11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Torne Cabanes, Montserrat

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : A61K 31/167 A61K 31/137 A61K 38/47 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 Fecha de presentación: Solicitante/s: Montserrat Torne Cabanes Doctor Arce, Madrid, ES 43 Fecha de publicación de la solicitud: Inventor/es: Torne Cabanes, Montserrat 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: Agente: Vicario Trinidad, Marcos 4 Título: Nueva formulación para anestesia tópica, su correspondiente kit monodosis y sus aplicaciones en cirugía. 7 Resumen: Nueva formulación para anestesia tópica, su correspondiente kit monodosis y sus aplicaciones en cirugía. Formulación para la anestesia tópica, su correspondiente kit monodosis y sus aplicaciones en cirugía, caracterizada porque está constituida por los siguientes componentes: - Emulsión o/w de lidocaina - Gel de lidocaina - Adrenalina - Hialuronidasa - Emulsión o/w de cloruros - Varilla agitadora La formulación final obtenida, es una dosis única destinada a ser utilizada íntegramente en el momento de su preparación por mezclado de sus componentes. La formulación anestésica tiene una acción localizada y rápida; y una aplicación en múltiples intervenciones quirúrgicas de carácter local, tales como: mamoplastia, rinoplastia, otoplastia, fimosis, intervenciones con láser quirúrgico, implantes de hilo de oro, miniliftin, etc. ES A1 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 2 DESCRIPCIÓN Nueva formulación para anestesia tópica, su correspondiente kit monodosis y sus aplicaciones en cirugía. Campo técnico de la invención La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de los productos farmacéuticos para uso quirúrgico y, en especial, dentro del sector de los productos anestésicos. Más concretamente la presente invención proporciona una nueva formulación para anestesia tópica, a base de lidocaina con aplicación en una amplia diversidad de intervenciones quirúrgicas. Estado de la técnica anterior a la invención Los anestésicos locales actúan inhibiendo transitoriamente la sensibilidad dolorosa, cuando se ponen en contacto directo o indirecto con un tronco nervioso o con sus terminaciones. El punto de acción de estos fármacos son los nervios aferentes y los órganos terminales sensitivos. Cuando se aplican localmente, los anestésicos locales bloquean la conducción nerviosa paralizando las fibras sensitivas sin estímulo previo y de forma reversible, de modo que cuando el fármaco se absorbe y elimina, el nervio recupera la función en su integridad. La lidocaina, en su forma clorohidrato, es un fármaco anestésico ampliamente conocido y utilizado. Está definido en las farmacopeas europea, francesa, italiana, helvética, británica y americana. Más concretamente, el clorohidrato de lidocaina es un anestésico local de tipo amida muy utilizado por vía tópica como anestésico de mucosas y también en anestesia por infiltración y en otras. Por lo general, los anestésicos locales de tipo amida (por ejemplo, lidocaina, prilocaina, bupicavaina) se utilizan con mayor profusión que los de tipo éster (por ejemplo, benzocaina o procaina) porque provocan menos hipersensibilidad. La lidocaina tiene una débil capacidad para ser absorbida a través de la piel intacta, sin embargo es susceptible de absorberse en altas proporciones a través de las mucosas o de la piel dañada o lesionada. Este es el factor que hay que tener muy en cuenta, porque la absorción excesiva indeseada por aplicación tópica podría causar efectos adversos generales, tales como toxicidad sobre el sistema nervioso central (agitación, euforia, depresión nerviosa, etc.) y sobre el sistema cardiovascular (hipotensión, bradicardia, etc.) En este contexto, la presente invención proporciona una nueva formulación de anestesia para uso tópico a base de lidocaina, donde este producto se introduce en la formulación en una forma y concentración determinadas, junto con otros componentes, dando como resultado una formulación con importantes ventajas como anestésico tópico local para intervenciones quirúrgicas. Descripción detallada de la invención La presente invención, tal y como se indica en su enunciado se refiere a una nueva formulación para anestesia tópica, a su correspondiente kit