Terapéutica hormonal sustitutiva: recientes avances

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1 8 Terapéutica hormonal sustitutiva: recientes avances M. ESCUDERO FERNÁNDEZ*, I. CRISTÓBAL GARCÍA**, F. J. GUADALIX LÓPEZ** * Catedrático de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. ** Profesor Asociado de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. INTRODUCCIÓN El problema que representa la menopausia y sus consecuencias ha sido un tema de preocupación muy antiguo. Así, ya en 1777, Laeke recomendaba la leche de burra, las frutas y la cerveza londinense para compensar los efectos de la menopausia. Posteriormente, en 1889, Brown Sequard aconseja la ingesta de extractos glandulares a mujeres castradas, y ya 1896 Emil Knauer propuso el trasplante de ovarios. Marañón (1), en su tratado sobre el climaterio de 1936, se refiere al tratamiento opoterápico del síndrome climatérico y relata que dicho tratamiento debe de ser como un traje cortado a la medida. Tanto durante la etapa peri como en la postmenopáusica, los niveles de hormonas circulantes de esteroides sexuales dependen de múltiples factores independientes de la edad y el tiempo transcurrido desde la menopausia. Entre estos figuran fundamentalmente la obesidad, y los hábitos dietéticos, como son la ingesta de alcohol o el tabaco. Por ello, deberemos de individualizar la THS en función de los parámetros de actividad estrogénica, bien por monitorización de las concentraciones plasmáticas de estradiol o simplemente por la citología vaginal, debido a que este epitelio representa un excelente efector estrogénico.

2 124 A finales de la década de los sesenta se produce un verdadero boom en la administración de estrógenos para paliar la entomatología climatérica, en que los autores anglosajones llamarían Femenine forever. Es decir, que contribuirían a envejecer lentamente, mantenerse sexualmente atractivas y ayudarían a la prevención de la osteoporosis y las cardiopatías. Durante los años 70 la THS se identificó como un buen método en la prevención de la osteoporosis y en los años 80 con la prevención de la enfermedad cardiovascular (2). En la actualidad existen numerosas controversias sobre el tratamiento de la sintomatología climatérica. El tratamiento hormonal permite paliar eficazmente la mayoría de los trastornos. Sin embargo, estos tratamientos tienen sus limitaciones y en no pocas ocasiones sus contraindicaciones. En el presente capítulo vamos a analizar alguno de los aspectos más recientes y, en ocasiones, controvertidos, de la THS y de la fisiopatología de la menopausia. LA TRANSICIÓN MENOPÁUSICA Durante la pasada década o más, la mayoría de los autores han mostrado gran interés en la menopausia y sus consecuencias óseas y cardiovasculares. Más recientemente se han añadido los estudios de los posibles efectos de la deprivación estrogénica sobre la función cerebral y la aparición de demencia. La OMS define la menopausia como el cese permanente de la menstruación, que resulta de la pérdida de actividad folicular ovárica. El término permimenopausia se utiliza para definir el período que comprende desde los primeros síntomas que indican la proximidad de la menopausia y concluye 12 meses después de la última regla. Al referirnos a la transición menopáusica, nos referimos a la parte de la perimenopausia que incluye desde el inicio de la misma hasta el último período menstrual. El desarrollo folicular y la producción hormonal ovárica están controladas por la FSH y la LH, la cual está bajo control de la GnRH hipotalámica, que es segregada de forma pulsátil y controlada por un feed-back negativo de estradiol y progesterona. El estudio de la LH ha contribuido en gran medida a nuestros conocimientos actuales de la menopausia y la transición menopáusica. La FSH también está controlada parcialmente por la GnRH, pero dispone de un importante componente de secreción autónoma, independiente de la GnRH y en la que está implicada la acción local de la activina. La fuente principal de estradiol circulante durante el ciclo menstrual normal es el folículo dominante y durante las fases interciclos los niveles se mantienen por los mútliples folículos en crecimiento. La inhibina es el nombre genérico que se da a una familia de glicoproteínas gonadales con una estructura dimérica (3), habiéndose descrito dos especies, A y B, con una subunidad α común y dos subunidades β diferentes. La principal función de la inhibina es suprimir la síntesis y/o secreción de la FSH mediante acción hipofisaria directa. Las activinas, sin embargo, son dímeros de las subunidades β, con acción fundamentalmente paracrina y autocrina, pero que tienen la capacidad de activar la FSH. La actividad biológica de la activina se modula por un tercer péptido gonadal, la folistatina. Tanto la inhibina como el estradiol son productos de la granulosa del ovario. Mientras que el estradiol lo produce fundamentalmente el folículo dominante, por estudios de concentración de inhibina en venas ováricas, se ha podido comprobar que esta hormona la producen de forma similar el ovario del folículo dominante como el contratalateral, indicando que los folículos ováricos no dominantes también contribu-

3 yen en la circulación de la inhibina (4). Este hecho es importante para conocer la diferente regulación de la FSH que ejercen el estradiol, sólo producido en el folículo dominate, y la inhibina. El número de folículos primordiales en el ovario humano es máximo en la época fetal, para disminuir progresivamente después del nacimiento conforme se incrementa la edad, hasta aproximadamente los 38 años. A partir de esa edad se produce un descenso mucho más rápido en el número de folículos primordiales y al final de la vida menstrual de la mujer, los folículos están prácticamente ausentes de los ovarios. En esta época se podría demostrar, en base a esta ausencia de folículos, una muy baja concentración periférica de estradiol (un 10% menos del nivel de la vida reproductiva) e inhibina (en general indetectable), lo que produciría un incremento en la FSH circulante de hasta 10 a 15 veces mayor que el nivel detectable en la fase folicular. Como decíamos previamente, la transición menopáusica es la época en la que los ciclos se hacen altamente variables, tanto en regularidad como en cantidad. En un estudio de los niveles hormonales en la perimenopausia (5), se demostró que la frecuencia de ciclos con niveles de progesterona que indicasen ovulación (progesterona >10 nmol/l) descendió del 60% a menos del 10% durante los seis años que precedían al final de los ciclos menstruales, y en los últimos seis a nueve meses previos a la menopausia tan sólo se pudo demostrar una progesterona indicadora de ovulación en el 4,8% de los casos. Son pocos los trabajos publicados que estudien de forma longitudinal los cambios hormonales en la perimenopausia. En un reciente estudio denominado Melbourne Mid-life Project (6) se reclutaron 437 mujeres entre 45 y 55 años de edad para intentar conocer los cambios hormonales durante la transición menopáusica. Los niveles de FSH fueron más bajos en el grupo control (sin cambios en la cantidad o regularidad de las reglas), frente a los demás grupos de mujeres, clasificándolas según hubieran tenido cambios en la cantidad, en la regularidad o en ambas de sus reglas. Las mujeres con cambios tanto en la cantidad como en la regularidad fueron las que mostraron una FSH más alta, excepción hecha de las mujeres en amenorrea de tres o más meses. Igualmente, los niveles de estradiol fueron más bajos en los grupos de pacientes con cambios en las reglas, frente al grupo control y las mujeres sin reglas en al menos tres meses fueron las que mostraron los niveles significativamente más bajos, mostrando hasta un 42% menos que el grupo control. La inhibina, igualmente, estaba disminuida en aquellas mujeres que presentaban cambios en sus reglas y las que presentaban amenorrea tenía un 38% de los niveles del grupo control. En este mismo trabajo, el análisis de los niveles hormonales por edad demostró un progresivo incremento de FSH (11,8% por año), y descenso de estradiol e inhibina (7,8% y 9,9% por año, respectivamente). Desde un punto de vista práctico consideramos importante señalar que un 43% de las mujeres sin cambios en el ciclo menstrual tenía unos niveles de FSH mayores que los de las mujeres jóvenes, frente al 94% de las mujeres en amenorrea. Datos similares a éstos se pueden extraer del Malmö Perimenopausal Project (5), que demuestra un incremento tanto de FSH como de LH en los años previos a la menopausia. La FSH se incrementaría, según estos autores, en 10 a 15 veces los valores previos y la LH en tres a cinco veces, con más de un 80% de disminución del estradiol. Como conclusión, se puede afirmar que la transición menopáusica es un periodo de cambios hormonales importantes, con niveles de estradiol e inhibina relativamente conservados hasta cerca del final del periodo menstrual y cuya característica más importante es el incremento fluctuante, pero progresivo, de la FSH. 125

