EDUCACIÓN CONTINUADA. EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín; 13: 76-93

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1 EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín; 13: ESTUDIO BIOQUIMICO DE LA MENOPAUSIA Y LA PERIMENOPAUSIA Elías Álvarez-García, Ana Labandeira Martínez Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Xeral. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. INTRODUCCIÓN Menopausia es el término médico que designa la última menstruación en la vida de la mujer. La palabra deriva de mens, que quiere decir mensualmente, y pausis, que significa cese. La menopausia es una parte del proceso normal de envejecimiento debido al descenso en la producción de estrógenos y progesterona que se acompaña con la pérdida de la capacidad de reproducción. Los cambios que conducen al cese de la función menstrual duran varios años. Aunque los términos menopausia y climaterio suelen confundirse, clásicamente se ha empleado el término climaterio para designar el periodo de la vida de la mujer en el que tiene lugar la desaparición de la función reproductiva e importantes cambios en la secreción de hormonas sexuales, lo que condiciona modificaciones, no sólo en el tracto genital, sino en otros lugares del organismo. No es fácil determinar ni el principio ni el final del climaterio y mucho menos su duración, pero se estima que puede oscilar entre 10 y 15 años. La menopausia, por tanto es sólo un signo más dentro del conjunto de fenómenos que definen el climaterio, y divide a este en dos fases: premenopausia y postmenopausia. La premenopausia abarca un periodo de 3 a 5 años en el que se objetivan síntomas que reflejan el inicio del cese de la función ovárica. La postmenopausia se considera que se prolonga entre 7 y 10 años. REGULACIÓN DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO (HHO). FISIO- LOGÍA DEL CICLO OVARICO Para un mejor entendimiento de la fisiología del climaterio, conviene primero recordar la fisiología del ciclo ovárico normal. El objetivo del sistema reproductor femenino es la producción de un ovocito fertilizable y el establecimiento, en el aparato genital, de las condiciones que favorezcan su fertilización y su posterior implantación.

2 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias relacionadas con las gónadas Las principales hormonas hipotálamo-hipofisarias que afectan a las funciones gonadales, y por lo tanto a la fertilidad, son a nivel del hipotálamo el péptido GnRH (gonadotropin releasing hormona) o gonadoliberina, y a nivel hipofisario las gonadotropinas LH y FSH así como la prolactina. El GnRH es un decapéptido segregado por neuronas del núcleo arcuato y de la eminencia media en el hipotálamo. Su secreción es de tipo pulsátil, el péptido es conducido por vía axonal hasta la sangre de la vena porta hipofisaria por cuya vía alcanza las células gonadotropas hipofisarias. Estas células expresan el receptor para GnRH cuya activación provoca la estimulación de la síntesis y secreción tanto de LH como de FSH. La regulación de la secreción de GnRH es debida a los esteroides gonadales, fundamentalmente el estradiol, cuya acción suele ser inhibitoria excepto cuando, en función de sus concentraciones elevadas, provoca una estimulación y el consiguiente pico ovulatorio de gonadotropinas. El folículo ovárico produce además de hormonas esteroideas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento. Las principales y mejor conocidas son la inhibina y la activina, que tienen acciones paracrinas y hormonales sobre la FSH, inhibidoras la inhibina y estimuladoras la activina. El ovario produce también hormona antimülleriana (AMH), una glicoproteína estructuralmente relacionada con la inhibina, y con un importante papel regulador de la foliculogénesis. Ciclo ovárico El desarrollo del ciclo ovárico resulta de las interacciones reguladas entre hipotálamo, hipófisis, ovario y tracto genital. Su duración normal oscila entre los 26 y los 30 días. Se divide en dos fases, folicular y lútea, aproximadamente de igual duración, separadas por el fenómeno de la ovulación. Cada folículo se compone de un ovocito recubierto por células granulosas, que a su vez están rodeadas por células tecales. La LH estimula la síntesis y secreción de esteroides androgénicos, fundamentalmente androstendiona, en las células de la teca. La FSH induce el desarrollo de las células granulosas y estimula la actividad aromatasa, que transformará en estrógenos los andrógenos producidos en las células de la teca. En nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios producen un único folículo dominante y, por consiguiente, una única ovulación cada ciclo menstrual. El folículo dominante es el responsable de la producción de estradiol durante la fase folicular del ciclo. Tras la ovulación, el folículo dominante da lugar al cuerpo lúteo, que segrega grandes cantidades de progesterona durante la fase luteínica del ciclo menstrual. El estradiol y la progesterona actúan sobre el útero preparándolo para la implantación del embrión. Los cambios hormonales que se producen a lo largo del ciclo son complejos, pero se pueden resumir en la siguiente secuencia de acontecimientos (Figura1): 77

