REGISTRO DE PRODUCTOS VETERINARIOS FORMULARIO PARA EL REGISTRO DE INMUNÓGENOS DE SUBUNIDADES OBTENIDOS POR MÉTODOS BIOTECNOLÓGICOS

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1 CAMEVET Cod: TRÁMITE Fecha de vigencia REGISTRO DE PRODUCTOS VETERINARIOS FORMULARIO PARA EL REGISTRO DE INMUNÓGENOS DE SUBUNIDADES OBTENIDOS POR MÉTODOS BIOTECNOLÓGICOS

2 INTRODUCCION: Desde principios de los años 1980 existen vacunas (inmunógenos) de subunidades formadas por proteínas semi-puras o purificadas, y los componentes de las subunidades que se producen mediante tecnología de ADN recombinante existen desde los años 1990 (Cohen, 1993; Rhodes y cols., 1994; Ulmer y cols., 1993; 1995). Estos últimos han suscitado cada vez más interés y actividad a partir de aquel momento. Las vacunas de subunidades no incluyen tecnología de vector vivo recombinante, el cual permite la administración de proteínas recombinantes in vivo. El campo de la genómica y disciplinas relacionadas ha revolucionado la forma en que se identifican los antígenos microbianos. Desde que se secuenció un genoma bacteriano por primera vez, en 1995, el número de genomas bacterianos, víricos y parasitarios secuenciados ha aumentado enormemente. De hecho, casi todos los agentes patógenos de animales están ya secuenciados, y los que no lo están pueden secuenciarse fácilmente en menos de un día. Pero lo más importante es que, de forma paralela, ha tenido lugar el desarrollo de los recursos y herramientas bioinformáticos necesarios para analizar estos genomas, y que hoy en día es relativamente fácil identificar antígenos de superficie, epítopos de células B y T específicos, etc. Ya no es necesario conseguir que el microorganismo crezca en un cultivo. Se pueden producir antígenos de subunidad mediante tecnología tanto bioquímica convencional como de ADN recombinante. La segunda consiste en varios sistemas de expresión procariota y eucariota, incluidas levaduras, células de insectos y plantas (Chichester & Yusibov, 2007) mediante gran variedad de estrategias de expresión integradas o transitorias. Las técnicas bioquímicas siguen siendo útiles en ciertos casos en los que la expresión recombinante no es adecuada, como en los antígenos que requieren una compleja unión (como las fimbrias), o cuando es necesaria una modificación posttranslacional. Las vacunas de subunidad podrían tener algunas ventajas respecto a las atenuadas y a las inactivadas, como la capacidad de inducir una fuerte respuesta inmunitaria humoral y celular. Además, estas vacunas ofrecen un excelente perfil de seguridad, y pueden utilizarse junto con otros inmunógenos de subunidad. Una de las principales ventajas de las vacunas de subunidad es que, en general, son compatibles con las estrategias DIVA (Diferenciación entre animales infectados y vacunados) siempre que no se esté utilizando el antígeno como marcador. La presente guía pretende facilitar el proceso de registro de inmunógenos subunidad, obtenidos por vía Biotecnológica, para los países del CAMEVET.

3 FORMULARIO DE INSCRIPCIÓN PARA INMUNÓGENOS DE SUBUNIDADES OBTENIDOS POR VIA BIOTECNOLÓGICA FECHA: 1. - NOMBRE COMERCIAL DEL PRODUCTO 2. CLASIFICACIÓN - NOMBRE GENÉRICO (uso oficial exclusivo) 3. - ESTABLECIMIENTO SOLICITANTE: PROPIETARIO / REPRESENTANTE LEGAL 3.1. Nombre: 3.2. Domicilio (Calle Ciudad País): 3.3. Habilitación Oficial Nº: 3.4. Responsable Técnico: Profesión: Identificación Profesional Nº (Matrícula o Registro): 4. ESTABLECIMIENTO ELABORADOR (para productos elaborados en el país) 4.1 Nombre: 4.2 Domicilio (Calle Ciudad País): 4.3 Habilitación Oficial Nº: 4.4 Responsable Técnico: Profesión: Identificación Profesional Nº (Matrícula o Registro): En el caso de que varios fabricantes intervengan en la elaboración del inmunógeno se relacionarán todos con la misma información y se declarará cual es el fabricante principal (definido por el contrato entre los productores o por el Titular que presente el Registro) ESTABLECIMIENTO ELABORADOR EN ORÍGEN (para productos importados) 5.1 Nombre: 5.2 Domicilio (Calle Ciudad País): 5.3 Nº de Habilitación Oficial: 5.4 Responsable Técnico: Profesión: Identificación Profesional Nº (Matrícula o Registro): En el caso de que varios fabricantes intervengan en la elaboración del inmunógeno se relacionarán todos con la misma información y se declarará cual es el fabricante principal (definido por el contrato entre los productores o por el Titular que presente el Registro). 6.- DOCUMENTOS LEGALES 6.1 Convenio/s de fabricación. 6.2 Convenio de Representación del Elaborador en origen. 6.3 Certificado de Habilitación del Establecimiento Elaborador Certificados de Habilitación de otros elaboradores del producto (en el caso de que proceda). 6.4 Para productos importados: Certificado de Registro y Libre Venta (modelo CAMEVET) o documentación equivalente, expedido por las autoridades del país de origen o en su defecto Autorización de Fabricación (Certificado de Exportación) y argumentación de las causas por las que no se comercializa en ese país.

