Bioquímica General. Unidad 7 Metabolismo de Carbohidratos I Parte

Transcripción

1 Bioquímica General Unidad 7 Metabolismo de Carbohidratos I Parte

2 En 1897, se desacredita la doctrina del vitalismo y nace la bioquímica. Martin Hahn (químico alemán), estaba estudiando las proteínas de células trituradas de levadura. Pero al ser difícil de conservar un colega Hans Buchner sugiere agregar sacarosa, pero se desprendían burbujas. Eduard Buchner llegó a la conclusión de se estaba realizando la fermentación sin la necesidad de la célula completa, sólo con la presencia de un jugo de proteínas. Eduard Buchner 2

3 Glucogenólisis 3

4 Fuente de glucosa La mayor parte del glucógeno de los vertebrados se encuentra en células del músculo y el hígado. La degradación intracelular del glucógeno a unidades monoméricas se conoce como glucogenólisis. En el tejido muscular la degradación lleva a la formación de glucosa 6-fosfato, que se metaboliza en la glucólisis y el ciclo de ácido cítrico ATP. En el hígado el producto final es la glucosa que se envía al torrente sanguíneo. 4

5 La reacción limitante de la velocidad de la glucogenólisis es catalizada por la glucógeno fosforilasa. Cataliza la remoción de los residuos terminales de glucosa en uniones a-(1 4) 5

6 Ruptura del extremo terminal Catálisis Glucógeno fosforilasa + fosfato de piridoxal 6

7 Reubicación de 3 residuos La enzima se detiene a cuatro residuos del punto de ramificación a-(1 6), produce dextrina límite. La dextrina límite se degrada con la enzima glucógeno desramificante. Remoción hidrolítica del residuo restante Actividad enzima desramificante de glucógeno 7

8 En las células, la glucosa 1-fosfato es interconvertida a glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato es intermediario en: 1. Glucólisis 2. Síntesis de Glucógeno 3. Vía de las pentosas En el hígado el producto final parcial es glucosa. 8

9 Las hormonas son mensajeras La función del glucógeno es almacenar la glucosa en momentos de plenitud y suministrarla en momentos de necesidad. Las principales hormonas que participan en el metabolismo del glucógeno son: 1. Insulina (secretada por páncreas) 2. Glucagón (por páncreas) 3. Epinefrina (por glándulas adrenales) 9

10 Insulina Proteína de 51 aa. Secretada por células b, en respuesta de elevada [glucosa] sanguínea. Aumenta la utilización intracelular o el almacenamiento en músculo como glucógeno o como grasa en el tejido adiposo. Insulina 10

11 Glucagón Contiene 29 residuos de aa. Secretado por células a, en respuesta de baja [glucosa] sanguínea. Incrementa la degradación del glucógeno. Glucagón 11

12 Epinefrina (Adrenalina) Catecolamina derivada de la tirosina. Liberada por respuesta neural de luchar o de huir. Aumenta la ruptura elevada del glucógeno, y una aumento a nivel intracelular de glucosa 6- fosfato. HO NH 3 CH COO CH 2 OH Tirosina CH 3 NH 2 CH 2 CHOH OH Epinefrina 12

13 Receptores en la célula La selectividad de respuesta de las hormonas se debe a la presencia de receptores. La insulina hace que las células del músculo incremente la captación de glucosa y su disminución en la sangre. Las células del hígado son ricas en receptores del glucagón. La epinefrina se fijan a receptores adrenérgicos. La carencia de receptores hace a las células insensibles a la insulina 13

14 Glucólisis 14

15 La glucosa que metabolizan las plantas y animales superiores tiene tres destinos principales. Lactosa Polisacáridos: glucógeno almidón celulosa Sacarosa Glucosa Se acumula como almidón o glucógeno Se oxida a piruvato por la vía de la glucólisis Se oxida a pentosas en el ciclo de las pentosas 15

16 La glicólisis es la vía metabólica central, universal, por la cual pasa el mayor flujo de carbono en las células, como fuente de energía. Médula renal Eritrocitos La glicólisis es única en Cerebro Espermatozoides Microorganismos anaeróbicos La glicólisis es mayoritaria en tubérculos y plantas acuáticas 16

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18 Glucólisis 18

19 La glicólisis se divide en dos partes La preparación de la glucosa para su oxidación mediante su escisión a dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato, La oxidación de las dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato a dos moléculas de piruvato. Glucosa Fase preparatoria 2 Gliceraldehído-3- fosfato Gliceraldehído-3-2 Fase generadora Piruvato fosfato 2 19