3 Fase folicular temprana: el aumento de la FSH inicia el reclutamiento de folículos. Fase folicular media: como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia un incremento en los niveles de concentración de estrógenos, que determinan una caída progresiva en la concentración de FSH. El folículo dominante se desarrolla y aumenta la producción de estrógenos. Fase folicular tardía: el aumento de estrógenos en presencia de FSH; induce la expresión de receptores de LH en la granulosa. Comienza la producción de progesterona. Esta progesterona actúa sobre la hipófisis primada por estrógenos induciendo un aumento de LH. El aumento de LH potencia la síntesis de andrógenos en la teca, lo que tiene como consecuencia un aumento de la producción de estrógenos por la granulosa. Fase periovulatoria: el aumento de los niveles de estrógenos, alcanzando los valores máximos de concentración en sangre periférica, instaura un mecanismo de retroalimentación positiva temporalmente, que dispara los niveles de LH. El aumento de LH determina la luteinización de la granulosa y aumenta más la concentración de progesterona. El aumento de progesterona causa un pico de FSH. Ovulación: la ovulación va seguida de una caída brusca de las concentraciones de estrógenos por desensibilización de los receptores de LH (inducida por el propio pico de LH), y como consecuencia de la inhibición de su síntesis por la progesterona. Fase luteínica inicial: disminuyen los niveles de LH por desaparición del feedback positivo (caída de estrógenos) y por el propio agotamiento de la reserva hipofisaria de LH. Se forma el cuerpo lúteo y aumentan los niveles de progesterona. Fase luteínica media: máxima actividad del cuerpo lúteo, que conduce a concentraciones máximas de progesterona, alcanzándose el pico máximo hacia los días 21 y 22 del ciclo aproximadamente, y nuevo aumento de los niveles de estrógenos. Fase luteínica tardía: regresión funcional del cuerpo lúteo y disminución de los niveles de progesterona, estrógenos e inhibina. Fin de la fase luteínica: la caída de la inhibina que se produce tras la ovulación determina un aumento de los niveles de concentración de FSH. La menstruación es la consecuencia de la disminución de las concentraciones sanguíneas de los estrógenos y progesterona producidos por el cuerpo lúteo del ciclo anterior. El hecho de que la reproducción supone un coste metabólico muy importante para la mujer, determina la existencia de un nivel adicional de regulación, que condiciona la funcionalidad del eje HHO a la existencia de unas reservas energéticas mínimas. Esta señal permisiva, producida por el tejido adiposo, actúa informando al hipotálamo de que las reservas energéticas son suficientes para garantizar la gestación y la lactancia. 78

4 Figura 1. Modificaciones hormonales durante el ciclo ovárico Durante la última década se han publicado datos experimentales que atribuyen a la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del eje HHO. Asimismo se ha descrito también un papel regulador de los esteroides gonadales sobre la secreción de leptina por el tejido adiposo. FISIOLOGÍA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA La población de oocitos, que posteriormente formarán los folículos ováricos, se constituye durante el desarrollo fetal. El número máximo de oocitos se alcanza hacia la semana 20 de gestación. Tras el nacimiento este número comienza a disminuir progresivamente. Durante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se establecen fenómenos de reclutamiento de un número determinado de folículos para seleccionar, entre ellos, el destinado a ovular, mientras el resto desaparecerán por un proceso de atresia por apotosis o muerte celular, de modo que en todo el período reproductivo sólo entre 400 y 500 ovocitos alcanzarán la ovulación. 79

5 El número de folículos decrece de forma logarítmica durante toda la etapa reproductiva y en la década que precede a la menopausia se observa un aumento del número de folículos que sufren la atresia. El conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la reserva folicular ovárica, que está genéticamente programada, y es un factor determinante en la edad de aparición de la menopausia que, por término medio, suele tener lugar en torno a los 50 años. A diferencia de lo que ocurre con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades más tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que la edad de la menopausia no ha variado desde la época de los griegos. Se ha comprobado que las mujeres con síndrome de ovario poliquístico disponen de una mayor dotación folicular ovárica en el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar fallo ovárico prematuro. Por el contrario, existen,, situaciones en las que la dotación de células germinales del ovario se encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a anomalías cromosómicas, especialmente a alteraciones en el cromosoma X. Existen factores que pueden acelerar el ritmo de pérdida de la dotación folicular y adelantar la aparición del fallo gonadal, tales como la exposición a productos tóxicos, tratamientos de quimioterapia o radioterapia, antidepresivos, estrés, enfermedad inflamatoria pélvica y cirugía ginecológica por procesos benignos como la endometriosis, que se han relacionado con el fallo ovárico prematuro. La ooforectomía unilateral adelanta la aparición de la menopausia en 1-2 años, y lo mismo sucede tras la histerectomía simple o la ablación endometrial presumiblemente por el compromiso de la irrigación ovárica. El tabaquismo ha demostrado que puede alterar el proceso de envejecimiento ovárico de forma que puede adelantar la edad a la que sobreviene la menopausia hasta en 2 años. Existe una relación dosis-respuesta en relación con la cantidad de cigarrillos y de años en que se ha fumado. No se ha encontrado correlación alguna entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia. En la mayoría de los estudios, la raza, la talla o el número de partos no se ha demostrado que influyan sobre la edad de la menopausia. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que la menopausia más tardía se asociaba con un mayor número de hijos. El consumo de alcohol se asocia con la aparición de la menopausia a una edad más tardía. TRANSICIÓN MENOPÁUSICA Con el incremento de la esperanza de vida desde aproximadamente los 50 años a los 80 y la relativamente fija edad de la menopausia, un gran número de mujeres pasan casi un tercio de su vida en estado postmenopausico. Por ello, ha ido creciendo el interés por el estudio de la 80