4 126 Síntomas asociados con la transición menopáusica La mayoría de los estudios muestran un incremento de la sintomatología en la etapa de la transición, mientras que la sintomatología en la menopausia ya establecida depende en gran medida de factores étnicos, socioeconómicos, etc Los síntomas de esta transición incluyen los clásicos síntomas vasomotores de sofocos, con o sin sudoración nocturna, clínica psicológica variada y alteraciones de la esfera sexual. Como decíamos, estos síntomas son más constantes y habituales en la perimenopausia que en la menopausia (7). Algunas mujeres muestran, además, sintomatología similar a la presente en caso de hiperestrogenismo, como tensión mamaria o hinchazón, lo cual puede reflejar las marcadas fluctuaciones en los niveles de estrógenos en la perimenopausia, que en ocasiones asciende hasta a pmol/l. La aparición de estos síntomas y su fisiopatología sugieren que la suplementación hormonal en esta época puede ser muy efectiva para disminuir la clínica, siendo aconsejable administrar, por ejemplo, píldoras de bajas dosis que supriman la secreción de gonadotropinas y disminuyan las fluctuaciones hormonales. En diversos estudios, tanto transversales como longitudinales (8, 9), se ha demostrado que la sensación de bienestar, físico y psíquico, de la mujer perimenopáusica es menor que el de la mujer pre o postmenopáusica. INDICACIONES Y BENEFICIOS DE LA THS Considerar la menopausia como un hecho fisiológico no es una contraindicación para plantearnos determinadas alternativas terapéuticas, debido a que en la última década se ha podido comprobar cómo la reposición estrogénica inducía una mejora en la calidad de vida, con disminución de muerte por enfermedad cardiovascular y un mejor mantenimiento de la masa ósea y, por consiguiente, una disminución del índice de fracturas. Por esto, hoy en día nos planteamos la THS bajo diferentes aspectos: Paliar la sintomatología climatérica, mejorando la calidad de vida de la paciente. Prevención de la osteoporosis. Prevenir la enfermedad cardiovascular. Prevenir patología asociada con la menopausia. No creemos que sea este capítulo el momento más adecuado para analizar los efectos de la THS sobre el hueso o el sistema cardiovascular. Para ceñirnos al título del capítulo que se nos ha asignado nos centraremos tan solo en los aspectos más novedosos de la THS. Para la indicación de una THS, deberemos exigir una práctica médica, cada vez en mayor medida, que individualice el inicio en cada mujer de la THS. Se deben explicar los beneficios, los efectos secundarios, así como de los riesgos inherentes a las diferentes pautas terapéuticas posibles, con el fin de conseguir un máximo de cumplimiento. La THS deberemos de considerarla desde dos perspectivas diferentes, si bien coincidentes en el tiempo y que son: THS curativa y THS preventiva. La THS curativa plantea el alivio de los síntomas agudos, o primarios, como son los trastornos vasomotores y psicológicos, y los denominados síntomas a medio plazo, como son los derivados de la atrofia urogenital y pérdida del colágeno del conectivo. Esta deberá tener una duración óptima de 3 a 5 años para los síntomas agudos y de 5 años para los síntomas a medio plazo.

5 La preventiva ejerce un mayor efecto cuanto más prolongado sea el periodo de tratamiento, pudiendo alcanzar un periodo de 5 a 10 años. Establecidas estas premias, deberemos considerar los potenciales riesgos/beneficios en el establecimiento de la THS con el fin de establecer protocolos y, posteriormente, determinar los resultados. Así, se han intentado establecer parámetros y test para su adecuada administración en cada paciente, como el test de Kupperman, Brzezinnski, o el de Blatt. 127 Efectos vasculares de los estrógenos Las hormonas sexuales se deben considerar como agentes vasoactivos que afectan a la vascularización de múltiples sistemas, igual que afectan a la vascularización del sistema reproductivo. Los estrógenos relajan la musculatura vascular cerebral y coronaria, lo que les confiere cierto efecto protector de las enfermedades cardiovasculares. Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar este efecto de los estrógenos, habiéndose descrito mecanismos directos de relajación y otros indirectos por medio del endotelio vascular. EL 17-β estradiol tiene un efecto directo, endotelio-independiente, de relajación sobre la circulación coronaria, más evidente en arterias coronarias femeninas que en el varón. Esta relajación coronaria es independiente de la presencia de endotelio o no, en estudios in vitro, o de la administración de óxido nítrico sintetasa o inhibidores de la ciclooxigenasa, lo que indica que es un mecanismo puramente muscular, sin estar implicado el endotelio. El mecanismo intrínseco de este proceso permanece desconocido. Se ha descrito, también, la posibilidad de relajación vascular coronaria por medio de un mecanismo calcio antagonista de los estrógenos (10, 11). El endotelio juega un importante papel en la modulación del tono vascular coronario, por medio de la síntesis y secreción de multitud de sustancias. El óxido nítrico produce vasorelajación y se ha demostrado que los estrógenos pueden inducir la síntesis de la óxido nítrico sintetasa calcio-dependiente (12), aumentando con ello la cantidad de dicha enzima presente en la célula. Además, el óxido nítrico parece que enlentece el desarrollo de las placas de ateroma por medio de la inhibición de la proliferación muscular lisa en los vasos y estimulación de la proliferación de células endoteliales (13). Por tanto, los estrógenos pueden ser cardioprotectores por el incremento de síntesis del óxido nítrico. Además los estrógenos pueden ser vasorelajantes por disminuir el efecto de agentes constrictores. Así, se ha comprobado que los estrógenos pueden disminuir o abolir la vasoconstricción inducida por acetilcolina (14, 15). La prostaciclina (PGI 2 ) es una prostaglandina producida por el endotelio que puede inducir vasodilatación e inhibir la activación plaquetaria. Pues bien, se ha comprobado que otro posible mecanismo sinérgico en la cardioprotección estrogénica sería el incremento en la producción de prostaciclinas (16). Se piensa que este mecanismo está mediado por un sistema que estimula de la prostaciclin-sintetasa y la ciclooxigenasa y que sería receptor estrogénico dependiente. Indirectamente, la disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular se puede explicar por la reducción de LDL-colesterol y el aumento de HDL-colesterol que producen los estrógenos, que afectaría al desarrollo de las placas de ateroma. Los progestágenos son antagonistas de los estrógenos a nivel del tracto genital, pero se ha podido comprobar que su inclusión en la THS no altera los efectos cardioprotectores de los estrógenos (17).

