida sedentario, siendo la dieta uno de los factores ambientales más influyentes en el desarrollo de esta enfermedad ( 2 ). VI. CUADRO CLÍNICO A.- CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.- Para el diagnóstico de diabetes mellitus se utilizan los siguientes criterios (3) : a) Glicemia en ayunas medida en plasma venoso igual o mayor a 126 mg/dl en dos oportunidades. b) Síntomas de diabetes mas una glicemia casual medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl. Casual se define como cualquier hora del día sin relación con

3 el tiempo transcurrido desde la última comida. Los síntomas clásicos de diabetes incluyen poliuria, polidipsia y pérdida de peso. c) Glicemia medida en plasma venoso mayor o igual a 200 mg/dl, a las 2 horas de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTG), con 75 gr de glucosa anhidra por vía oral. La prueba de tolerancia a la glucosa se solicita a aquellas personas con sospecha clínica, factores de riesgo y/o niveles de glicemia en ayunas entre 100 y 125 mg/dl (3 ). B.- SIGNOS DE ALARMA: Poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso, visión borrosa. C.-COMPLICACIONES (2) : AGUDAS : cetoacidosis diabética, estado hiperosmolar hiperglucémico no cetósico, hipoglicemia. CRÓNICAS: MACROVASCULARES.- Cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular cerebral e insuficiencia arterial. MICROVASCULARES.-Retinopatía, nefropatía, neuropatía diabética. D. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ( 2 ) 1.- Tumores hormonales (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, somatostinoma, feocromocitoma). 2.-Fármacos hiperglicemiantes (glucocorticoides, drogas simpaticomiméticas, ácido nicotínico, diuréticos tiazídicos, fenitoína, pentamidina). 3.-Enfermedades hepáticas (cirrosis, hemocromatosis). 4.-Desórdenes musculares (distrofia miotónica). 5.-Desórdenes del tejido adiposo (lipoatrofia, lipodistrofia). 6.-Desórdenes pancreáticos (pancreatitis, hemosiderosis, hemocromatosis ). VII. EXAMENES AUXILIARES ( 2 ) 1.-Glucosa plasmática en ayunas y postprandial - Al menos 1 vez por mes. 2.-Hemoglobina glicosilada: Es de utilidad para el seguimiento, representa los niveles de glicemia en los 2 ó 3 meses previos; la prueba debe hacerse con un intervalo de tres meses en el mismo laboratorio, para reducir la variabilidad.

4 3.-Perfil lipídico: Usualmente los triglicéridos se encuentran elevados, también puede encontrarse HDL colesterol disminuido y LDL colesterol incrementado. 4.-Microalbuminuria.- Un valor igual o superior a 30 mg en orina de 24 horas indica presencia de daño renal. 5.- Creatinina. 6.-Examen completo de orina: Glucosa, cetonas, proteínas y sedimento (si éste es anormal se solicita urocultivo). 7.-Electrocardiograma. VIII. TRATAMIENTO El tratamiento no farmacológico y en particular la reducción de peso en el obeso, sigue siendo el único tratamiento integral capaz de controlar simultáneamente la mayoría de los problemas metabólicos de la persona con diabetes mellitus tipo2. VIII.1 TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Es el pilar fundamental del tratamiento de diabetes. En individuos con sobrepeso u obesidad insulino-resistentes, una modesta disminución de peso reduce la resistencia a la insulina. La pérdida de peso es recomendada para todos los individuos con sobrepeso u obesidad que tengan o estén en riesgo de diabetes RECOMENDACIÓN A ( 3 ). El monitoreo de carbohidratos ya sea conteo de carbohidratos, intercambios o estimación basada en experiencia es una estrategia clave en el control glicémico. RECOMENDACIÓN A ( 3 ). Para individuos con diabetes, el uso del índice glicémico y carga glicémica provee un modesto beneficio adicional para el control glicémico por encima del observado cuando solamente se considera el total de carbohidratos. RECOMENDACIÓN B ( 3 ). La ingesta de grasa saturada debe ser menor al 7% del total de calorías. RECOMENDACIÓN A ( 3). Reduciendo la ingesta de grasas trans disminuye el colesterol LDL e incrementa el colesterol HDL (RECOMENDACIÓN A); por lo tanto la ingesta de grasas trans debe ser minimizada. RECOMENDACIÓN E ( 3 ). Los profesionales de salud involucrados en el cuidado de personas con diabetes deben aconsejarles: no fumar. RECOMENDACIÓN A ( 1 ).