6 cronología de la menopausia así como de la repercusión del déficit estrogénico en múltiples aspectos de la salud de la mujer. Según el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) celebrado en julio de 2001, la transición menopáusica comprende el periodo de tiempo que comienza con las variaciones en la duración del ciclo menstrual y con la elevación de la FSH, y finaliza con la desaparición del periodo menstrual, clásicamente confirmado cuando va seguido por 12 meses de amenorrea. La perimenopausia, etapa que se considera como más sintomática, comienza al mismo tiempo pero finaliza un año después del último periodo menstrual. El STRAW clasificó la vida de la mujer en función de su época reproductiva en 7 etapas en relación al final del periodo menstrual (Figura 2). El evento central es la menopausia (punto cero), y la duración y edad a la que comienza cada etapa son variables en cada mujer. Cinco de esas etapas son previas a la menopausia, de las que las 2 últimas corresponden a la transición menopáusica, y dos son posteriores. Figura 2. Fases del envejecimiento reproductivo femenino en relación a la menopausia definidas por el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Soules MR et al: Fertill Steril 76: ,2001). La estratificación en etapas se basa fundamentalmente en cambios en el ciclo menstrual. En la transición menopáusica temprana (fase -2) los ciclos menstruales, regulares hasta este momento, se tornan más variables en su duración (con cambios superiores a los 7 días) habitualmente acortándose a expensas de una reducción de la fase folicular. Para algunos autores la longitud del ciclo ovulatorio ya se acorta en la edad reproductora tardía (fase -3). Por el contrario, la transición menopáusica tardía se caracteriza por un alargamiento de los ciclos con al menos un periodo intermenstrual de 60 o más días, y una concentración sérica de FSH superior a 40 UI/L. 81

7 No existe ningún marcador que indique con precisión el último ciclo menstrual. La probabilidad de estar ante la menopausia aumenta con la edad de la mujer y la duración de la amenorrea. En mujeres con al menos un intervalo intermenstrual de más de 60 días el tiempo medio para la menopausia es de 2,6 a 3,3 años. En mujeres de más de 45 años que presenten un intervalo de amenorrea de 180 días, sólo entre un 45% y un 72% de ellas dicho fenómeno se debe a la menopausia. Si el tiempo de amenorrea es de un año, la probabilidad de que la causa sea la menopausia llega al 90%. Por este motivo, para reconocer la instauración de la menopausia se exige que la última menstruación vaya seguida de un año de amenorrea. CAMBIOS ENDOCRINOLÓGICOS ASOCIADOS A LA TRANSICIÓN MENO- PÁUSICA. MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OVÁRICA. La esencia del concepto del envejecimiento ovárico es que la cronología de los eventos reproductivos, incluida la transición desde los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente a la menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad de la reserva de folículos en reposo. Durante los años previos a la menopausia los oocitos sufren una aceleración en la proporción de pérdida hasta que finalmente la disponibilidad de oocitos se agota. Faddy y colaboradores comunicaron que esta aceleración en la pérdida de oocitos se inicia cuando el número total de oocitos alcanza aproximadamente los , lo que suele ocurrir a una edad entre los 37 a 38 años. En el momento de la menopausia el número de oocitos ha descendido hasta algunos cientos. La progresiva disminución de la reserva folicular producirá un drástico descenso de la concentración de hormona antimülleriana. Esto se refleja en una mínima capacidad para reclutar folículos antrales sensibles a la FSH, lo que conlleva a una disminución en los niveles de concentración de la inhibina B y como consecuencia un ascenso de la concentración de FSH. Es en el marco de este proceso donde las concentraciones de AMH, inhibina B y FSH pueden ser claves a la hora de intentar seguir los pasos de la transición menopáusica. Una visión más amplia del proceso de transición menopáusica es la que contempla la existencia de cambios, relacionados con la edad, en la regulación hipotálamo hipofisaria del eje gonadotropo e independientes de los cambios hormonales del entorno ovárico, que contribuyen al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparición del ciclo reproductivo. La esencia de estos acontecimientos posiblemente estén relacionados con cambios en el mecanismo de retroalimentación positivo del estradiol. FSH El marcador hormonal de reserva ovárica más ampliamente utilizado en la práctica clínica es la determinación de FSH en fase folicular temprana (3º-5º día del ciclo), tanto para diagnosticar la menopausia como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la mujer. 82