6 128 Masa muscular y colágeno cutáneo La masa muscular, así como su potencia, disminuyen tanto en hombres como en mujeres según se incrementa la edad, dependiendo en parte de la actividad física diaria y del peso. Por el momento, no es claro si el uso de estrógenos en la postmenopausia reduce esta disminución del potencial muscular, habiéndose publicado artículos contradictorios (18-20). Queremos señalar que este hecho no debe considerarse como banal, pues una mayor masa y potencia muscular van a reducir el riesgo potencial de fracturas e, indirectamente por medio del ejercicio físico, el riesgo de enfermedad cardiovascular. Igualmente, durante mucho tiempo se ha trabajado en la influencia de los estrógenos sobre el colágeno cutáneo, de forma que es bien conocido el hecho de que estos tratamientos ayudan a mantener el colágeno cutáneo (21). Más tarde se demostró que los estrógenos reducen el recambio ( turnover ) del colágeno y mejoran su calidad (22). Cáncer colorrectal Otro aspecto beneficioso del THS, no siempre considerado por los ginecólogos, es que los estrógenos reducen el riesgo de cáncer colorrectal. Tanto en estudios de cohortes prospectivos como en estudios casos-control (23, 24) se ha probado este hecho, demostrándose que la protección es mayor según se incrementa la duración de uso de los estrógenos. El mecanismo de acción es desconocido. Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral degenerativa que anula la memoria, dificulta el pensamiento y altera el comportamiento de la persona, interfiriendo con su actividad diaria. La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia. En términos de costo sanitario se puede decir que es mayor el gasto sanitario que supone que el de la osteoporosis o el de la enfermedad cardiovascular. Es raro que este proceso se inicie en pacientes jóvenes, habiéndose señalado los 65 años como la edad límite para diferenciar entre inicio temprano y tardío. Después de los 65 años la prevalencia de Alzheimer se incrementa exponencialmente, doblándose cada cinco años, aproximadamente. A diferencia de otras demencias, la enfermedad de Alzheimer es 1,5 a 3 veces más frecuente en mujeres que en hombres (25). En general, el inicio temprano se debe a casos con mutaciones genéticas en alguno de los siguientes tres genes: gen de la proteína precursora del amiloide en el cromosoma 21, el gen S182 del cromosoma 14 o el gen STM2 en el cromosoma 4 (15). Esta anomalías cromosómicas rara vez se asocian con casos de inicio tardío de la enfermedad. Sin embargo, el riesgo de Alzheimer sí está influenciado por polimorfismos de la apolipoproteína E, una proteína plasmática codificada por el cromosoma 19, que interviene en el transporte lipídico (26). Sea como fuere, además de las alteraciones genéticas descritas, es bien conocido por estudios observacionales que hay muchos factores no genéticos que pueden influenciar en el riesgo de desarrollar esta enfermedad. Cada vez hay más evidencias de que en las mujeres la deprivación estrogénica que acontece en la menopausia puede considerarse como uno de dichos factores exógenos.

7 En el sistema nervioso central del adulto los esteroides sexuales juegan un importante papel en el proceso dinámico de formación y remodelación de los circuitos neuronales y la actividad de los neurotransmisores. Los estrógenos regulan la proliferación de proteínas asociadas con la elongación axonal, incrementan el crecimiento de los nervios y promueven la formación de sinapsis entre las células nerviosas. Las acciones neurotrópicas ocurren en la región CA1 del hipocampo, la cual es de las predominantemente afectadas en la enfermedad de Alzheimer. La ooforectomía en ratas jóvenes disminuye la densidad dendrítica en dicha región CA1, efecto que pueden prevenir los estrógenos (27). Los estrógenos influyen en múltiples sistemas neurotransmisores, incluyendo aquellos que utilizan la acetilcolina, norepinefrina, serotonina, dopamina, glutamato y el GABA. El sistema de la acetilcolina es especialmente relevante en la enfermedad de Alzheimer, pues es un neurotransmisor clave en los sistemas neuronales que unen la base cerebral con el hipocampo, el córtex cerebral y las regiones de la amígdala, esenciales para el aprendizaje y la memoria. Los niveles de acetilcolina descienden con la edad, pero en pacientes afectos de Alzheimer disminuyen hasta en un 90%. En ratas ooforectomizadas, los estrógenos incrementan la colin-acetiltransferasa, una enzima necesaria para sintetizar la acetilcolina (28). Además, los estrógenos tienen un cierto efecto antioxidante y anti-inflamatorio, que puede ser útil para reducir el potencial neurotóxico de los β-amiloides y reducir los efectos dañinos de los radicales libres que se acumulan con la edad (25). Su potencial anti-inflamatorio puede moderar los procesos inflamatorios implicados en la formación de las placas neuríticas. Además, los estrógenos incrementan los niveles cerebrales de apolipoproteína E, lo que puede facilitar la reparación neuronal tras una lesión cerebral. Se ha sugerido, por ello, que la THS puede no sólo prevenir el inicio tardío de la enfermedad de Alzheimer, sino que, además, podría llegar a aminorar los síntomas de la enfermedad ya establecida. Las primeras evidencias surgieron de un estudio de cohortes de California llamado Leisure World Cohort Study, en el que se demostró que el uso previo de estrógenos reducía en un 35% el riesgo de padecer un Alzheimer, en comparación con mujeres que no los había utilizado (29), con una odds ratio de 0,65 (IC: 95%; OR: 0,49-0,88). En un estudio de Baltimore, denominado Baltimore Longitudinal Study of Aging, el uso de THS vía oral o transdérmica se asoció con una disminución del riesgo de Alzheimer del 56% (30%). Algunos otros estudios en conjunto muestran una reducción del riesgo del 45% (25). Si bien no hay datos totalmente establecidos, parece que la respuesta es dosis dependiente. El estudio Leisure World demostró una tendencia significativa de disminución del riesgo de Alzheimer cuando se incrementaban las dosis de estrógenos por vía oral. El riesgo fue de 0,78 para las mujeres que tomaban 0,625 mg o menos diariamente, frente a 0,54 para las que tomaban 1,25 mg o más, frente a las que no tomaban estrógenos. El riesgo también disminuye al incrementarse el tiempo de uso de los estrógenos, de forma que el riesgo es de 0,83 cuando la THS se hace durante 3 años o menos, 0,50 para 4 a 14 años y 0,44 para las que hacían THS durante 15 años o más. En cualquier caso, se requieren más estudios para determinar de forma exacta las relaciones entre THS y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Se han publicado hasta la fecha diez estudios de los efectos de la THS en pacientes con enfermedad de Alzheimer bien establecida (31). Todos ellos se deben considerar como preliminares y ninguno de ellos ha estudiado más de 15 pacientes. A pesar de las limitaciones de los trabajos, como son el escaso número de pacientes estudiadas y el escaso seguimiento de las mismas, en todos ellos parece apreciarse una mejo- 129

8 130 ría en los síntomas ya establecidos de enfermedad de Alzheimer. Esta recuperación de algunos síntomas es mayor en los casos de demencia leve o moderada que en los de demencia severa. Los síntomas que mejoran afectan tanto a la memoria, atención, orientación en el tiempo y el espacio, interacción social, etc. Al igual que decíamos para la prevención de la enfermedad, se requieren más estudios, mejor randomizados y con mayor seguimiento. Efectos oculares Las cataratas u opacidades del cristalino son frecuentes según se incrementa la edad y son una causa frecuente de pérdida de visión. Al igual que decíamos del Alzheimer, sería importante determinar los posibles factores exógenos que incrementan el riesgo de cataratas para intentar prevenirlas. Con los años, las proteínas del cristalino se hacen menos solubles, con lo que se pierde transparencia. Cuando se comparan hombres y mujeres, se puede comprobar un leve incremento de la opacificidad de las lentes en las mujeres. Es más, tan sólo es en las mujeres en las que se incrementa la incidencia de cataratas, la mayoría cataratas nucleares, cuando se aumenta la edad. Este hecho es el que hizo pensar en la posibilidad de cambios hormonales que afecten a la transparencia del cristalino. Dado que estos problemas de la transparencia del cristalino se incrementan tras la menopausia, se piensa en el posible papel protector de los estrógenos (32, 33), si bien en una proporción modesta. Los efectos de los estrógenos sobre la transmisión de las lentes no es debida a la autofluorescencia corneal. El efecto bioquímico directo de los estrógenos sobre el cristalino no es bien conocido. Posiblemente el mecanismo no se relacione con un descenso de la glicosilación no enzimática de las proteínas de las lentes (34). Por contra, autores como Cumming (35) han publicado la posible participación de la terapia hormonal sustitutiva en el favorecimiento del desarrollo de las cataratas, fundamentalmente de las cataratas subcapsulares posteriores, con una odds ratio de 2,1, mientras que se disminuye la frecuencia de cataratas corticales (odss ratio: 0,4). En conjunto, los estrógenos parecen tener un efecto protector de la transparencia de las lentes, lo cual puede ser de gran ayuda para intentar mantener la calidad de vida de la paciente postmenopáusica. POTENCIALES EFECTOS COLATERALES DE LA THS Cáncer de ovario Hay numerosos estudios que señalan las posibles relaciones entre el uso de estrógenos en la postmenopausia y el riesgo de cáncer de ovario. La mayoría de los estudios cuentan con pocos casos, por lo que parece que lo más útil sería hacer una recopilación de dichos trabajos. Así, Whitemore, en 1992, hace un meta-análisis de los estudios publicados hasta entonces sin encontrar relación alguna entre THS y cáncer de ovario (36). Un reciente estudio de cohortes, prospectivo, tampoco consiguió demostrar relación entre ambas circunstancias, siempre y cuando la THS no se realizase durante más de 11 años (37). El gran problema de este estudio es que tan sólo incluye 18 pacientes, por lo que se requieren más estudios prospectivos para conocer los verdaderos efectos de la THS sobre el ovario.