5 Personas con diabetes tipo2 deben ser alentados a participar en actividad física o ejercicios que mejoren el control glicémico y los factores de riesgo cardiovascular. RECOMENDACIÓN A ( 1 ). VIII.2.- TRATAMIENTO FARMACOLOGICO VIII ANTIDIABETICOS ORALES VIII METFORMINA La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y aumenta la captación periférica de la glucosa. Suprime el apetito y promueve la reducción de peso. CONTROL GLICÉMICO COMPARADO A PLACEBO ( O DIETA ). Una revisión sistemática consideró la efectividad de monoterapia con metformina comparada con placebo o dieta. Cuando comparamos con placebo, metformina mostró más beneficios para HbA1c y glucosa en ayunas. Cuando comparamos con dieta, la metformina mostró más beneficios para HbA1c y colesterol total ( 8 ). Nivel evidencia 1++. CONTROL GLICÉMICO COMPARADO CON OTROS AGENTES. Los resultados de 2 grandes revisiones sistemáticas sugieren que metformina y sulfonilureas tienen similares efectos en HbA1c ( disminución aprox 1% ) ( 8, 9 ). En el primero los participantes que usaron metformina mostraron una mayor reducción de HbA1c comparado con aquellos que usaron sulfonilureas ( 8 ). En el segundo, las sulfonilureas de segunda generación estuvieron asociadas con mayores reducciones de HbA1c que la metformina (9). No hubo diferencia significativa en HbA1c entre aquellos que usaron metformina y los que usaron insulina, metiglinide o inhibidores de la alfa glucosidasa ( 8 ) Nivel evidencia 1++. HIPOGLICEMIA/GANANCIA DE PESO / EFECTOS ADVERSOS El principal efecto adverso reportado más frecuentemente con metformina comparado con placebo en una revisión sistemática fue diarrea ( 8 ) Nivel evidencia 1++. La hipoglicemia fue reportada más frecuentemente con metformina comparado con la dieta ( 8 ) Nivel evidencia 1++. Una revisión sistemática del riesgo de acidosis láctica con metformina no encontró casos de acidosis láctica fatal o no fatal en 274 ensayos comparativos y estudios de cohorte sumando pacientes-año de uso de metformina. Se estima que la incidencia de acidosis láctica por 100 mil pacientes año fue 5.1 comparado con 5.8 en el grupo sin

6 metformina. Por lo tanto no hubo diferencia en los niveles de lactato de metformina comparado con terapia sin metformina ( 10 ) Nivel evidencia 1++. Existe controversia acerca del impacto del control glicémico riguroso en pacientes con diabetes tipo 2 y falla cardíaca. Una reciente revisión sistemática encontró 2 estudios que mostraron una mejoría significativa en los resultados de los pacientes asignados a metformina comparados con sulfonilureas y concluyó que la metformina fue el único agente antidiabético no asociado con daño en este grupo. ( 11 ). Nivel evidencia 1++. MORBILIDAD CARDIOVASCULAR El UKPDS 34 asignó pacientes ya sea a tratamiento convencional ( modificación de dieta con adición de sulfonilurea para glucosa en ayunas mayor a 15 mmol/l ) o control glicémico más intensivo ( el cual podía incluir metformina, sulfonilurea o insulina ) ( 12 ) Nivel evidencia 1++. En pacientes con sobrepeso (54% con obesidad), los asignados a la metformina (n = 342) tuvieron mejores resultados en comparación con los pacientes del tratamiento convencional (n= 411) para muerte relacionada a diabetes y todas las causas de mortalidad. El grupo tratado con metformina también tuvo una significativa reducción del riesgo de infarto de miocardio. No hubo importantes diferencias entre metformina y otros agentes orales para accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y enfermedad microvascular ( 12 ) Nivel evidencia 1++. A pesar de que los resultados clínicamente relevantes con metformina son limitados, éstos son más fuertes que cualquier resultado con otros agentes orales disponibles para el tratamiento de diabetes. Ello sustenta la recomendación en SIGN 55 : metformina es la primera línea de terapia oral en personas con diabetes mellitus tipo 2 (12) Nivel evidencia 1++. CONTRAINDICIONES Absolutas: insuficiencia renal (creatinina en plasma > 1,4 mg/dl en varones o > 1,3 mg/dl en mujeres, o filtrado glomerular < 60 ml/m en ficha técnica, aunque actualmente en la mayoría de las guías aceptan el limite de 30 ml/m), alcoholismo, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, desnutrición importante, gestación o lactancia. Relativas: uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca congestiva, preparación quirúrgica. En todos estos casos está contraindicadas temporalmente mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe

7 suprimir la toma de biguanidas horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste ( 2 ). RECOMENDACIÓN La metformina debe ser considerada como la primera línea de tratamiento oral pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2. A VIII SULFONILUREAS Las sulfonilureas incrementan la liberación endógena de insulina por las células beta pancreáticas. CONTROL GLICÉMICO UKPDS 33 mostró que las sulfonilureas : clorpropamida y glibenclamida fueron más efectivas en la disminución de HbA1c que la dieta (13). Nivel evidencia 1+. Una revisión sistemática demostró una significativa reducción de HbA1c con glibenclamida vs placebo ( 14 ) Nivel evidencia 1+. Los resultados de 2 grandes revisiones sistemáticas sugieren que metformina y sulfonilureas tienen efectos similares en HbA1c. En el primero ( 8 ) los participantes que usaron metformina mostraron una mayor reducción de HbA1c comparado con aquellos que usaron sulfonilureas. En el segundo ( 9 ), las sulfonilureas de segunda generación estuvieron asociadas con mayores reducciones de HbA1c que la metformina. Glicazida XR y glimepiride han mostrado ser igualmente efectivas en reducir Hba1c a las 27 semanas ( 15 ) Nivel evidencia 1+. Un meta-análisis de 6 estudios que incluyen 1364 pacientes sugieren que las sulfonilureas pueden lograr una significativa mejoría en el control glicémico cuando se añade metformina en pacientes con inadecuado control glicémico ( 16 ) Nivel evidencia 1++. HIPOGLICEMIA / GANANCIA DE PESO / EFECTOS ADVERSOS UKPDS 33 mostró una tasa más alta de hipoglicemia en pacientes con sulfonilureas comparada con dieta y la ganancia de peso fue mayor ( clorpropamida 2.6 kg, glibenclamida 1.7 kg ) ( 13 ). Nivel evidencia 1++. Un estudio en población escocesa mostró que una por cada 100 pacientes tratados con sulfonilureas cada año experimentan un episodio de hipoglicemia, comparado con una de cada 2000 tratados con metformina y uno de cada 10 tratados con insulina ( 17 ). Nivel evidencia 1+.

