PIOGLITAZONA STADA EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 PIOGLITAZONA STADA EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Pioglitazona STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Actos, de Lilly, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Pioglitazona STADA comprimidos EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Pioglitazona STADA comprimidos EFG, en las dosis de 15 y 30 mg son Medicamentos Genéricos autorizado por la Agencia Española de Medicamentos en enero de 2012, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). El estudio de bioequivalencia, se llevó a cabo en las instalaciones del Lotus Labs Pvt. Ltd., siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable de un Comité Ético Independiente (CEI). Estudio 1: Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 33 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Abierto, aleatorio, dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias, dosis única, cruzado y bajo condiciones de ayuno. Medicamento de referencia: Actos 30 mg tablets, Takeda Europe R & D Centre Limited, comercializado en España por Lilly, S.A. Medicamento del ensayo: Pioglitazona STADA 30 mg comprimidos EFG. Dosis y vía de administración: Administración única en ayunas de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 14 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 120 horas. Nº de muestras por voluntario: 23 muestras por periodo. Estudio 2: Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 36 voluntarios sanos. Tipo de estudio: Abierto, aleatorio, dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias, dosis única, cruzado y bajo condiciones de ayuno.

2 Medicamento de referencia: Actos 45 mg tablets, Takeda Europe R & D Centre Limited, comercializado en España por Lilly, S.A. Medicamento del ensayo: Pioglitazona STADA 45 mg comprimidos EFG. Dosis y vía de administración: Administración única en ayunas de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 7 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 48 horas. Nº de muestras por voluntario: 22 muestras por periodo. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en plasma de la pioglitazona y sus dos metabolitos activos ketopioglitazona y hidroxipioglitazona. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-, AUC 0-t y C máx ). La determinación de pioglitazona, ketopioglitazona e hidroxipioglitazona en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de Anapharm, Quebec, utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media (desviación estándar) obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=33). Tabla 1. Pioglitazona Medicamento Pioglitazona STADA 30 mg comprimidos EFG Actos 30 mg comprimidos AUC 0- (ng h/ml) 16609,46 (3287,74) 17374,73 (5451,50) AUC 0-t (ng h/ml) 16208,25 (3205,89) 16931,20 (5436,63) C máx (ng/ml) 1525,52 (336,90) 1546,99 (460,12) Tabla 2. ketopioglitazona Medicamento Pioglitazona STADA 30 mg comprimidos EFG Actos 30 mg comprimidos Tabla 3. hidroxipioglitazona AUC 0- (ng h/ml) 40985,11 (8108,18) 41794,44 (9876,32) AUC 0-t (ng h/ml) C máx (ng/ml) 37701,71 (7793,59) 38633,94 (8663,77) 636,82 (150,06) 628,55 (148,24) Medicamento Pioglitazona STADA 30 mg comprimidos EFG AUC 0- (ng h/ml) 19567,62 (4789,16) AUC 0-t (ng h/ml) C máx (ng/ml) 17795,67 (4458,65) 311,18 (70,73)

3 Actos 30 mg comprimidos 20574,13 (6007,23) 18999,74 (5328,24) 317,52 (88,88) Estudio 2: Tabla 4. Pioglitazona Medicamento Pioglitazona STADA 45 mg comprimidos EFG AUC 0- (mcg h/ml) AUC 0-t (mcg h/ml) C máx (mcg/ml) 17,448 (4,875) 17,009 (4,932) 1,792 (0,665) Actos 45 mg comprimidos 18,236 (5,320) 17,830 (5,307) 1,849 (0,695) En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de pioglitazona, ketopioglitazona e hidroxipioglitazona, para la formulación de referencia (Actos 30 mg comprimidos) y la de ensayo (Pioglitazona STADA 30 mg comprimidos EFG), obtenidas tras la administración de una dosis oral única de 30 mg de pioglitazona. Figura 1. Pioglitazona Figura 2. Ketopioglitazona

4 Figura 3. Hidroxipioglitazona Estudio 2: Figura 4. Pioglitazona

5 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-, AUC 0-t y C máx de pioglitazona, ketopioglitazona e hidroxipioglitazona, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en las Tabla 4, 5 y 6: Tabla 4. Pioglitazona

6 Parámetros Intervalo aceptado % Intervalo obtenido % Ln(AUC 0-t ) ,70 (88,06-108,38) Ln(AUC 0- ) ,85 (89,41-109,30) Ln(C máx ) (85,44-103,42) Tabla 5. Ketopioglitazona Parámetros Intervalo aceptado % Intervalo obtenido % Ln(AUC 0-t ) ,70 (88,06-108,38) Ln(AUC 0- ) ,85 (89,41-109,30) Ln(C máx ) (85,44-103,42) Tabla 6. Hidroxipioglitazona Parámetros Intervalo aceptado % Intervalo obtenido % Ln(AUC 0-t ) ,70 (88,06-108,38) Ln(AUC 0- ) ,85 (89,41-109,30) Ln(C máx ) (85,44-103,42) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Pioglitazona STADA frente a Actos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de ácido ibandrónico, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Pioglitazona STADA comprimidos EFG y Actos comprimidos son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

7 Referencias: (1) A randomized, open label, two treatment, two period, two sequence, single dose, crossover, bioequivalence study of pioglitazone 30 mg tablets of Actavis Group hf, Iceland and Actos (Pioglitazone) 30 mg tablets of Takeda Europe R & D Centre Limited, London, UK, in healthy adult subjects, under fasting conditions.. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. A randomized, open label, two treatment, two period, two sequence, single dose, crossover, bioequivalence study of pioglitazone 45 mg tablets of Actavis Group PTC ehf, Iceland and Actos (Pioglitazone) 45 mg tablets of Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, UK, in healthy adult subjects, under fasting conditions.. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

8 Glosario: AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. C máx : Concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. LC/MS/MS: Detección por Cromatografía Líquida/ espectrometría de masa. IC: Intervalo de confianza.