4 6.5 Certificado de Registro de Marca en el país para los productos que no sean genéricos o denominación común internacional (Conforme a la legislación vigente de cada país) DEFINICION DE LÍNEA BIOLÓGICA 7.1 Denominación química y/o biológica de los principios activos FORMA FARMACÉUTICA 9. - FÓRMULA CUALI - CUANTITATIVA CONSTITUCIÓN BIOLÓGICA Y QUÍMICA 9.1 Fórmula de lote representativo por dosis: Principio(s) Activo(s), adyuvantes, excipientes, diluentes, otros. 10. ESPECIFICACIONES Y MÉTODOS DE CONTROL DE LOS COMPONENTES DE LA FÓRMULA 10.1 Principio Activo Información general Forma física Fórmula estructural (Secuencia). Incluir en el caso de proteínas los datos de estructura conformacional Masa molecular relativa ph Evidencias estructurales del principio activo. Incluir datos de comparación con la forma natural o de referencia siempre que sea posible Caracterización biológica, inmunológica y físico química Expresión de la potencia o Actividad Biológica. En el caso que la potencia se refleje en unidades se debe definir la unidad Desarrollo genético Gen de interés: Nombre, origen, estrategia de aislamiento, construcción, secuencia, racionalidad para la selección del gen Descripción de la cepa de partida o línea celular: Nombre, origen, historia, Características de identificación y pruebas para contaminantes potenciales Preparación de la cepa (o línea celular) de producción Construcción del vector de expresión: Nombre y origen Descripción de la cepa de producción y/o línea celular. Propiedades biológicas de los elementos encontrados en la formulación final Estabilidad genética durante el almacenamiento y conservación y durante la producción Sistemas de Bancos Celulares Preparación y descripción del Banco de Células Maestro (BCM). Identificación del BCM. Indicar detalles del número de viales, volumen y la duración estimada del BCM así como las condiciones de almacenamiento Preparación de los Banco de Células de Trabajo (BCT) subsiguientes a partir del BCM (Criterios de aceptación). Identificación del BCT. Indicar detalles del número de viales, volumen y la duración estimada del BCT así como las condiciones de almacenamiento Métodos de control rutinario del BCM y del BCT.

5 Pruebas realizadas para el control de calidad de los bancos celulares. Resultados esperados. Frecuencia de la pruebas. Justificación de los métodos de control de calidad en los casos de células de mamíferos METODOLOGÍA DE ELABORACION DEL PRODUCTO 11.1 Principio(s) activo(s) Descripción de proceso de obtención del principio activo, fermentación y cosecha (expresión en bacterias, levaduras) células de cultivo, animales o plantas, usados como biorreactores Nombre(s) del (de los) sitio(s) de producción. Referir todos los sitios donde se elaboran todos los principios activos Definición del lote de producción. (Incluir detalles de la escala de producción: volumen mínimo, máximo, promedio) Diagrama de flujo. (Descripción del proceso) Almacenamiento y conservación de las cosechas intermedias Controles de proceso incluyendo los criterios de aceptación de cada cosecha Purificación Nombre(s) del (de los) sitio(s) de purificación Definición de un lote (Incluir detalles de la escala de producción: volumen mínimo, máximo, promedio) Diagrama de flujo Almacenamiento de los productos intermedios. Condiciones y duración Controles de proceso Criterios de reproceso (Criterios de reproceso de cada paso de purificación) Control de los materiales utilizados en el proceso Control de los puntos críticos y productos intermedios Impurezas y/o contaminantes Detección e identificación de impurezas (Métodos de control de la calidad, cuantificación y límite de especificación) Otras consideraciones (Métodos de inactivación, y determinación de no viables) Controles de Calidad al Principio Activo Especificación Procedimientos analíticos Validación de los procedimientos analíticos Análisis de los lotes. Consistencia de producción Materiales de Referencia Material de Referencia Primario Materiales de Referencia de Trabajo Características de los materiales de envase Estabilidad Estudios de estabilidad acelerada Estudios de estabilidad en tiempo real Propuesta de condiciones de almacenamiento y períodos de repruebas Producto Final Nombre del sitio de producción (incluye a todos los elaboradores del Producto Final) Proceso productivo. Descripción Preparación del sistema de formulación Formulación. Composición por tamaño del lote de formulación. (Tamaño máximo del lote, tamaño mínimo del lote, tamaño promedio del lote).