8 Síntomas de hipoglicemia reportados y confirmados no fueron más frecuentes en pacientes tomando glipizide y glimepiride comparados con placebo en 3 a 4 meses. La ganancia de peso de 4.8 kg fue observada en glimepiride vs placebo (18) Nivel de evidencia 3. CONTRAINDICIONES Diabetes mellitus 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal (gliquidona, glipizida, gliclazida y glimepirida se pueden dar en insuficiencia renal leve-moderada), reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas e insuficiencia hepática grave ( 2 ). RECOMENDACIÓN Las sulfonilureas deben ser consideradas como agentes orales de primera línea en pacientes que no tienen sobrepeso, que son intolerantes o que tienen contraindicaciones a la metformina ( RECOMENDACIÓN A ). VIII THIAZOLIDINEDIONAS Incrementan la sensibilidad a la insulina por activación de receptores nucleares y promueve la esterificación y el depósito de ácidos grasos libres circulantes en el tejido adiposo subcutáneo. VIII PIOGLITAZONA. CONTROL GLICÉMICO La pioglitazona es efectiva en disminuir la HbA1c como monoterapia y en terapia dual o triple cuando es combinada con metformina, sulfonilureas o insulina. La terapia combinada usando dosis de mg/día han mostrado una disminución de HbA1c entre 0.64 a 1.26% ( 19 ) Nivel evidencia 1++. MORBILIDAD CARDIOVASCULAR Una revisión sistemática Cochrane reportó evidencia insuficiente para concluir el efecto de pioglitazona en : mortalidad, morbilidad, eventos adversos o calidad de vida ( 20 ) Nivel evidencia 1++. Un meta-análisis de estudios en falla cardiaca congestiva encontró un incrementado riesgo de este problema con todas las glitazonas cuando fueron comparadas con placebo u otros medicamentos (21). El riesgo relativo fue más alto con rosiglitazona comparado con pioglitazona. Nivel evidencia 1+.

9 HIPOGLICEMIA / GANANCIA DE PESO / EFECTOS ADVERSOS Una revisión sistemática de 18 estudios con participantes reportó una aumentada incidencia de edema Este hallazgo ha sido reportado por otros meta-análisis ( 22, 23, 24, 25 ). Nivel evidencia 1++. La pioglitazona está asociada con ganancia de peso ( 26 ) Nivel evidencia 1++. Un meta-análisis de 5 estudios de 1 a 4 años de duración reportó fracturas en 5.8% de mujeres con diabetes tipo 2 tratadas con glitazonas comparadas con 3% de las tratadas con otros agentes. En este meta-análisis no hubo incremento en la tasa de fracturas en varones. ( 27 ) Nivel evidencia 1++. CONTRAINDICACIONES En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepáticos (no usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca y en asociación con insulina. No existe contraindicación ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con insuficiencia renal leve o moderada. RECOMENDACIÓN La pioglitazona puede ser añadida a metformina y a sulfonilureas o sustituida por éstas en caso de intolerancia. ( RECOMENDACIÓN A ). La pioglitazona no debe ser usada en pacientes con falla cardíaca. ( RECOMENDACIÓN A ). El riesgo de fractura debe ser considerado a largo plazo en pacientes mujeres tratados con pioglitazona. ( RECOMENDACIÓN B ). Los pacientes que reciben pioglitazona deben ser advertidos del riesgo incrementado de edema periférico. VIII ROSIGLITAZONA. El 23 de septiembre del 2010 la Agencia de Medicina Europea (28 ) recomendó la suspensión de la autorización de rosiglitazona. Afirma que los pacientes que estén tomando esta medicina deberán discutir con su doctor un tratamiento alternativo. Los médicos no deben prescribir medicamentos que contengan rosiglitazona. La disponibilidad de recientes estudios revelan un incrementado riesgo cardiovascular de rosiglitazona. El Comité concluyó que los beneficios de rosiglitazona no son superiores a sus riesgos y recomendó la suspensión de la autorización de este fármaco.