8 Diversos estudios usando grandes cohortes de mujeres han demostrado que durante la transición menopáusica las concentraciones plasmáticas de FSH se elevan de forma progresiva. Este aumento en la concentración de FSH circulante es atribuido al descenso del número de folículos lo que determina una menor producción de inhibinas. Se han intentado definir puntos de corte de FSH para definir la transición menopáusica y la menopausia. En un análisis randomizado de los niveles de FSH de 576 mujeres entre 35 y 60 años, participantes en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) , se observó que las concentraciones de FSH se incrementan significativamente en las sucesivas etapas reproductivas. Usando curvas ROC, se demostró que los puntos de corte óptimos para distinguir entre fase reproductiva y transición menopáusica son de 13 UI/L (sensibilidad de 67,4 % y especificidad de 88,1 %) y de 45 UI/L (sensibilidad de 73,6 % y especificidad de 70,6 %) para distinguir entre transición menopáusica y menopausia. Aunque los puntos de corte fueron muy similares a los obtenidos por otros autores (10 UI/L y 40 UI/L respectivamente), por la sensibilidad obtenida, la determinación de FSH demostró una limitada utilidad para distinguir entre las distintas fases reproductivas. Cuando se analiza la distribución de los datos de FSH obtenidos para mujeres en la transición menopáusica y mujeres postmenopáusicas se observa un considerable solapamiento. Este hecho probablemente refleja la amplia fluctuación interciclo de la FSH, que se ha descrito asociada a la reserva ovárica disminuida típica de la proximidad a la menopausia. Otros estudios sugieren que las concentraciones de FSH, aunque se correlacionan con los criterios basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo que cualquiera de dichos criterios para definir la transición menopáusica tardía. No obstante, se ha demostrado que la determinación de la concentración de FSH añade valor predictivo a los marcadores basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del STRAW que incluye una concentración de FSH superior a 40UI/L como criterio adicional para la transición menopáusica tardía. La elevación de la FSH en la fase folicular temprana, asociada con la transición menopáusica, se hace evidente en muchas mujeres a partir de los 40 años y se ha asociado a un pobre pronóstico en cuanto a su fertilidad futura. Aunque la utilidad de la cuantificación de FSH tiene una utilidad muy limitada para predecir la menopausia, en ocasiones sólo se dispone de los valores de FSH, sin otros datos clínicos como los patrones del ciclo menstrual. Estradiol Contrariamente a lo que se creía las concentraciones séricas de estradiol no disminuyen gradualmente, junto con la reducción de la reserva folicular ovárica, en los años anteriores a 83

9 la menopausia. Estudios recientes demuestran que las concentraciones de estradiol, aunque erráticas, tienden a estar discretamente elevadas durante la transición menopáusica, comparadas con las concentraciones obtenidas durante la etapa reproductiva. El responsable de este incremento parece ser el aumento de la respuesta folicular ovárica al aumento de las concentraciones de FSH característica de estos años. La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad reproductiva es producido por el folículo preovulatorio. Los folículos más pequeños producen tan sólo una parte muy pequeña del estradiol circulante y, por tanto, la disminución de la reserva folicular ovárica tiene un escaso reflejo en la producción estrogénica del ciclo ovárico. El incremento del estradiol sérico asociado a la reducción de la reserva ovárica es consecuencia del reclutamiento folicular precoz y el crecimiento folicular acelerado debido al incremento de los niveles de FSH. Algunos autores han observado un descenso del estradiol en fase temprana del ciclo al final de la transición menopáusica, que podría ser explicado en gran parte como un reflejo del incremento del número de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este periodo. Progesterona Las concentraciones de progesterona durante la transición menopáusica temprana, a pesar de la presencia de ciclos menstruales regulares, son más bajas que en la etapa reproductiva, y varían inversamente con el índice de masa corporal. Conforme se incrementa la edad se hacen más prevalentes los ciclos anovulatorios. La progesterona se ha usado como marcador de ovulación. Una fase lútea normal se asocia a concentraciones de progesterona superiores a 18 nmol/l (5,66 ng/ml), y concentraciones superiores a nmol/l (9,4-10 ng/ml) 7 días después del aumento de la temperatura basal (día 21 a 23 del ciclo, si este es regular) son indicativas de ovulación. La muestra debería obtenerse el séptimo día tras la elevación de la temperatura basal, ya que si se obtiene sistemáticamente el día 21 del ciclo puede inducir a error, ya que la primera fase del ciclo no tiene la misma duración en todas las mujeres, sobre todo durante la transición menopáusica. La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de ovulación desciende del 60% a menos del 10% durante los 6 años previos a la menopausia. Las concentraciones séricas de progesterona en mujeres postmenopáusicas suelen se inferiores a 2nmol/L (0,63 ng/ml). Inhibina B Las inhibinas son glicoproteínas heterodiméricas que forman parte de la superfamilia de los factores transformadores del crecimiento TGF-β. Son producidas sobre todo por las células de la granulosa y de la teca en el ovario y por las células de Sertoli en el testículo, y en menor proporción por algunos tejidos extragonadales, tales como la médula ósea, el cerebro, la hipófisis y las glándulas suprarrenales. 84