9 131 Enfermedad biliar Al igual que en apartados previos, los datos publicados no son concluyentes. El más amplio estudio que intentó recoger estos datos es el Nurses Health Study, que publicó un incremento del riesgo de enfermedad biliar de 1,5 a 2,0 (38). Las posibilidades de necesitar una colecistectomía se incrementaron en este estudio al incrementarse la dosis y duración de la administración estrogénica. Una duda que todavía permanece viva es si la administración por vía parenteral incrementa estos riesgos o no. Melanoma maligno Hay cinco estudios que han publicado la relación entre THS y melanoma maligno (39-43). Un estudio de casos-control demostró un leve incremento del riesgo con el uso continuado de estrógenos, pero otro de ellos no consiguió demostrar esta relación (41, 43). En ninguno de los tres estudios se pudo demostrar un incremento estadísticamente significativo del riesgo. Por tanto, si el uso de estrógenos incrementa el riesgo, el impacto global es escaso. RIESGOS POTENCIALES Dado que los miomas y los procesos endometriósicos pueden permanecer como estrógeno-dependientes después de la menopausia, creemos importante y prudente hacer algunas consideraciones en estos procesos. No hay ningún estudio prospectivo, randomizado, sobre los efectos de la THS en los miomas y endometriosis, por lo que las posibilidades de prolongar/reactivar ambos procesos es desconocido. El número y tamaño de los miomas puede incrementarse con la THS (44). Hay numerosos artículos de casos aislados que muestran el desarrollo de endometriomas con THS. El único estudio a gran escala de si la THS puede incrementar el riesgo de reactivar una endometriosis pélvica, tan solo logró demostrar un caso de reactivación sobre 85 mujeres estudiadas (45). Desde el punto de vista práctico, el manejo de las pacientes con miomas o endometriosis y sometidas a THS debe basarse tan solo en el sentido común. El número y tamaño de los miomas puede ser monitorizado clínicamente o mediante ecografía y parece prudente advertir a la paciente de la posibilidad del aumento del tamaño de los miomas antes de empezar la THS. Comentarios similares se podrían hacer de la endometriosis, con la salvedad de que en endometriosis avanzada se debe valorar la posibilidad de cirugía previa a la THS. Actualmente se piensa que la THS no está contraindicada en pacientes jóvenes sometidas a histerectomía con doble anexectomía por endometriosis severa, si bien no está claro si en este grupo de pacientes debemos utilizar estrógenos solos o con progesterona para compensar el efecto estrogénico sobre posibles focos endometriósicos persistentes. RECIENTES AVANCES EN EL DESARROLLO DE ESTRÓGENOS Los estrógenos sintéticos más utilizados son el Etinil Estradiol (EE), pues tienen un nivel de acción celular muy similar a la de los estrógenos naturales, pero estos

10 132 están fundamentalmente presentes en los preparados anticonceptivos, debido a su alta potencia, necesaria para conseguir una adecuada inhibición gonadotropa. Durante la menopausia los niveles funcionales sobre los que se prefiere actuar no requieren esta elevada potencia, por lo que la opción se inclina en favor de los estrógenos naturales, que monopolizan el componente estrogénico de las diferentes formas de THS. De entre estos estrógenos naturales son los estrógenos conjugados equinos (ECE) los que constituyen el producto más tradicional. Los ECE constituyen la preparación estrogénica más utilizada en el mundo y de la cual se disponen el mayor volumen de datos epidemiológicos. En su composición participan 10 derivados estrogénicos, que son: Sulfato de estrona. Sulfato de equilina. Sulfato de equilenina. Sulfato de 17-alfa-estradiol. Sulfato de 17-alfa-dihidroequilina. Sulfato de 17-alfa-dihidroequilenina. Sulfato de 17-beta-estradiol. Sulfato de estrona Sulfato de delta 8, 9-dehidroestrona. Se sabe que los diez estrógenos son biológicamente activos y se conjugan con los receptores de estrógenos en el ser humano (46). Está bien documentado que algunos de los estrógenos tienen poco efecto estimulante sobre el aparato genital, pero desempeñan otros papeles importantes, tales como la protección de tejidos específicos, al atenuar el efecto de los otros estrógenos. Algunos estrógenos aislados presentan diferente actividad, según el tejido sobre el que actúan. Así, un estrógeno que sea eficaz en la prevención de la osteoporosis por su trofismo óseo, puede que no sea efectivo en la protección del sistema cardiovascular. Se ha demostrado cómo la equilina, la 17-alfa-dihidroequilenina y la delta 8,9- dehidroestrona son significativamente más potentes que el estradiol para evitar la oxidación del colesterol LDL, con lo cual se consigue un mejor perfil lipídico con descenso del LDL y aumento del HDL (47). Por otra parte, la 17-alfa-dihidroequilina presenta una acción selectiva sobre la dilatación arterial, previniendo la enfermedad vascular (48). El sulfato de estrona tiene su acción fundamental en la prevención de la aparición de síntomas vasomotores. Por consiguiente, el perfil farmacodinámico y clínico de estos preparados no puede extrapolarse a la utilización de un estrógeno aislado. Además de los anteriormente señalados, hoy en día disponemos del estradiol, bien en forma de valerianato, bien micronizado, y del estriol y el sulfato de estrona en forma de piperazina. La administración oral ha sido y es la vía de administración más cómoda para muchas mujeres. En el Reino Unido más de 80 % de las mujeres que hacen THS lo hacen por vía oral y tan sólo el 15 % por vía transdérmica (49). Las preparaciones que contienen los estrógenos naturales humanos como estradiol, estrona o estriol son las más frecuentemente prescritas en Europa, mientras que en Estados Unidos son los mencionados preparados con estrógenos conjugados equinos. Tras la administración oral el estradiol es metabolizado en parte por el intestino delgado y tan solo el 10 % alcanza la circulación como tal estradiol. La posterior metabolización hepática lo convierte en estrona en una gran proporción, por lo que la determinación del estradiol sérico no es una medida del todo útil para monitorizar el tratamiento oral. La absorción de otros estrógenos administrados de forma aislada o de combinaciones de estró-