10 La revisión de la autorización de rosiglitazona fue iniciada en requerimiento a la Comisión Europea bajo el artículo 20 de Regulación ( EC ) N 726/2004, siguiendo a la publicación de dos estudios en junio del El primer estudio publicado en JAMA ( 29 ) concluyó que comparado con pioglitazona, la prescripción de rosiglitazona tuvo un incrementado riesgo de ACV, falla cardíaca y mortalidad. El segundo estudio ( 30 ) fue un meta-análisis de 56 ensayos publicado en Archives of Internal Medicine que incluyó pacientes : que recibieron rosiglitazona y que recibieron terapia control. Se concluyó que 11 años después de la introducción de rosiglitazona, la totalidad de ensayos randomizados demostraron un incrementado riesgo de infarto de miocardio. Estos hallazgos sugieren un mayor riesgo comparado con beneficio para rosiglitazona. Asimismo la FDA el 23 de septiembre del 2010 ( 31 ) anunció que se deberá restringir significativamente el uso de rosiglitazona a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no puedan controlar esta enfermedad con otras medicaciones. Esta nueva restricción se da en respuesta a los datos que sugieren un elevado riesgo de eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio o ACV en pacientes que tratados con rosiglitazona. VIII INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA -4 Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- 4 son agentes orales que inhiben la actividad de la enzima DPP-4 y prolongan la acción de GLP-1 ( glucagon like peptide ) endógeno. Actualmente hay 3 inhibidores de DPP-4 : sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. CONTROL GLICÉMICO Comparadas con placebo; sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina ; han mostrado ser efectivas en disminuir la HbA1c en 0.7%, 0.6% y 0.6% respectivamente. Estos datos incluyen estudios donde los inhibidores de DPP-4 han sido usados como monoterapia vs placebo, terapia dual en combinación con metformina, sulfonilurea o glitazona vs placebo y para sitagliptina como terapia triple en combinación con metformina y sulfonilurea ( 32, 33, 34, 35 ) Nivel evidencia 1++. El efecto hipoglicemiante de sitagliptina ( 100 mg/día ) añadida a metformina ( 1.5 gr/día ) en un estudio de 52 semanas fue equivalente a la terapia combinada con glipizide 10 mg/día y metformina 1.5 gr/día ( 36 ) El efecto hipoglicemiante de vildagliptina comparado con otros agentes orales han demostrado similar efecto en un periodo de 6 24 semanas en los siguientes tratamientos : vildagliptina 100 mg/día vs metformina 2gr/día ( 37, 38 ), pioglitazona 30mg/día ( 37 ) o rosiglitazona 8 mg/día ( 39 ). Similar disminución de glucosa se ha demostrado cuando vildagliptina 100 mg/día u otros agentes ( pioglitazona 30mg/día ( 40 ) o glimepiride 6mg/día ) fueron usados en combinación con metformina mayor o igual a 1.5 gr/día ( 41 ). Nivel evidencia 1+.

11 HIPOGLICEMIA/GANANCIA DE PESO /EFECTOS ADVERSOS Revisiones sistemáticas de inhibidores de DPP-4 han mostrado que amos fueron bien tolerados sin diferencias en la tasa de discontinuación debido a eventos adversos entre sitagliptina o vildagliptina y grupos controles ( 42 ). Los participantes del estudio que tomaron inhibidores DPP -4 no reportaron severa hipoglicemia. En combinación con metformina, las tasas de hipoglicemia fueron 6 a 10 veces más bajas con sitagliptina ( 36 ) que con sulfonilureas. Nivel evidencia 1++. Una revisión Cochrane reportó un incremento estadísticamente significativo en infecciones durante el tratamiento con sitagliptina pero no en el tratamiento con vildagliptina ( 37 ) Nivel evidencia 1++. En estudios de al menos 24 semanas de duración, sitagliptina y vildagliptina han mostrado ser neutrales en el peso ( 36, 42 ). Nivel evidencia 1++. MORBILIDAD Y MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Los efectos a largo plazo de estas drogas en complicaciones microvasculares, enfermedad cardiovascular y mortalidad son desconocidos. PRECAUCIONES Se reduce la dosis en pacientes con insuficiencia renal. RECOMENDACIÓN Los inhibidores de DPP- 4 pueden ser usados en mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2. RECOMENDACIÓN A, VIII METIGLINIDAS Las metiglinidas actúan a nivel del receptor de las células beta como las sulfonilureas pero tienen una diferente estructura química. CONTROL GLICÉMICO En una revisión sistemática de estudios comparando metiglinidas y placebo. ambos repaglinida y nateglinida demostraron mejoría en el control glicémico pero produjeron una alta incidencia de hipoglicemias ( 43 ) La metformina usada en combinación con diferentes dosis de nateglinida disminuye significativamente más la glicemia que con metformina sola.no hay estudios que reporten el efecto de las metiglinidas en la mortalidad o complicaciones relacionadas a diabetes. Nivel evidencia 1++.