10 Las inhibinas se componen de una subunidad α unida por un puente disulfuro a una subunidad β. Existen dos formas de subunidad β: la βa y la βb, las cuales al asociarse con una única subunidad α dan lugar a la formación de los dímeros de inhibina A e inhibina B respectivamente. Su acción biológica consiste en regular la secreción de FSH mediante un mecanismo de retroalimentación negativo, que se ejerce a nivel de la expresión del gen que codifica la subunidad β de la gonadotropina. Durante el ciclo menstrual el nivel máximo de inhibina B se alcanza en la fase folicular precoz, reflejando su producción por los folículos pequeños (preantrales y antrales pequeños) mientras que es prácticamente indetectable en la fase lútea. Por el contrario, los niveles de inhibina A aumentan durante las fases folicular tardía y lútea, reflejando su producción por el folículo maduro y el cuerpo lúteo. Numerosos estudios han evidenciado las bajas concentraciones de inhibina B en mujeres premenopáusicas al final de su ciclo reproductivo. Estudios sobre la transición menopáusica han permitido establecer que uno de los eventos endocrinológicos más significativos en las fases iniciales de este periodo es una sustancial disminución de los niveles circulantes de inhibina B. Esta reducción de la concentración de inhibina B ocurre más precozmente que el descenso en la concentración de inhibina A y estradiol, los otros factores producidos por las células de la granulosa que controlan la secreción de FSH. Ello sugiere que la reducción de inhibina B es responsable del incremento monotrópico de FSH observado en el envejecimiento ovárico. La inhibina B ha sido propuesta como un marcador de la cantidad de folículos antrales pequeños en crecimiento. Cuando el tamaño del pool folicular decrece, las concentraciones séricas de inhibina B caen y aumentan las concentraciones de FSH. Para facilitar la interpretación y la sensibilidad de la dosificación de inhibina B, debido a que la concentración cambia a lo largo del ciclo menstrual, siendo máxima entre la fase folicular temprana y media, debe realizarse la extracción de sangre en la fase folicular temprana del ciclo menstrual. Se ha descrito que las concentraciones de inhibina B pueden estar influenciadas, además de por la fase del ciclo menstrual, por el índice de masa corporal, e incluso por la raza de la mujer evaluada. Una importante utilidad clínica de la determinación de inhibina B es como un marcador de la función gonadal en pacientes que han sido sometidas a tratamientos con radioterapia o quimioterapia. En estos casos el diagnóstico de insuficiencia ovárica es fácil cuando ésta es completa, ya que el patrón bioquímico es el de un hipogonadismo hipergonadotrópico (concentraciones muy bajas de estradiol y elevadas de gonadotropinas). Sin embargo, en casos de insuficiencia ovárica parcial, la medida de las concentraciones de inhibina B puede tener valor diagnóstico y pronóstico. En niñas prepuberales la quimioterapia se asocia a una supresión de inhibina B, normalmente 85

11 transitoria, que puede indicar una detención en el desarrollo folicular. La supresión mantenida de la inhibina después del tratamiento puede indicar un daño ovárico permanente. En mujeres adultas supervivientes de un cáncer infantil, con ciclos menstruales regulares y una función ovárica aparentemente normal, los valores bajos de inhibina B tienen un valor pronóstico de viabilidad ovárica. Hormona antimülleriana (AMH) La AMH es una glicoproteína dimérica miembro de la familia de los factores de diferenciación y crecimiento de tipo β (TGF-β). Fue inicialmente identificada como el factor producido por las células de Sertoli testiculares y que induce la regresión de los conductos de Müller durante el desarrollo fetal masculino. La AMH es expresada en la mujer, durante la fase reproductiva por las células de la granulosa de los folículos ováricos, pero sólo por los folículos en crecimiento. Se le atribuyen dos funciones importantes en la foliculogénesis; 1) Inhibe el reclutamiento de los folículos primordiales hacia la reserva de folículos en crecimiento y 2) Atenúa el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento e inhibe su selección para la dominancia. La AMH controla, por tanto, la formación de los folículos primarios inhibiendo el excesivo reclutamiento folicular por la FSH, siendo un factor importante en el control del tamaño de la reserva de folículos en crecimiento (Figura 3). Figura 3. Modelo de la acción de la AMH en el ovario. La AMH es producida por los folículos pequeños en crecimiento (primarios y preantrales). La AMH inhibe el reclutamiento folicular (1) y atenúa el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento e inhibe su selección para la dominancia (2). (Visser JA et al Reproduction (2006) ) 86