11 genos también se afecta por este metabolismo, lo que produce un predominio de la estrona en la circulación. Por contra, el estinilestradiol se absorbe sin modificación intestinal y alcanza el hígado sin cambios, por lo que puede ser utilizado, al igual que el mestranol, para la THS, especialmente para la prevención de la osteoporosis. Durante los últimos 15 años han sido muy notables los avances en la búsqueda de nuevas vías de administración de los estrógenos empleados en la THS, con el fin de evitar el primer paso hepático e intestinal. Entre ellas incluimos los métodos de liberación trasdérmica, inicialmente basados en un sistema de membrana (reacciones alérgicas locales de hasta el 35 % de los casos) y más recientemente con el sistema matrix, llegándose a conseguir parches que liberan 17-beta-estradiol de una manera continua durante 7 días. Como decíamos, su gran ventaja es la administración de estradiol puro a la circulación sistémica, con lo que la relación estrona/estradiol es similar a la de las mujeres premenopáusicas. Además, se ha comprobado que la administración oral y la transdérmica disminuyen las LDL, pero que los estrógenos orales pueden elevar los triglicéridos, mientras que los transdérmicos los reducen (49). Igualmente, los estrógenos orales alteran la tolerancia a la glucosa, mientras que los transdérmicos prácticamente no modifican el metabolismo de la insulina. Los estrógenos transdérmicos tampoco alteran la coagulación o los factores fibrinolíticos o la renina, mientras que los estrógenos conjugados equinos por vía oral los alteran parcialmente. Otro sistema de liberación, también muy aceptado, es la vía percutánea en forma de gel. La absorción es rápida y los niveles sanguíneos son igual de efectivos que en el caso de los estrógenos orales para disminuir la sintomatología. Las vías sublinguales se han experimentado pero los preparados comerciales todavía no están disponibles en el mercado; los estudios preliminares parecen indicar que estas vías de administración no consiguen dosis adecuadas de estrógenos plasmáticos, por lo que en la actualidad se están estudiando dosificaciones estrogénicas en forma de chicles masticables, con el fin de conseguir dosificaciones más homogéneas, si bien parece poco probable que podamos convencer a una mujer postmenopáusica para que esté cuatro horas masticando un chicle para liberar los estrógenos. Los anillos vaginales conteniendo estradiol producen una liberación del mismo de una manera satisfactoria. Están diseñados para permanecer durante tres meses y liberando entre 6,5 a 9,5 picog / 24 horas (7). Los implantes de estradiol, han sido muy utilizados, con una media de liberación que alcanzan concentraciones plásmaticas de 45 a 57 pg/ ml y asociados a DUIs con levonorgestrel, presentan un índice del 72 % de mujeres sin sangrado irregular (50). La dosis más ampliamente utilizada son 50 mg administrados a intervalos de seis meses, con lo que se consigue eliminar la sintomatología y prevenir adecuadamente la osteoporosis, quizás algo mejor que con la administración oral. Uno de los principales problemas que presentan es que cada implante puede continuar liberando estradiol durante dos años o más, por lo que se puede llegar a alcanzar unos niveles plasmáticos suprafisiológicos si los implantes se administran muy frecuentemente, pudiendo dar lugar a mayor riesgo de aparición de hiperplasias endometriales. Por ello, se aconseja que tras suspender el tratamiento con implantes se administren progestágenos ciclicos al menos durante dos años. Debemos reseñar la interacción con otros medicamentos, sobre todo con los que inducen los sistemas microsomales de los enzimas hepáticos, como por ejemplo, barbitúricos, fenitoina, rifampicina y carbamacepina, que aceleran el metabolismo esteroideo y reducen la biodisponibilidad sistémica y, por consiguiente, su actividad. 133

12 134 RECIENTES AVANCES EN EL DESARROLLO DE GESTÁGENOS La investigación en la farmacodinámica de los gestágenos está encaminada a dos aspectos fundamentales: el primero es la búsqueda de una menor acción androgénica y el segundo a una adecuada vía de administración. Nuevos progestágenos La progesterona natural ha sido siempre la forma más deseada de administración de gestágenos. Sin embargo, la administración por vía oral determina un primer paso hepático, con la consiguiente rápida metabolización que impide obtener concentraciones plasmáticas adecuadas, salvo que se administren grandes dosis de progesterona, lo que en la práctica determinaría un elevado riesgo de aparición de efectos secundarios. Este problema quizás ha quedado solventado con la aparición de la progesterona micronizada. La micronización de los esteroides permite mejorar la absorción gastrointestinal, disminuir el metabolismo hepático y, por consiguiente, alcanzar niveles en sangre terapéuticamente significativos. La ingesta de 100 mg determina una concentración máxima a las 2 ó 3 horas y los niveles séricos eficaces se mantienen durante 12 horas y las 24 horas de la dosis inicial, pudiendo observarse niveles por encima del valor basal. Las investigaciones sobre compuestos con afinidad para el receptor de progesterona, unido a una mejor absorción por el aparato digestivo, llevaron a la síntesis de dos tipos de preparados: Los C-21, derivados de la progesterona, tales como el Acetato de Medroxiprogesterona (ACMP) y la dihidrogesterona, son preferidos frente a los Derivados de la C-l9 Noretisterona (Norgestrel de 2ª generación y el gestodeno, desogestrel, norgestimato, que representan los gonanos de 3ª generación). Estos derivados del norgestrel ofrecen el mismo buen control del ciclo y se espera que tengan menos impacto metabólico negativo. Estos últimos parecen tener unos efectos mínimos sobre el metabolismo lipídico. Algunos estudios demuestran diferencias entre ambos grupos de progestágenos, pero otros muchos no demuestran estas diferencias. Por el momento, no hay datos epidemiológicos que muestren que cuando se añade un C-21 al estrógeno se asocie a un menor riesgo de enfermedad cardiovascular que cuando se asocia un C-l9. Por tanto, el recomendar un C-21 o unos de los nuevos derivados C-l9, menos androgénicos, dependerá de las investigaciones de laboratorio en cuanto a los cambios en los lípidos, lipoproteínas, carbohidratos, trombofilia o cambios en la coagulación. En general, los derivados C-21, como la medroxiprogesterona, no se oponen al incremento de HDL colesterol, en particular de la subfracción HDL2, que producen los estrógenos. Los C-l9 sí impiden este ascenso, tanto en su administración oral como transdérmica (51). Por otro lado, los C-21 no se oponen al incremento de los niveles de triglicéridos que producen los estrógenos, mientras que los C-l9 sí disminuyen los triglicéridos (51). Se piensa que el efecto beneficioso de la THS sobre la enfermedad cardiovascular se debe en un 20 a 25 % al incremento que se produce de los HDLcolesterol. Para otros autores, la disminución de triglicéridos debe ser igualmente importante en la reducción de la enfermedad cardiovascular, acción promovida fundamentalmente por los C-l9. Este último hecho es el que ha producido el debate sobre qué tipo de progestágeno es más conveniente en la THS. Los progestágenos también modifican el metabolismo de carbohidratos. El norgestrel se ha demostrado que incrementa la resistencia a la insulina y desciende la sensibilidad a ella (52), y que la medroxiprogesterona, un derivado C-21, incrementa signi-

13 ficativamente la resistencia a la insulina (53). Deberemos procurar cerciorarnos del progestágeno elegido para la THS en caso de pacientes con intolerancia a la glucosa. Los nuevos derivados del norgestrel, como comentábamos previamente, tienen menor efecto androgénico y sus efectos metabólicos, si es que tienen alguno, son mínimos. Recientemente se han ensayado con cierto éxito derivados de la progesterona como son el acetato de ciproterona y la medrogestona. 135 Vía de administración No hay duda de que uno de los principales problemas que aparecen con la THS combinada, secuencial o continua, es la tensión premenstrual inducida por los progestágenos. Dado que este problema parece dosis-dependiente, se han intentado diversas estrategias para disminuirlo y mejorar la tolerancia de la paciente a la THS. Uno de estos intentos es el de evitar la vía oral para la administración del progestágeno y desarrollar un sistema de administración sistémica no oral. Esto hoy se ha conseguido con la aparición de los sistemas transdérmicos de liberación de noretisterona, actualmente basados en sistemas de membrana pero que en un futuro probablemente se consiga en un sistema matrix, quizás también accesible para el norgestrel en un futuro. La segunda forma de administración que intenta evitar la vía oral, sería aquella que libera el progestágeno bien en el endometrio, bien en sus proximidades. Leiras ha desarrollado un DIU liberador de norgestrel y en la actualidad se está estudiando la posibilidad de administrar el estrógeno conjuntamente con el progestágeno por medio del DIU. El norgestrel tiene un primer paso hepático, escaso, y, por tanto, aunque el riesgo de efectos secundarios psíquicos y fisicos se puede reducir por la escasa dosis diaria (aproximadamente los niveles sanguíneos son de 200 pg/ml), los cambios en el metabolismo pueden persistir. Cuando se combina con estradiol transdérmico, el norgestrel liberado por el DIU se asocia con un descenso de las HDL-colesterol del 12,5 % y de las HDL-2 del 27 % tras un año de uso (54). A nivel endometrial este DIU induce la atrofia endometrial y en combinación con los estrógenos administrados por vía oral o transdérmica puede comportarse como una alternativa útil para la terapia combinada (49). Una nueva vía, que ha sido utilizada con éxito, es la intravaginal, argumentando que el epitelio vaginal es un medio adecuado para la absorción del esteroide y por vía linfática desemboca directamente en el endometrio (55). La progesterona se disuelve en un gel bioadhesivo que se adhiere a la pared vaginal y que se debe aplicar cada 48 horas. Con esta nueva vía se han demostrado que una aplicación de 90 mg de progesterona cada 48 horas produce una transformación secretora constante en el endometrio (55). Los niveles plasmáticos de progesterona son variables, oscilando entre 10 y 30 nmol/ml, a pesar de que el endometrio presenta buena actividad progestacional en prácticamente todos los casos. Es en este punto donde reside su principal beneficio: bajos niveles plasmáticos, con la consiguiente disminución de la tensión premenstrual, y buen efecto endometrial. Están en vías de investigación las vías nasal o rectal, de las cuales en la actualidad carecemos de datos sobre su efectividad. Regímenes combinados/continuos Se ha señalado que el re-establecimiento del sangrado menstrual con las terapias cíclicas es una de las principales causas de suspensión del tratamiento por parte de la paciente. Este deseo de amenorrea es lo que ha hecho que se desarrollen regímenes combinados/continuos, en los cuales el estrógeno y el progestágeno son administrados de forma conjunta diariamente.