12 Las metiglinidas no han sido avaluadas para su efectividad a largo plazo en la disminución del riesgo micro o macrovascular y es más caro que otros agentes orales ( 44 ) HIPOGLICEMIA/GANANCIA DE PESO/EFECTOS ADVERSOS La ganancia de peso ( aprox 3 kg en 3 meses ) y la hipoglicemia fueron más frecuentes en aquellos tratados con metiglinidas comparado con metformina ( 43 ). Nivel evidencia 1++. CONTRAINDICACIONES Insuficiencia hepática. En caso de insuficiencia renal está contraindicadas en insuficiencia renal moderada a severa. Diabetes tipo 1, hipersensibilidad, embarazo o lactancia. VIII AGONISTAS GLP-1 GLP-1 ( peptido like glucagon ) es una hormona incretina, un grupo de péptidos secretados por el intestino en respuesta a la ingesta de comida, lo cual aumenta la secreción de insulina por las células beta pancreáticas e inhibe la inapropiada secreción de glucagon. También enlentece el vaciamiento gástrico lo cual enlentece la absorción de glucosa postprandial, y reduce el apetito. Los agonistas GLP-1 simulan la actividad de GLP-1 endógena pero son resistentes a la enzima DPP-4, lo cual prolonga su acción. CONTROL GLICÉMICO Los dos agonistas GLP-1 actualmente disponibles son : exenatide, el cual requiere inyección 2 veces al día y tiene una vida media de 4 horas y liraglutide, el cual requiere inyección 1 vez al día y tiene una vida media de 11 a 13 horas. Tres ensayos clínicos randomizados de 26 semanas de duración fueron reportados en un meta-análisis demostrando que personas con diabetes tipo 2 ( duarción de enfermedad 6 a 9 años, IMC kg/m2 ), exenatide ( 10 mcg 2 veces al día ) comparado con placebo a agentes orales hipoglicemiantes ( metformina y/o sulfonilureas ) redujeron significativamente la HbA1c ( cambio en HbA1c -0.95% vs -0.7%). ( 42 ) Nivel evidencia 1++. Un meta-anàlisis reportó datos de dos estudios comparando exenatide con insulinoterapia. En ambos ensayos, exenatide añadido a agentes hipoglicemiantesfueron comparados con insulina aplicada 1 o 2 veces al día añadido a agentes hipoglicemiantes. Ambos, exenatide e insulinoterapia añadidas a agentes hipoglicemiantes resultaron en una similar reducción en HbA1c ( cambio en Hba1c 0.06% vs 0.1% ) ( 42 ). Nivel evidencia 1++.

13 HIPOGLICEMIA/GANANCIA DE PESO/EFECTOS ADVERSOS En los estudios anteriormente discutidos, los agonistas de GLP-1 fueron generalmente bien tolerados ; los efectos adversos más frecuentes fueron : gastrointestinal especialmente náusea la misma que fue reportada como leve a moderada ( 45 ). Nivel evidencia 1++. La presencia de hipoglicemia severa fue rara y ocurrió sólo cuando fue prescrita junto con sulfonilureas.293 Leve a moderada hipoglicemia fue vista en el 16% de pacientes tratados con exenatide vs 7% de pacientes con placebo ( 42 ) Nivel evidencia 1++. Hay insuficiente evidencia para determinar si los agonistas GLP-1 incrementan la tasa de pancreatitis aguda( 42,45, 46 ). El tratamiento con GLP-1 agonistas puede resultar en pérdida de peso. La pérdida de peso reportada en los pacientes tratados con exenatide en 24 a 52 semanas fue de -1.6 a 3.1 kg. ( 46, 47, 48, 49, 50 ). Por lo tanto la pérdida de peso es una posible ventaja de los agonistas GLP-1 comparados con insulinoterapia y algunos agentes hipoglicemiantes como sulfonilureas y glitazonas. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No deben ser utilizados en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. No está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) RECOMENDACIÒN Los agonistas GLP-1 ( exenatide ) puede ser usado en la mejoría del control glicémico en adultos obesos ( IMC > o igual a 30 kg/m2 ) con diabetes tipo 2 en quienes ya ha sido prescrito metformina y/o sulfonilureas. Un agonista GLP-1 será añadido como agente de tercera línea en quienes no alcanzan las metas de control glicémico con terapia dual con metformina y sulfonilureas ( como una alternativa añadir insulinoterapia ). RECOMENDACIÓN A. Un cuidadoso juicio clínico debe ser aplicado en relación a personas con diabetes tipo 2 de larga data en tratamiento con hipoglicemiantes orales y pobre control glicémico para asegurarse que el uso de insulina no es retrasado inapropiadamente con el fin de percibir los beneficios de agonistas GLP-1.