monodosis y a sus aplicaciones en diversas intervenciones quirúrgicas. La formulación de la invención se caracteriza porque está constituida por: Emulsión o/w de lidocaina - Gel de lidocaina - Adrenalina - Hialuronidasa - Emulsión o/w de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico. La emulsión o/w (aceite en agua) de lidocaina a utilizar en la presente invención está constituida esencialmente por una base o/w, lidocaina HCL, conservante y agua. Una composición ilustrativa de la composición correspondiente a dicha emulsión es la siguiente: Base o/w 0 g Lidocaina HCL 2% Conservante 0,1% Agua csp 00 g Como base oleosa, puede utilizarse cualquier base oleosa farmacéuticamente aceptable (ejemplo 11 Deex). Como conservante, puede utilizarse un conservante farmacéuticamente aceptable seleccionado entre: BHT, Kathon. El agua a utilizar es un agua que cumpla las especificaciones requeridas para productos farmacéuticos destinados a uso tópico. La lidocaina HCL a emplear debe tener evidentemente calidad farmacéutica y es un producto comercialmente asequible. Para la obtención de la requerida emulsión y una vez pesados los componentes se procede de la siguiente forma: 1) introducir la base oleosa en un baño maría 70 C aproximadamente hasta su fusión; 2) introducir también la fase acuosa en el baño a la misma temperatura aproximadamente e incorporarle la lidocaina y el conservante; 3) trasladar ambas fases al homogeneizador, echando la fase acuosa sobre la fase grasa y agitar hasta la formación de la emulsión, pudiendo incorporarse un tensioactivo para conferir estabilidad a la mezcla; 4) dejar enfriar la emulsión así obtenida hasta unos ºC y envasarla. El gel de lidocaina a utilizar en la presente invención está constituido esencialmente por lidocaina, carboximetilcelulosa sódica, conservante y agua. Una composición ilustrativa de la composición correspondiente a dicho gel es la siguiente: Lidocaina g Carboximetilcelulosa sódica 2% Conservante 0,1% Agua 9 g Como conservante, puede utilizarse cualquiera de los mencionados anteriormente. El agua a utilizar tiene que cumplir las especificaciones requeridas para productos farmacéuticos. La carboximetilcelulosa sódica a emplear será pura y de calidad farmacéutica. Para la obtención del referido gel y una vez pesados los componentes se procede de la siguiente forma: 1) disolver la lidocaina y el conservante en el agua, 2

3 3 ES A1 4 2) dispersar la carboximetilcelulosa sódica en una porción de la disolución anterior y homogeneizar bien; 3) incorporar el resto de la disolución de (1) hasta completar el volumen deseado. La temperatura a la que se efectúa el proceso es de C al baño maría. Durante el proceso de formación del gel hay que tener la precaución de no incorporar aire, y que de lo contrario se puede perder transparencia. El mezclado puede llevarse a cabo manualmente, pero el proceso se acelera si se trabaja con un turboagitador lo que ayuda además a que la inclusión de aire en la mezcla sea mínima. La hialuronidasa se emplea en forma de composición en polvo de calidad farmacéutica, siendo preferentemente la proporción de hialuronidasa en dicha composición del orden de 4 p/p. La adrenalina se emplea en forma de disolución líquida al 0,1%, también de calidad farmacéutica. La emulsión o/w de cloruros, se utilizaron estos porque no ocasionan ningún problema; lo que no pasaría si utilizáramos gluconatos que alterarían las moléculas de ácido hialurónico y la anestesia pasaría a vía sistémica, o al utilizar sulfuros porque se formarían grupos SH dando problemas de toxicidad. La emulsión o/w de cloruros a utilizar en la presente invención está constituida esencialmente por glicerilo monoestearato, miristrato de isopropilo, vaselina líquida, dimeticona, agua, conservante y cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico a partes iguales. Una composición ilustrativa de la composición correspondiente a dicha emulsión es la siguiente: A.- Glicerilo monoestearato 14% Miristrato de isopropilo 8% Vaselina líquida 4% Dimeticona 7% B.- Agua dismineralizada csp 0 C.- Conservante 0.1% D.- Cloruro cálcico % Cloruro magnésico % Cloruro sódico % Cloruro potásico % Como conservante, puede utilizarse un conservante farmacéuticamente aceptable como el Kathon. Para la obtención de la referida emulsión y una vez pesados los componentes se procede de la siguiente forma: 1) Calentar a 70-7 C en un baño maría y por separado (A) y (B). 