14 136 La forma de administrar los progestágenos sigue siendo uno de los principales problemas a aclarar, pues la administración cíclica durante 10 a 14 días induce un sangrado cíclico por deprivación, pero este sangrado es, para muchas mujeres, un importante inconveniente y, hoy por hoy, es el principal motivo aducido por las pacientes para suspender el THS (entre un 22 y un 36 % de los abandonos son por sangrado). Por ello, se han diseñado diversas pautas de tratamiento, como la combinada continua o con progestágenos trimestrales. En 1981 Staland inició el tratamiento combinado continuo, con administración diaria de estrógenos y progesterona, que también parece disminuir el riesgo relativo de patología endometrial (The Writing Group on the PEPI trial, 1996 ), si bien sus resultados a largo plazo todavía no se pueden conocer por el poco tiempo que se lleva aplicando este tipo de tratamiento. Los únicos datos disponibles no son del todo alentadores, pues en un trabajo de Leather publicado en 1991, de 41 pacientes tratadas durante 8 años de media, 2 (casi un 5 %) tuvieron un adenocarcinoma de endometrio. En cualquier caso, para mujeres perimenopáusicas con ovulaciones ocasionales, la administración de contraceptivos orales monofásicos puede ser una buena opción. En Estados Unidos y parte de Europa se ha propuesto la utilización de anticonceptivos de este tipo administrados de forma seguida 2 ó 3 envases, sin semana de descanso (denominado sistema "back-to-back), lo que produce ciclos de 49 ó 70 días que son muy bien tolerados por una paciente que ya no quiere tener menstruaciones. La pauta clásica de 25 días de estrógenos, con sangrado mensual, está siendo reemplazado rápidamente por estas formas de administración estrogénica continua. En lugar de hacer un ciclo de progestágenos corto con dosis relativamente altas, como p.ej. 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona, se administrarian progestágenos contínuos a dosis más bajas, como 2,5 mg. de acetato de medroxiprogesterona o 0,5 a 1 mg de noretindrona, lo que, además de seguir protegiendo a la mujer del cáncer de endometrio, la va a ofrecer múltiples ventajas. Así, para las pocas mujeres con reacciones adversas generales a la progesterona, como la tensión premenstrual, la disminución de la dosis puede solucionar su problema. Además, aproximadamente dos tercios a 80 % de las mujeres, tras un intervalo de unos tres a o meses de spotting irregular, se hacen amenorreicas, debido a la atrofia endometrial que se induce por el estímulo progestacional continuo, lo que las resulta realmente cómodo. A los 12 meses de esta forma de tratamiento prácticamente el 100 % de las mujeres están amenorreicas. Comerci, en 1997, publica que con el uso continuo de 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona se incrementaba la comodidad de la paciente y se mantienen los beneficios de la THS, sin incrementar el riesgo de adenocarcinoma de endometrio, pues en su serie en los casos en los que se diagnosticó un adenocarcinoma de endometrio todas las mujeres habían recibido previamente estrógenos sin compensación. Otros autores han intentado la administración de progestágenos cada tres, cuatro e incluso seis meses, en lugar de mensualmente, dando lugar al llamado THS de ciclos largos, pero estas pautas necesitan todavía más investigaciones. En algunas de estas series se ha demostrado mediante biopsia endometrial un incremento en la frecuencia de hiperplasias simples de endometrio en el ciclo estrogénico previo al ciclo que incluye los progestágenos, pero estas hiperplasias habían desaparecido tras la administración del progestágeno. RECIENTES AVANCES EN EL DESARROLLO DE ANDRÓGENOS Desarrollan un papel imprescindible en determinadas patologías climatéricas como en determinados casos de disfunción sexual, en los que los gestágenos agravan el cuadro y los andrógenos pueden ayudar a solventarlos.

15 Los más frecuentemente usados son el enantato o el propionato de testosterona en inyectables o en cremas, o por vía oral la metil testosterona. También se puede administrar testosterona en implantes de 100 mg, sobre todo para aquellas mujeres con una respuesta insatisfactoria al tratamiento con estrógenos solos, especialmente si presentan astenia, cefaleas, depresión y muy particularmente disminución de la libido. 137 THS DE DOSIS BAJAS En los últimos años está surgiendo la idea de disminuir la dosis de estrógenos para reducir la aparición de efectos secundarios. Queremos señalar en este punto algunos aspectos. En primer lugar, el término THS a dosis bajas lleva implícito la existencia de unas dosis normales estandarizadas, cosa no siempre real pues estos tratamientos deben ser lo más personalizados posibles. La dosis estándar sería aquella que mayoritariamente nos da un metabolito activo en sangre a niveles adecuados para obtener los efectos deseados, es decir, prevenir la osteoporosis y erradicar los síntomas inmediatos. Desde siempre, y para todos los tratamientos médicos, se ha buscado el mayor beneficio con los menores efectos indeseables, con la menor dosis posible. En una mujer que empieza a hacer THS a dosis estándar, la aparición de síntomas como mareos, tensión mamaria, cefaleas, retención hídrica, colostasis, insonmio o aumento de tensión arterial nos deben hacer sospechar la posibilidad de sobredosificación estrogénica (56). Es en estos casos en los que la THS a dosis bajas cobra sentido, especialmente si la indicación de THS persiste. En aquellos casos en los que la indicación de la THS venga dada fundamentalmente por la aparición de crisis vasomotoras se ha propuesto iniciar el tratamiento hormonal a dosis bajas y, si persiste la clínica, habrá que aumentar la dosis (56) y si existen síntomas de hiperestrogenismo disminuirla nuevamente. Es decir, adecuar el tratamiento empezando por dosis bajas y si no mejora la clínica aumentar la dosis hormonal. Para la mejora de la atrofia urogenital presente en un gran número de mujeres menopáusicas se ha propuesto la utilización de 0,3 mg/día de estrógenos conjugados o 0,25 pg/día de 17-ß-estradiol. Con estas dosis se consigue mejorar el cuadro de forma similar a los tratamientos tópicos con estrógenos, pero se mejora el riesgo cardiocirculatorio y el riesgo de osteoporosis, cosa que no se consigue con los tratamientos tópicos, pues con estos últimos se produce absorción sistémica pero que no alcanza más de un cuarto de los niveles plasmáticos de la vía oral (56). Existen diversos trabajos que avalan la utilidad de las dosis bajas de THS para la prevención de la osteoporosis, siempre y cuando se alcancen niveles plasmáticos de entre 25 y 75 pg/ml. Holland y cols (56) logran un incremento de la densidad ósea del 5,7 % en columna lumbar y del 3,4 % en cadera utilizando implantes percutáneos de 25 mg de estradiol. Quingley y cols (56) administran 0,3 mg de estrógenos equinos al día con un suplemento de calcio de mg/día y consiguen prevenir la pérdida de masa ósea. Sin embargo, Stevenson y cols, en el European Consensus Development Conference Montreaux (56) de 1996 mantienen que para mantener la densidad ósea se deben administrar las siguientes dosis mínimas: Estrógenos equinos: 0,635 mg/día. Sulfato de estrona: 1,5 mg/día. 1 7-ß-Estradiol, oral: 1-2 mg/día 17-ß-estradiol transdérmico: 0,05 mg/día 17-ß-estradiol en implantes: 50 mg/6 meses.