12 Todo parece indicar que el número de folículos en crecimiento se correlaciona con el pool de folículos primordiales a partir del cual han sido reclutados. Por este motivo se considera que las concentraciones séricas de AMH están en relación con el tamaño de la reserva folicular ovárica, siendo por tanto un marcador de dicha reserva ovárica. La cuantificación de AMH ha sido postulada por algunos autores como uno de los marcadores más precoces del envejecimiento ovárico. Existe una estrecha correlación entre las concentraciones de la AMH y el grado de respuesta ovárica a la hiperestimulación en el tratamiento para la fertilización in vitro así como con el recuento ecográfico de folículos antrales (marcador ecográfico de reserva ovárica). Los niveles de concentración de AMH disminuyen al aumentar la edad de la mujer en el contexto del envejecimiento ovárico fisiológico. La ventaja de la cuantificación de AMH, frente a la de la inhibina B, la FSH y el recuento ecográfico de folículos antrales es que se ha comprobado que la concentración de AMH se mantiene relativamente constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variación entre ciclos diferentes. Sowers y colaboradores publicaron a finales de 2008 un estudio en el que evalúan si los cambios de concentración de la AMH y la inhibina B con la edad están en relación con la cronología y la edad a la que ocurre la menopausia. Sus datos corresponden al seguimiento de 50 mujeres de raza caucásica durante 6 años, durante los que, sufrieron la transición menopáusica. Este estudio refleja un claro descenso de las concentraciones tanto de la AMH como de la inhibina B (cuantificadas en fase folicular temprana) llegando a niveles de concentración indetectables 5 años antes de la menopausia para la AMH y entre los 4 a 5 años previos a la última menstruación para la inhibina B. Concluyeron que la AMH era mejor marcador de la cronología de la transición menopáusica que la inhbina B. Teniendo en cuenta la mínima variación durante el ciclo menstrual de la AMH, esta hormona puede ser un buen marcador de la depleción folicular y su descenso a niveles indetectables puede ser una señal del inicio de la última etapa de la transición menopáusica. Por otra parte las mujeres son síndrome de ovario poliquístico presentan valores elevados de AMH, que muestran una correlación positiva con el grado de disfunción ovulatoria. La cuantificación de las concentraciones de AMH pueden ser útiles también como marcador de recidiva tumoral en mujeres con tumores del las células de la granulosa. Recuento del número de folículos antrales (RFA) El RFA es el marcador ecográfico más aceptado para cuantificar la reserva ovárica ya que se ha demostrado que es un reflejo de la reserva de folículos primordiales en el ovario. El recuento de folículos antrales ha sido propuesto también como predictor de la menopausia. 87

13 Los folículos en fase antral se distinguen bien mediante estudio ecográfico, su contenido líquido crea una marcada interfase con el tejido sólido ovárico circundante. Se cuentan los folículos entre 2 y 9 mm. Se considera 2 mm el tamaño mínimo (por la resolución de los ecógrafos), y 10 mm el diámetro máximo, considerando que los folículos con tamaños superiores ya han iniciado su desarrollo. Aunque parece que no existe variación intraciclo, existen variaciones importantes entre ciclos menstruales. La variabilidad intraobservador e interobservador también debe tenerse en cuenta, aunque que existen estudios que demuestran una baja variabilidad entre distintos ecografistas. UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGNÓSTICO DE LA TRANSICIÓN MENOPÁUSICA Hale y colaboradores estudiaron los cambios en las concentraciones de AMH, Inhibina B y FSH a lo largo de las 4 etapas previas a la menopausia, siguiendo las fases definidas por el STRAW. Evidenciaron que entre la fase -5/-4 (etapa reproductiva media) y la fase -3 (etapa reproductiva tardía) existe un fuerte descenso de las concentraciones de AMH, un menor descenso en las concentraciones de Inhibina B y un ascenso de FSH en fase folicular temprana, a la vez que una reducción en la longitud del ciclo menstrual. Con la progresión hacia las fases -2 (transición menopáusica temprana) y -1 (transición menopáusica tardía) se observa un mayor aumento en las concentraciones de FSH y una más intensa disminución en las concentraciones de AMH e inhibina B. Estos autores sugieren que tanto la inhibina B como la AMH superan a la FSH como marcadores bioquímicos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio y la progresión de la transición menopáusica. A pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos marcadores hormonales, son necesarios estudios con mayor número de mujeres para clarificar los puntos de corte que podrían ser útiles para el diagnóstico de la transición menopáusica. Actualmente este diagnóstico se basa en signos y síntomas clínicos, y en los cambios en el patrón del ciclo menstrual, que pueden ser reforzados por la evaluación hormonal de la paciente. PRODUCCIÓN HORMONAL POSTMENOPÁUSICA Tras la menopausia se produce un aumento de 10 a 20 veces de la FSH y de aproximadamente 3 veces de la LH llegando a sus niveles máximos entre 1 y 3 años tras la última regla, tras lo cual ocurrirá una disminución gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas. El ovario posmenopáusico secreta principalmente androstendiona y testosterona. Aunque la androstendiona es el principal esteroide que se produce en el ovario posmenopáusico, la mayor parte de la androstendiona circulante es de origen suprarrenal. Después de la menopausia 88