20 Las 5 primeras reacciones constituyen una fase de inversión de energía, donde se sintetizan azúcares fosfato a costa de 2 ATP y el sustrato de 6C se desdobla a 2 azúcares de 3C. Las otras 5 reacciones corresponden a una fase de generación de energía; las triosas fosfato se convierten en compuestos de gran energía que transfieren 4 fosfatos a ADP dando lugar a 4 ATP. Se produce en el citosol. 20

21 Las 2 fases de la glucólisis 21

22 Glucólisis 22

23 Fase Preparatoria 23

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25 1. Fosforilación de la glucosa La glucosa se fosforila a glucosa-6-fosfato al reaccionar con un ATP para liberar ADP. Glucosa + MgATP 2 > Glucosa-6-fosfato 2 + MgADP 1 + H + 25

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27 2. Isomerización de la glucosa-6-fosfato La reacción es catalizada por la isomerasa de glucosa-6- fosfato. 27

28 3. Fosforilación de la fructosa-6-fosfato La fructosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-1,6-difosfato. Fructosa-6-fosfato + MgATP 2 >Fructosa-1,6-difosfato + MgADP 1 28

29 4. Escisión de la fructosa-1,6-difosfato La fructosa-1,6-difosfato se escinde en gliceraldehído-3- fosfato y dihidroxi-acetona-fosfato. Fructosa-1,6-difosfato Gliceraldehído-3-fosfato + Dihidroxiacetona-fosfato 29

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31 5. Interconversión de las Triosas Fosfato La dihidroxiacetona-fosfato se isomeriza a gliceraldehído- 3-fosfato. Dihidroxiacetona-fosfato Gliceraldehído-3-fosfato 31

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33 Fase Generadora 33

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35 6. Oxidación del Gliceraldehído-3-fosfato El gliceraldehído-3-fosfato es oxidado con la reducción de un NAD + a NADH, con la adición de un fosfato, formando 1,3-difosfoglicerato. Gliceraldehído-3-fosfato + HPO NAD + 1,3-difosfoglicerato + NADH + H + 35

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37 7. Síntesis de ATP a nivel de sustrato El fosfato esterificado en el 1,3-difosfoglicerato es removido por un ADP para formar ATP. 1,3-difosfoglicerato + MgADP 1 3-fosfoglicerato + MgATP 2 37

38 8. Isomerización del 3-fosfoglicerato El 3-fosfoglicerato es isomerizado a 2-fosfoglicerato. 3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato La reacción es endergónica: kj/mol La reacción es reversible en condiciones celulares. 38

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40 9. Deshidratación del 2-fosfoglicerato El 2-fosfoglicerato es deshidratado a fosfoenolpiruvato. 2-fosfoglicerato fosfoenolpiruvato + H 2 O 40

41 10. Síntesis de ATP a nivel de sustrato El fosfoenolpiruvato tranfiere el fosfato a ADP para formar ATP y piruvato. fosfoenolpiruvato + MgADP 1 piruvato + MgATP 2 41

42 Resumen Hay ganancia neta de 2 ATP y 2 NADH. Glucosa + 2 ATP + 2 NAD ADP + 2Pi 2 Piruvato + 2 ADP + 2 NADH + 2 H + + 4ATP + 2H 2 O 42

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45 Destinos del Piruvato 45

46 El piruvato generado tiene varios destinos posibles: En músculo estriado =>Bajo hipoxia. En cerebro, eritricitos y retina => aún en aerobiosis. Reducción a Lactato En levaduras, protistas, algunos tejidos vegetales y ciertos invertebrados Descarboxilación y reducción a etanol Piruvato Descarboxilación y oxidación a acetil CoA Entra al ciclo de Krebs para dar energía (fosforilación oxidativa) o aminoácidos. Sirve para la síntesis de lípidos. Biosíntesis variadas Producción de compuestos específicos y variados en muy diversas especies. 46

47 Destinos del Piruvato 47

48 Destinos del Piruvato Fermentación Láctica El piruvato es reducido a lactato. Piruvato + NADH + H + lactato + NAD + H H H 1,6 2,5 O 3,4 O O Piruvato NADH H + Deshidrogenasa del lactato NAD + H H 1,6 H 2,5 H OH 3,4 O O Lactato La reacción es exergónica: 25.1 kj/mol La reacción es reversible en condiciones celulares. 48