16 138 Son, pues, las dosis consideradas como estándar, señalando el autor que estas dosis son las necesarias para mujeres mayores de 60 años y que las mujeres más jóvenes probablemente necesitasen incluso más dosis, si bien en esta última afirmación no están de acuerdo todos los autores. Por tanto, si bien no hay acuerdo en este punto, parece que se pueden aconsejar THS a dosis bajas, mientras no haya otras indicaciones que aconsejen tratamientos con más contundencia, para el mantenimiento ósea. Recientemente, en marzo de 1998, la FDA americana ha aprobado la utilización de tabletas de 0,3 mg/día de estrógenos esterificados obtenidos de la soja (0,3 mg Estratab ) para la prevención de la osteoporosis, aceptando la posibilidad de THS a dosis bajas para mejorar la clínica menopáusica y prevenir la osteoporosis. Con respecto a la utilización de las dosis bajas para la prevención de la enfermedad cardiovascular no hay datos objetivos que nos ayuden a conocer su verdadero efecto preventivo, pues no concocemos la dosis estrogénica que determina una adecuada protección cardiovascular. Por ello, en la actualidad, parece razonable utilizar la menor dosis demostrada eficaz para mantener la densidad ósea, aún cuando el objetivo del THS sea prevenir una enfermedad cardiovascular. En la actualidad, las indicaciones de la THS a dosis bajas serían (57): postmenopáusicas tardías, de más de 60 años, pacientes con THS que presenten hipermenorreas no orgánicas, obesas, hepatópatas crónicas, miomas uterinos, antecedentes de tromboembolismo secundario, endometriosis colecistopatías y pacientes con problemas de deambulación. Como conclusión, remarcar el hecho demostrado de que la THS a dosis bajas puede jugar un papel importante en el tratamiento de la atrofia vaginal y síntomas vasomotores y que su utilidad es más controvertida para el mantenimiento de la masa ósea. Con respecto a la prevención de la enfermedad cardiovascular no parece tener objetivo alguno, sino a expensas de recudir la dosis de gestágeno adyuvante. En lo referente a las dosis bajas de gestágeno en la THS comentar que debe ser un planteamiento limitado a mujeres que conservan útero y que dependerá, en gran medida, de la pauta estrogénica. En cualquier caso, los dispositivos con descarga de progesterona y la progesterona natural micronizada por vía vaginal cumplen sus objetivos protectores a nivel endometrial y las concentraciones plasmáticas son realmente bajas, evitando efectos secundarios indeseables. DESARROLLO DE OTROS PREPARADOS ESTEROIDEOS Dentro de este apartado deberemos de mencionar la tibolona. Se trata de un esteroide derivado de la l9-nortestosterona, con cierta afinidad para los receptores de andrógenos y estrógenos. Actuaría selectivamente sobre los receptores estrogénicos, ejerciendo una acción estrogénica positiva sobre el SNC, vagina, hueso y sistema cardiovascular y de tipo progestágeno selectivo sobre el endometrio y quizás la mama, y la acción androgénica moderada sobre el SNC y el comportamiento sexual. Es un preparado adecuado, sobre todo en el periodo perimenopaúsico, pues se ha demostrado que la administración de 2,5 mg durante 21 días tiene un efecto anavulatorio.

17 Un estudio multicéntrico ha demostrado su nula acción sobre el emdometrio, incluso en tratamientos muy prolongados de 5 o más años (58). Quizás el estudio más amplio sea el realizado por Ginsburg (59), que comprende un total de 301 mujeres en tratamiento durante 8 años, incluyendo 11 mujeres operadas de cáncer de mama y refieren que el único efecto adverso a destacar es la tendencia a aumento de peso y el edema. Otros autores no son tan optimistas y se han descrito casos de reactivación de procesos endometriósicos antiguos tras la administración de tibolona. 139 PREPARADOS NO ESTEROIDEOS Otros agentes con efectos estrogénicos diferentes de los anteriormente señalados, y sometidos a multitud de trabajos de investigación en la actualidad, se pueden clasificar en dos grupos: 1. Los denominados Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos (MSRE o SERM), mal llamados anteriormente Anti-Estrógenos y que quizás debieran llamarse "estrógenos especiales" (60). 2. Los fitoestrógenos. Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos En este grupo se incluyen el tamoxifeno, draloxifeno, raloxifeno y un grupo de nueva creación, investigado por los laboratorios Imperial Chemical Industries y con una potencia de acción mayor: ICI-182, 780, 164, y el más potente ICI-384, el cual escapa de esta terminología, para pasar a ser un verdadero "antiestrógeno puro", por ser un potente antagonista estrogénico con escasa, si es que tiene alguna actividad estrogénica. En realidad estos anti-estrógenos puros no deberían incluirse entre los SERM, pues destruyen el receptor estrogénico y actúan como antiestrógenos a todos los niveles, siendo fármacos muy prometedores para el carcinoma de mama resistente al tamoxifeno. Todos ellos se caracterizan por unirse al receptor estrogénico de un modo altamente específico, no ligándose a ningún otro tipo de receptores esteroideos, como el de la progesterona o el de los esteroides sexuales masculinos. Tamoxifeno E1 estudio de la acción del tamoxifeno fue la causa de cambiar el término de antiestróegnos por el de SERM, debido a lo inapropiado del primer término a la vista del estudio del tamoxifeno. El tamoxifeno bloquea competitivamente la unión de los estrógenos con su receptor. E1 complejo tamoxifeno-receptor estrogénico se une, al igual que si fuera un estrógeno puro, al DNA nuclear, pero se bloquea la transcripción nuclear de la información. Por tanto, el tamoxifeno es un agonista estrogénico parcial, con actividad estrogénica en determinados tejidos. Es una molécula no esteroidea con alta afinidad por el receptor de estrogénico, pero con diferente actividad en función del órgano diana, debida a la especificidad del tejido, lo cual explica porqué el tamoxifeno interacciona con el receptor estrogénico en el tejido mamario y tiene por consiguiente una acción antiestrogénica, con una actividad antiproliferativa y antineoplásica en el cáncer de mama, mientras que la interacción con el receptor estrogénico en el hueso y en el endometrio se ha clasificado como estrogénica. E1 tamoxifeno presenta efectos estrogénicos convencionales a nivel óseo (31), preservando la densidad mineral en tratamientos prolongados en mujeres postmenopáusicas tratadas con tamoxifeno por un cáncer de mama. También ha demostrado ser