2) Disolver (C) en (B) una vez fundida esta y a continuación añadir el conservante. 3) Verter la fase obtenida en el punto (2) sobre (A) y trabajar la emulsión La formulación anestésica de la invención se presenta en forma de kit monodosis para anestesia tópica. El kit está constituido por los siguientes elementos: - un primer recipiente conteniendo la emulsión o/w de lidocaina; - un segundo recipiente conteniendo el gel de lidocaina; - un tercer recipiente conteniendo la composición en polvo de hialuronidasa; un cuarto recipiente conteniendo la emulsión o/w de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico; - una ampolla conteniendo la disolución de adrenalina; y - una varilla de mezclado estéril. Todos los elementos del kit deben reunir las condiciones de asepsia, esterilidad y calidad farmacéutica requeridas para un producto farmacéutico destinado a uso anestésico tópico. Las proporciones de cada componente en cada elemento del kit deben ajustarse a las proporciones de la formulación general dadas anteriormente, teniendo en cuenta que la formulación final obtenida es una dosis única destinada a ser utilizada íntegramente en el momento de su preparación por mezclado de sus componentes. Para la utilización del kit de la invención se produce asepsia de la zona a tratar, se mezcla uniformemente los componentes del kit y se aplica la mezcla sobre la zona a tratar. La acción anestésica es rápida y la duración del efecto es de unas dos horas. Con la formulación de la invención se consigue evitar que la lidocaina se absorba hacia la circulación venosa lo que daría lugar a una absorción sistémica indeseada del fármaco. La presencia de adrenalina en la mezcla, contribuye al efecto indicado en el párrafo anterior porque produce vasoconstricción localizada al tiempo que prolonga la duración del efecto anestésico. Con la presencia de los iones de calcio, potasio, magnesio y sodio en la mezcla, mantenemos intacta la presión osmótica facilitando la difusión de la anestesia, consiguiendo el efecto anestésico en menos tiempo y por otra parte aseguramos que el efecto anestésico ocurra de forma muy segura en la zona prevista sin poder pasar a vía sistémica. Las múltiples experiencias efectuadas por el solicitante han permitido poner de manifiesto que al emplear la formulación de la invención se difunde anhídrido carbónico en los nervios periféricos disminuyendo el ph intraneural, lo que favorece el tratamiento de iones reforzando la acción de la hialuronidasa, especialmente en presencia de agua. Se produce así un circuito cerrado por el cual circula la formulación anestésica sólo en la zona de la epidermis, sin llegar a la dermis. Por su parte la hialuronidasa es una enzima que tiene una gran capacidad para inmovilizar grandes cantidades de agua. Concretamente, es una endoglucosidasa de amplia distribución que separa enlaces hexosamidínicos, con acción sobre el ácido hialurónico y el sulfato de condroitina. En las intervenciones experimentales realizadas por el solicitante con la formulación de la invención se ha observado, adicionalmente, que la misma acelera la regeneración de los tejidos intervenidos con relación a otros anestésicos convencionales. Esto se explica en base a que la inmovilización anestésica del producto hace que la adrenalina estimule la producción de la enzima adenilato ciclasa, la cual se concentra en la superficie interna de las membranas celulares, dando lugar a una producción incrementada de ATP que actúa como fuente de energía para la regeneración celular y por tanto de los tejidos de la zona intervenida. La formulación anestésica de la invención tiene 3