14 VIII INSULINOTERAPIA ( 2 ). La meta principal de la insulinoterapia es el control glucémico, para prevenir a largo plazo las complicaciones diabética La insulina se inyecta vía subcutánea en la mayoría de las ocasiones. Habitualmente se administra en brazos, abdomen, glúteos y piernas. Es importante la rotación de la inyección, evitando siempre la repetición de los pinchazos en una misma zona. La aguja se pinchará en un ángulo de 90 ( perpendicular ) Cuándo una persona con Diabetes Mellitus tipo 2 requiere insulina en forma transitoria? RECOMENDACIONES 1.- Toda persona con DM requiere insulinoterapia intensiva administrada inicialmente en infusiónendovenosa cuando presenta un estado de descompensación aguda severa como cetoacidosis o hiperosmolar hiperglucémica no cetósico (recomendación D) 2.-Toda persona con DM2 requiere insulina para manejo de la descompensación metabólica severa causada por enfermedad intercurrente. Se entiende por enfermedad intercurrente toda patología aguda que presenta la persona con diabetes y que no sea causada por su problema de base. Usualmente el paciente con enfermedad intercurrente que se encuentra clínicamente inestable requiere manejo intrahospitalario ( recomendación ) D 3.-Una persona con DM2 puede requerir insulinoterapia para contrarrestar el efecto del medicamento que alteran la glucemia como ocurre cuando se utiliza tratamiento sistémico con dosis terapéutico de un glucocorticoide ( recomendación D ). Algunos medicamentos como inmunosupresores, inhibidores de la proteasa y antineoplásicos pueden también causar un grado de descompensación tal que amerite la insulinoterapia ( recomendación D). 4.- Una persona con DM2 puede requerir insulina en forma transitoria durante una cirugía mayor que requiere anestesia general y especialmente cuando la glicemia esta por encima de 180 mg/dl después de suspender los fármacos orales para el manejo de la diabetes ( reconmendación B ). 5.- Una mujer con DM2 puede requerir insulina durante el embarazo si su diabetes no se controla con dieta y ejercicios. Cúando requiere insulina en forma definitiva una persona con DM2? RECOMENDACIONES 6.- Una persona con DM2 requiere insulina cuando no logra alcanzar la meta de control glucémico con los cambios terapéuticos en el estilo dse vida (CTEV) el uso adecuado y

15 suficientes de los antidiabéticos orales disponible, lo que indica que tanto su producción como su reserva de insulina se han reducido a un nivel crítico y las células beta no responde al estímulo de los fármacos con acción secretagoga. 7.-Las siguientes característica permiten asumir que una persona con DM2 ha llegado a a la etapa de insulinorrequiriente: -Incapacidad para obtener y mantener niveles glucémicos adecuados y por ende una HbA1c en la meta preestablecida a pesar de recibir dosis máximas de dos o más fármacos antidiabéticos. -Control glucémico inadecuado en presencia de pérdida acelerada de peso y/o peso cercano al deseable ( En las personas con exceso significativo de peso el control glucémico inadecuado suele indicar más una falla en la implementación de cambios en el estilo de vida ). -Tendencia a la cetosis. -Aparición de una enfermedad crónica concomitante que cause descompensación de la diabetes en forma directa o a través del tratamiento. -Identificación de una causa secundaria durante el curso de la diabetes que comprometa severamente la acción y/o producción de insulina. -En casos de contraindicación a los antidiabéticos orales ( ADO ) como insuficiencia renal o hepática. Qué tan temprano se debe iniciar insulinoterapia basal en las personas con DM2? RECOMENDACIONES 8.- El grupo de consenso considera que la insulinoterapia debe iniciarse cuando las personas con DM 2 no logran un control adecuado aún con dosis submáximas de ADO, con el fin de alcanzar el control metabólico en un período no mayor de 6 meses ( recomendación D ). 9.- En un principio se recomienda agregar insulina basal al tratamiento con ADO sin suspenderlos ( recomendación A ). Para ello se suele emplear insulina de acción intermedia como la NPH administrada a la hora de dormir, aunque los análogos de acción prolongada como la glargina administrada una vez al día cubre mejor los requerimientos basales y producen menos hipoglicemia, especialmente nocturna. Por lo tanto su uso debe ser considerado en aquellos pacientes cuya limitante es la hipoglicemia. ( recomendación D ).