18 140 cardioprotector, debido a su efecto estrogénico beneficioso sobre las arterias, como se demuestra en el Scottish Adjuvant Trial (31). Otras acciones estrogénicas del tamoxifeno incluyen los efectos estimulantes del endometrio, probado por el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en tratamientos a largo plazo, con un riesgo relativo de 6,4 en tratamientos con 40 mg/día (31). Igualmente tiene actividad hipotalámica, pues es bien sabido de la existencia de receptores estrogénicos en las neuronas hipotalámicas, con el consiguiente beneficio para la síntesis y liberación de Gn-RH y de todo el metabolismo hipotalámico con mejoría de la sintomatología vasomotora (48). En nuestra opinión, el efecto uterotrófico, a pesar del efecto cardioprotector y preventivo de la osteoporosis, debe hacernos excluir el tamoxifeno como tratamiento generalizado útil para la THS. Draloxifeno y raloxifeno Por el momento son pocos los trabajos relacionados con el draloxifeno y su acción a nivel ósea y arterial. El draloxifeno parece ser activo frente a cáncer de mama avanzado (31). Más datos hay sobre el raloxifeno. La mayoría de los trabajos derivan de estudios animales y estudios in vitro, que demuestran que el raloxifeno inhibe la proliferación celular estimulada por estrógenos de células de cáncer de mama, siendo más potente en esta acción que el tamoxifeno. Hoy en día se ha demostrado que el raloxifeno tiene efectos positivos sobre el metabolismo óseo. En ratas ooforectomizadas se ha probado que es igual de efectivo que los estrógenos orales en la prevención de la osteoporosis (31). El mecanismo de acción óseo parece diferente al clásico estrogénico. El fármaco parece interaccionar con el receptor estrogénico y con otras proteínas de adaptación ("adaptor proteins"), en aquellos tejidos en los que presenta acción agonista, fijándose al genoma en un punto diferente al de la clásica respuesta por estrógenos. En el hueso humano el raloxifeno parece activar el gen encargado de la síntesis del factor de crecimiento transformante (TGFβ3), el cual, junto con otras citoquinas, induce la producción de osteoblastos y acorta la vida media y actividad de los osteoclastos. Por medio de este sistema, se reduce la excreción de marcadores de reabsorción ósea, como calcio urinario y piridolina. Además, se ha demostrado que el raloxifeno disminuye los niveles de colesterol y que su efecto se mantiene al menos durante 12 meses en ratas histerectomizadas (61). En un estudio doble ciego, randomizado, en mujeres postmenopáusicas, el raloxifeno, administrado durante dos meses a dosis de 600 mg durante ocho semanas, disminuyó los marcadores bioquímicos séricos y urinarios de metabolismo óseo, en tasas similares a la administración diaria de 0,625 mg de estrógenos orales (31). En otro estudio (62), el raloxifeno también disminuyó el colesterol total, fundamentalmente por la reducción de las LDL. Estos efectos, aparentemente, se deben a la inducción de receptores de LDL en el hígado, mediadas por receptores estrogénicos, lo cual promueve el aclaramiento plasmático del LDL colesterol. El raloxifeno no produce estimulación endometrial, y no se aprecia eosinofilia estromal, detectándose tan solo un leve incremento en el contenido acuoso uterino (60), lo que sugiere que esta droga no es un agonista estrogénico en esta localización. En la tabla I se muestran las acciones de los diversos preparados aquí comentados según el tejido estudiado. Fitoestrógeos Está demostrado, en fisiología animal, que los compuestos con actividad estrogénica presentes en los pastos y en los piensos determinan infertilidad ovina, conocida como la "Enfermedad del trébol".

19 141 TABLA I IC 384 Estradiol Tamoxifeno Raloxifeno Tibolona Antiestrógeno puro Estrógeno Triple acción HUESO Antagonista Agonista Agonista? Agonista Agonista UTERO Antagonista Agonista Ago parcial Antagonista Antagonista MAMA Antagonista Agonista Antagonista Antagonista Antagonista VAGINA? Agonista Ago parcial Antagonista Antagonista Los fitoestrógenos son componentes derivados de plantas y que tienen afinidad por el receptor del estradiol, si bien de 500 a 100 veces menor que dicho estradiol y una vida media muy corta. Entre los tipos de alimentos de interés en lo que se refiere a los fitoestrógenos se incluyen la soja, la linaza el trébol rojo, las legumbres, granos integrales, nueces y frutas con hueso (50). En modelos animales y en estudios in vitro, los fitoestrógenos, al igual que el tamoxifeno y otros SERM, compiten con el estradiol por el receptor estrogénico y parecen ser capaces de actuar tanto como agonistas estrogénicos como antagonistas. Los dos fitoestrógenos en los que más atención se ha puesto son los isoflavonoides y los lignans. Estos últimos están presentes en comidas ricas en fibra, mientras que los isoflavonoides se detectan más en legumbres, sobre todo la judía soja. En mujeres premenopáusicas, las dietas ricas en fitoestrógenos ( 45 mg/día ) modifican el status hormonal y ejercen efectos regulatorios sobre el ciclo menstrual (31). En mujeres postmenopáusicas, se reducen los niveles de gonadotropinas y aparecen cambios similares a los inducidos por los estrógenos en la citología vaginal. En estudios sobre animales, realizados en monas, se demuestra que la dieta rica en soja produce una reducción del 28 % en el colesterol plasmático total, un incremento del 30 % de las HDL y una reducción del 30 % de las LDL (31). La dieta rica en soja ejerció un efecto significativamente mayor que los conjugados orales sobre la elevación de las HDL. Además, la dieta rica en soja disminuyó la arteriosclerosis en arteria ilíaca en un 80 % e incrementó la respuesta vasodilatadora de las arterias coronarias arterioscleróticas a la acetilcolina. No se demostró ningún cambio en el peso o en la histología uterina Ċreemos que el desarrollo de estos componentes despertará enorme interés en los próximos 10 años para evaluar la posibilidad de incluirlos en la THS. OTROS PRODUCTOS NO ESTEROIDEOS Ginseng La mayoría de las veces, administrado en forma de infusión de té, se ha demostrado eficaz para aliviar en parte la sintomatología menopáusica, si bien no está exento de efectos secundarios, entre los que se han descrito nerviosismo, insomnio, diarrea e hipertensión. Igualmente, numerosas publicaciones describen que, debido a sus propiedades estrogénicas, puede conducir a sangrados genitales anormales, y todo ello en función de las altas cantidades ingeridas en función del peso corporal (55). Otras hierbas con propiedades similares se han empleado pero con resultados científicos de dudosa credibilidad; entre ellas encontramos, los extractos de zarzaparrilla, licores de raíces, etc...) o el polen de abeja (58).

20 142 Chenoy (63), refiere un estudio sobre el tratamiento de los síntomas vasomotores con cápsulas de aceite de prímula conteniendo ácido gamolénico, mediante la administración de cápsulas de gelatina que contenían 500 mg de aceite de primula con 100 mg de vitamina E. Se piensa que el mecanismo de acción es por vía síntesis de prostaglandinas y éstas modularían la actividad hipotalámica, si bien no se han descrito efectos secundarios, los resultados positivos han sido escasos. Polen El primer científico que describió las aplicaciones del polen fue el estadounidense Jeffrey Bland del Instituto Linus Pauling de Washington, constatando que el polen acarreado por las abejas contiene altas concentraciones de vitaminas, minerales, oligoelementos, enzimas y hormonas vegetales. Posteriormente se ha determinado que la ingestión regular de este producto, junto con preparados de jalea real, disminuye en un 95% los trastornos vasomotores de la menopausia y pueden ser complementarios de la THS. TRATAMIENTO NO HORMONAL Se han descrito numerosos productos no hormonales para el tratamiento de los síntomas climatéricos, entre los que podemos citar: Sedantes y ansiolíticos, Reguladores hipofisarios (ciclofenil, proxibarbal, etc...), y Reguladores hipotalamicos (beta-alanina, clonidina, metil-dopa) Entre estos últimos tenemos el más reciente y de uso más generalizado que es el veralapride. Se incluye en el grupo químico de las ortovertraminas, siendo un antidopaminérgico, con efectos centrales muy limitados y con escasa o nulas propiedades sedantes y neurovegetativas. TOTAL RESPUESTAS TABLA II TIEMPO POSTMENOPAUSIA 1-3 años > 3 años N % N % N % SOFOCOS , ,7 IRRITABILIDAD 45 38, INSOMNIO ANSIEDAD ,3 5 15,7 CEFALEAS 57 48, , ,4 DEPRESIÓN 38 32, , ,6 VÉRTIGOS 7 5, , MEJORA LIBIDO 73 61, , ,8