4 ES A1 6 aplicación en múltiples intervenciones quirúrgicas de carácter local, entre las que se pueden citar las siguientes: mamoplastia, rinoplastia, otoplastia, implantes de hilos de oro y otros implantes, fimosis y otras cirugías del pene, blefaroplastia, miniliftin, intervenciones con láser quirúrgico, etc. Modos de realización de la invención La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance, delimitado exclusivamente por la nota reivindicatoria adjunta. Ejemplo 1 Se preparó un kit individual monodosis que comprendía: 1) Emulsión de lidocaina o/w al 2%, csp g 2) Gel de lidocaina al 2%, csp g 3) Hialuronidasa en polvo (1 mg), csp g 4) Adrenalina 1 ampolla de 1 ml (disolución al 0,1%), cps 1 ) Emulsión de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico o/w al %, en partes iguales. Cada uno de los productos anteriores se dispuso en un recipiente independiente. Ejemplo 2 Se preparó un kit individual monodosis que comprendía: 1) Emulsión de lidocaina o/w al 6%, csp g 2) Gel de lidocaina al 6%, csp g 3) Hialuronidasa en polvo (1 mg), csp g 4) Adrenalina 1 ampolla de 1 ml (disolución al 0,1%), csp ) Emulsión de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico o/w al %, en parte iguales, Cada uno de los productos anteriores dispuso en un recipiente independiente

5 7 ES A1 8 REIVINDICACIONES 1. Formulación para la anestesia tópica, caracterizada porque está constituida por los siguientes componentes: - Emulsión o/w de lidocaina - Gel de lidocaina - Adrenalina - Hialuronidasa - Emulsión o/w de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico 2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de lidocaina en la emulsión o/w es del 6% en peso. 3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de lidocaina en el gel es del 6% en peso. 4. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la adrenalina se emplea en forma de disolución líquida al 0,1%.. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la hialuronidasa se emplea en forma de composición en polvo a una concentración de 4 p/p. 6. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico en la emulsión o/w es del % en partes iguales. 7. Kit individual monodosis para la formulación de anestesia tópica de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los siguientes elementos: - un primer recipiente conteniendo la emulsión o/w de lidocaina; - un segundo recipiente conteniendo el gel de lidocaina; - un tercer recipiente conteniendo la composición en polvo de hialuronidasa; - un cuarto recipiente conteniendo la emulsión o/w de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico; - una ampolla conteniendo la disolución en polvo de hialuronidasa; y - una varilla de mezclado estéril. 8. Kit según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende en recipientes separados los siguientes componentes: 1) Emulsión de lidocaina o/w al 6%, csp g 2) Gel de lidocaina al 6%, csp g 3) Hialuronidasa en polvo (1 mg), csp g 4) Adrenalina 1 ampolla de 1 ml (disolución al 0,1%), cps ) Emulsión de cloruros cálcico, potásico, magnésico y sódico o/w al % en partes iguales. 9. Aplicación de la formulación de la reivindicación 1, en la fabricación de un anestésico tópico local para intervenciones quirúrgicas.. Aplicación de la formulación de la reivindicación 1, en la fabricación de un kit individual monodosis, según las reivindicaciones 7 y 8 anteriores, para intervenciones quirúrgicas. 11. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una mamoplastia. 12. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una rinoplastia. 13. Aplicación según las reivindicaciones 9 y. una otoplastia. 14. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, un implante, especialmente, un implante de hilos de oro. 1. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una fimosis. 16. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una cirugía del pene. 17. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una blefaroplastia. 18. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, un miniliftin. 19. Aplicación según las reivindicaciones 9 y, una cirugía con láser quirúrgico. 0 6

6 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 ES Nº de solicitud: Fecha de presentación de la solicitud: Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/167, 31/137, 38/47 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A US 8398 A (ERNST) , columna 4 - columna, línea 2; 1-19 reivindicación 1. A US 6313 A (MUELLER et al.) , reivindicaciones A WO A (ID PHARMA GMBH) , resumen; 1-19 reivindicaciones 1,3,14,17. A WO 014 A (COMPOUNDINGPHARMACIES.COM INC) , 1-19 reivindicaciones. A US A (LIANG et al.) , reivindicaciones Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud para las reivindicaciones nº: Fecha de realización del informe Examinador Página H. Aylagas Cancio 1/1