16 Cuándo deben agregar dosis prandiales de insulina en personas con DM 2? 10.- Cuando el paciente ha logrado la meta de glucemia en ayunas pero no la de HbA1c o ésta tiende a elevarse de nuevo, se hace necesaria la administración de insulina de acción corta prandial ( recomendación D). Si se emplea insulina regular, ésta debe administrarse media hora antes de comenzar la ingesta ( recomendación D ). Si se emplea un análogo de acción rápida, se debe administrar al momento de iniciar la ingesta ( recomendación D ) Cuando se inicien los bolos prandiales de insulina de hace innecesario continuar la administración de secretagogos de insulina como las sulfonilureas, por lo cual se deben suspender ( recomendación D ). Otros ADO cuyo mecanismo de acción es sensibilizra la acción de insulina se pueden continuar ( recomendación D ) Las mezclas fijas de insulina de acción intermedia y corta como las que tienen 70 unidades de NPH y 30 de regular se deben administrar antes de las comidas al menos dos veces al día y aumentan el riesgo de hipoglicemia sin lograr un control glucémico adecuado en la mayoría de los casos. Por lo tanto el grupo de consenso no los recomienda. IX.- FLUJOGRAMA ( 4 ). (Siguiente página)

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18 X.REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.- Manegement of Diabetes. A national clinical guideline. Marzo SIGN ( Scotish Intercollegiate Guidelines Network ). 2.- Guía Peruana de Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2. Sociedad Peruana de Endocrinología Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care, January 2010 ; 33 ( Suplement 1) 4.- Statement by an American Association of Clinical Endocrinologist / American College of Endocrinology. Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus : An Algorithm for glycemic control. Endocrine Practice Vol 15 Nº 6 September / October Canadian Diabetes Assoication Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Manegement of Diabetes in Canadá. 6.- American association of Clinical Endocrinologist Medical Guidelines for Clinical Practice for the Manegement of Diabetes Mellitus. Endocrine Practice Vol1 3 ( Suppl 1 ) May/June World Health Organisation (WHO) & International Diabetes Federation (IDF). Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. Geneva: WHO; [cited 01 Dec 2009]. Available from url: publications/definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_ new.pdf 4. B arth JH, Marshall SM, Watson ID. Consensus meeting on reporting. 8.- Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, London: Wiley ( NE 1++). 9.-Bolen S, Wilson L, Vassy J, Feldman L, Yeh J, Marinopoulos Sea. Comparative Effectiveness and Safety of Oral Diabetes Medications for Adults With Type 2 Diabetes. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; [cited 05 Jan 2010]. Available from url: products/6/39/oralfullreport.pdf ( NE 1++) Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, London: Wiley ( NE 1++) Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Varney J, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: Systematic review. Br Med J 2007;335(7618): ( NE 1++).

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23 consistencia entre ellos; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 1 ++ o 1+ C Un volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2 + directamente aplicables a la población diana de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2 ++ D Evidencia científica de nivel 3 o 4; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2+. Los estudios clasificados como 1- y 2- no deben usarse en el proceso de elaboración de recomendaciones por su alto potencial de sesgo.