14 las concentraciones séricas de esta hormona son aproximadamente la mitad de las observadas previamente. La dehidroepidandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS), que se originan en la suprarrenal, disminuyen pronunciadamente con la edad, encontrándose concentraciones hasta un 70 % para la DHEA y un 74 % para al DHEAS más bajas en la década posterior a la menopausia que en la mujer fértil. Aunque la cantidad de testosterona circulante en la mujer menopáusica disminuye aproximadamente en un 25 %, en la mayoría de las mujeres el ovario posmenopáusico secreta más testosterona que el premenopáusico. Con la desaparición de los folículos y los estrógenos, las gonadotropinas aumentadas inducen al tejido estromal remanente en el ovario a producir mayores concentraciones de testosterona. Sin embargo, la cantidad total de testosterona disminuye por la reducción de su fuente principal, la conversión periférica de androstendiona. En la mujer posmenopáusica el estrógeno más importante (concentración en sangre) es la estrona y su origen no es folicular, ya que han dejado de madurar folículos y se forma por aromatización periférica de la androstendiona, que como se ha mencionado anteriormente es principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de estradiol circulante son muy bajos y derivan fundamentalmente de la conversión periférica de estrona. Existe una correlación positiva entre las concentraciones de estrona y estradiol con respecto al índice de masa corporal. El grado de conversión de androstendiona a estrógenos se correlaciona con el índice de masa corporal. Esta mayor producción de estrógenos probablemente se debe a la capacidad del tejido adiposo de aromatizar andrógenos. La proporción andrógenos/estrógenos cambia drásticamente tras la menopausia, debido a la caída más pronunciada de los estrógenos, lo que hace común la aparición de hirsutismo leve. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA MENOPAUSIA Más del 70% de las mujeres presenta, durante la transición menopáusica, signos y síntomas derivados de la disminución de la competencia folicular, así como del déficit estrogénico. Los síntomas más frecuentemente asociados con la menopausia son, además de los trastornos del patrón menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio. La intensidad, duración y la frecuencia de estos síntomas son muy variables. Los síntomas observados más frecuentemente se pueden agrupar del siguiente modo: 1. Trastornos del patrón menstrual. Cuando la mujer llega a la transición menopáusica los intervalos intermenstruales se alargan, seguidamente aumenta el número de ciclos anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados irregulares, y en ocasiones abundantes. 89

15 2. Inestabilidad vasomotora. Los sofocos son más comunes en la transición menopáusica tardía y en el período postmenopáusico temprano. Para entre un 15 a un 20% de las mujeres, estos síntomas son suficientemente intensos como para alterar su calidad de vida. En ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar espontáneamente a los pocos años, pero en algunos casos persisten durante más tiempo. La prevalencia de los sofocos depende de la raza, y se incrementa con la obesidad, la menopausia quirúrgica, la inactividad física y el hábito tabáquico. 3. Cambios atróficos. La deficiencia estrogénica conduce a un adelgazamiento del epitelio vaginal, con frecuencia dando lugar a una atrofia vaginal con síntomas de sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca distintos síntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis y cistitis no bacterianas. 4. Problemas de salud secundarios a la deprivación prolongada de estrógenos: enfermedad cardiovascular y osteoporosis. MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de riesgo cardiovascular son contradictorias. Tradicionalmente se ha considerado que la menopausia implica un incremento de riesgo cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lipídico. No obstante, numerosos autores afirman que la menopausia no implica un deterioro de los factores de riesgo cardiovascular. El hecho de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovascular no implica que esta no tenga un papel aterogénico mediado por factores distintos a los clásicos factores de riesgo. A los estrógenos se le atribuye un efecto protector frente al riesgo aterosclerótico. MENOPAUSIA Y PÉRDIDA DE MASA ÓSEA La deprivación estrogénica después de la menopausia, natural o quirúrgica, conduce a un aumento de la resorción ósea, que es consecuencia del incremento de factores de crecimiento, tales como M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la IL-1, IL-6 y TNF, que conducen al incremento de células precursoras de osteoclastos y mayor resorción ósea. La osteoclastogénesis se inicia con la unión de un ligando en la superficie del osteoblasto (RANKL) con un receptor de la célula precursora de osteoclasto (RANK) iniciando esta interacción la cascada de eventos que conducen a la maduración del osteoclasto. La osteoprotegerina, o factor de inhibición de la osteoclastogénesis, una proteína de 380 aminoácidos producida fundamentalmente por los osteoblastos maduros, se une a RANKL, bloqueando la unión con RANK, e inhibiendo la osteoclastogénesis. La paratohormona, la vitamina D y la IL-11 son 90