6 Llenado Etiquetado y envase Descripción del proceso. Diagrama de flujo Controles durante el proceso Control de Calidad de Excipientes Especificaciones Procedimientos analíticos y su validación Riesgos en el proceso de elaboración del producto Describir los procedimientos utilizados para eliminar los factores de riesgo para la Salud Pública, animal y el medio ambiente, durante el proceso de elaboración del producto MÉTODOS DE CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO 12.1 Especificaciones Procedimientos analíticos Requerimientos generales físico-químico y microbiológico Seguridad. Control de inocuidad Tipo de prueba y especie Control de eficacia inmunológica y potencia Tipo de método y especie Validación Análisis de los lotes. Consistencia de la producción. 13- FORMA DE PRESENTACIÓN Y CONTENIDO Descripciones generales del envase múltiple, cubierta de embalaje, etcétera ESPECIFICACIÓN Y CONTROL DE ENVASES 14.1 Características del envase Seguridad del envase. Sistema de inviolabilidad Control de calidad de envases Descripción de la clave del lote ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Adjuntar los estudios de estabilidad y desarrollo galénico del producto que justifiquen el plazo de validez declarado PERÍODO DE VALIDEZ (Vencimiento) 16.1 Período de validez del producto final En caso de productos multidosis, período de validez una vez abierto el envase Para productos administrados en el agua de beber se indicará su estabilidad, compatibilidad y el tiempo de permanencia eficaz en la solución Se indicará el tiempo máximo de utilización después de su preparación o reconstitución. Adjuntar los estudios de estabilidad y desarrollo galénico del producto que justifiquen el plazo de validez declarado. 17. PRUEBAS DE SEGURIDAD Y EFICACIA 17.1 Estudios de seguridad animal en la especie diana Estudios de eficacia Eficacia en el modelo animal Estudios para determinación de las dosis.

7 Estudios de dosis óptima Estudios de reto Estudios clínicos de campo (Fase III) Reportes Estudios Clínicos Estudios suplementarios para establecer la eficacia Datos de farmacovigilancia (Reportes en fases I, II y III) INDICACIONES DE USO Y CATEGORÍA DE COMERCIALIZACIÓN Indicaciones principales y/o complementarias (si proceden) Especies animales a las que se destina VÍA DE APLICACIÓN y UTILIZACIÓN DEL PRODUCTO Parenteral, oral, dérmica, pulverización, escarificación, ocular, nasal u otras DOSIFICACIÓN 20.1 Dosis del producto en aplicación preventiva o curativa por peso vivo según especies y edad Esquema de aplicación recomendado Tiempo necesario para conferir inmunidad y duración de la misma EFECTOS COLATERALES (Locales y/o generales) POSIBLES, INCOMPATIBILIDADES Y ANTAGONISMOS 21.1 Contraindicaciones y limitaciones de uso (casos en que su administración pueda dar lugar a efectos nocivos) Precauciones que deben adoptarse antes, durante o después de su administración Advertencias PERÍODO DE CARENCIA Detallar en carne, leche y huevos, cuando proceda PRECAUCIONES GENERALES 23.1 Límite máximo y mínimo de temperatura para su correcta conservación Describir la forma adecuada de almacenamiento, transporte y destrucción del producto, así como el método de eliminación de los envases que constituyan un factor de riesgo para la Salud Pública, animal y el medio ambiente Precauciones para los técnicos, el personal adiestrado y los veterinarios, al administrar el inmunógeno. 24. ETIQUETAS Y FOLLETOS - PROYECTO DE ROTULADO GRÁFICO TRABAJOS CIENTÍFICOS Y/O MONOGRAFÍAS Se deberán adjuntar los trabajos científicos y/o monografías relacionadas con el producto. Se deberá incluir la traducción del sumario y las conclusiones de dichos trabajos en el idioma oficial respectivo OBSERVACIONES FIRMAS AUTORIZADAS Y FECHA