16 antirresortivos porque aumentan la síntesis de osteoprotegerina. Los estrógenos incrementan también la síntesis de osteoprotegerina a la vez que aumentan la apoptosis de los osteoclastos. Los estrógenos tienen además otras funciones que indirectamente afectan al metabolismo del calcio: disminuyen la sensibilidad ósea a la paratohormona y aumentan la secreción de calcitonina; incrementan la reabsorción renal de calcio, y aumentan el número de receptores así como los niveles plasmáticos de 1,25 dihidroxi vitamina D. Las acciones antirresortivas de los estrógenos explican la pérdida de masa ósea que se observa cuando empieza a decaer la función ovárica. Esta pérdida ósea comienza en la perimenopausia como refleja el incremento que se objetiva en los marcadores bioquímicos tanto de síntesis (osteocalcina), como en los de resorción ósea (piridolina y desoxipiridolina). Los datos existentes en cuanto a la asociación entre menopausia y depresión son contradictorios. En lugar de una relación con los cambios hormonales que ocurren durante la menopausia, podría existir una relación entre la depresión y diferentes acontecimientos estresantes que suelen ocurrir en este periodo de la vida de la mujer. Existen algunos efectos clínicos menos conocidos de la transición menopáusica. Se ha comunicado que la frecuencia de ataques epilépticos tiende a aumentar en la perimenopausia, para luego descender. Esta observación podría ser explicada por los periodos de hiperestrogenismo asociados a esta fase. Algunos tipos de migrañas, especialmente aquella que se presenta en el periodo premenstrual, también tienden a exacerbarse durante la perimenopausia, para luego hacerse menos frecuentes e incluso desaparecer. Así mismo se ha descrito un aumento de crisis de asma bronquial en la transición menopáusica, que tienden a ceder con la terapia hormonal sustitutiva, un incremento en la sintomatología digestiva, e incluso una aceleración del envejecimiento cutáneo. 91

17 BIBLIOGRAFÍA Burger HG, Dudley E, Mamers P, Groome N, Robertson DM. Early follicular phase serum FSH as a function of age: the roles of inhibin B, inhibin A and estradiol. Climacteric 2000; 3:17-24 Casabiell, X. Eje Hipotálamo-Hipófiso-Ovárico (HHO). PDFs%202004_05/PDFS/EjeHHOvario_XCasabiell.pdf Ferrer Canabate J, Tovar I, Martinez P. Osteoprotegrin and RANKL/RANK system: is it the future of bone metabolism?. Ann Med Interna 2002; 19: Hale GE, Zhao X, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Henrich JB, Hughes JP, Kaufman SC, Brody DJ, Curtin LR. Limitations of follicle-stimulating hormone in assessing menopause status: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES )*. Menopause 2006; 13: Landgren BM, Collins A, Csemiczky G, Burger HG, Baksheev L, Robertson DM. Menopause transition: Annual changes in serum hormonal patterns over the menstrual cycle in women during a nine-year period prior to menopause. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Martin KA, Manson JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The menopausal transition. Fertil Steril 2008; 90:S61-65 Randolph JF, Jr., Crawford S, Dennerstein L, Cain K, Harlow SD, Little R, Mitchell ES, Nan B, Taffe J, Yosef M. The value of follicle-stimulating hormone concentration and clinical findings as markers of the late menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Randolph JF, Jr., Sowers M, Gold EB, Mohr BA, Luborsky J, Santoro N, McConnell DS, Finkelstein JS, Korenman SG, Matthews KA, Sternfeld B, Lasley BL. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Santoro N, Crawford SL, Lasley WL, Luborsky JL, Matthews KA, McConnell D, Randolph JF, Jr., Gold EB, Greendale GA, Korenman SG, Powell L, Sowers MF, Weiss G. Factors related to declining luteal function in women during the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:

18 Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril 2001; 76: Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnell D, Yosef M, Jannausch ML, Zhang D, Harlow S, Randolph JF, Jr. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Sowers MR, Zheng H, McConnell D, Nan B, Harlow S, Randolph JF, Jr. Follicle stimulating hormone and its rate of change in defining menopause transition stages. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, de Jong FH, Peeters PH, van der Schouw YT, Broekmans FJ. Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Visser JA, de Jong FH, Laven JS, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction 2006;131:1-9 EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO COMITÉ DE EDUCACIÓN M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez ISSN Abril