49 Fermentación Láctica El lactato producido en los músculos es transportado al hígado por la sangre (ciclo de Cori) donde es nuevamente convertido en glucosa. En el caso de ejercicio fuerte continuo se acumula acidez por el exceso de ácido láctico lo que provoca dolores. Algunos microorganismos fermentan la lactosa a ácido láctico produciendo una precipitación de la caseína para formar queso o yogurt. 49

50 Fermentación alcohólica 50

51 Fermentación alcohólica El piruvato puede ser descarboxilado a acetaldehído y reducido este último para dar etanol. Pirofosfato de Tiamina Piruvato < > Acetaldehído + CO 2 Acetaldehído + NADH + H + < > Etanol + NAD + H H H 1,6 2,5 O 3,4 O O Piruvato H + O 3,4 C O Descarboxilasa del piruvato NADH H H + H H 1,6 2,5 O H Deshidrogenasa Acetaldehído del lactato NAD + H H 1,6 H 2,5 H OH H Etanol 51

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53 Fermentación alcohólica La producción industrial de etanol ha adquirido importancia por: 1. La utilización de los materiales biológicos de desecho. 53

54 Fermentación alcohólica 2. La sustitución del petróleo, no renovable, por fuentes de energía renovables. 54

55 Fermentación alcohólica Los tejidos animales contienen también alcohol deshidrogenasa. Una de las consecuencias de la intoxicación de alcohol se debe a la oxidación del etanol por esta enzima en el hígado. 55

56 Fermentación alcohólica Primero se produce una reducción masiva de NAD + a NADH, con la consecuente inhibición parcial de la glucólisis. Segundo, el acetaldehído es bastante tóxico, y muchos de los efectos desagradables de las resacas son consecuencia del acetaldehído y sus metabolitos posteriores. 56

57 Digestión Fermentativa Preestómagos en rumiantes y camélidos. Intestino posterior (ciego y colon). 57

58 Formación de Acetil coenzima A Este paso se considera la entrada al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y lo discutiremos en dicha unidad. El NADH producido en la glucólisis debe reoxidarse a NAD + para continuar el proceso. El NADH se oxida por la cadena de transporte electrónico mitocondrial produciendo 3 ATP por cada mol de NADH. 58

59 Entrada de Otros Monosacáridos La fructosa (en el músculo) y la manosa se convierte en fructosa 6- fosfato (F6P), la galactosa en glucosa 6- fosfato (G6P). La fructosa hepática (en el hígado) necesita de 7 enzimas que la convierten en gliceraldehido 3 fosfato (GAP). Ingreso de hexosas en la glucólisis. 59

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61 Gluconeogénesis 61

62 Gluconeogénesis 62

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64 El cerebro y el sistema nervioso central necesitan glucosa como única o principal fuente de carbono. Lo mismo ocurre con los tejidos de la médula renal, los testículos y los eritrocitos. 64

65 Para esto, las células animales deben de ser capaces de sintetizar glucosa a partir de precursores. Cuando se produce un ayuno de más de un día, la glucosa debe formarse a partir de estos precursores. Lo mismo ocurre durante el ejercicio intenso. 65

66 La gluconeogénesis es un mecanismo de generación de glucosa a partir de precursores que no tienen carácter de carbohidrato. En el hígado, durante el ayuno nocturno, el glucógeno es agotado al ser convertido en glucosa, usándose lactato y piruvato para su síntesis. 66

67 Sustratos: Lactato (producido por la glucólisis en el músculo esquelético y los eritrocitos). Aminoácidos (de las proteínas). Propionato (de la degradación de ácidos grasos y aa) Glicerol (del catabolismo de las grasas). 67

68 El proceso utiliza la mayoría de las enzimas de la glucólisis excepto en los puntos de control donde hay reacciones irreversibles asociadas a quinasas: la del piruvato, la de la fructosa-6- fosfato y la de la glucosa. 68

69 En la glucólisis hay tres reacciones irreversibles. 69

70 Primero el piruvato es carboxilado a oxaloacetato en presencia de biotina. Biotina Piruvato + CO 2 + H 2 O + MgATP 2 > O Oxalacetato + MgADP 1 + HPO H + H N N H O Enzima S N H 70

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72 El oxalacetato se genera en la matriz mitocondrial, en donde puede oxidarse en el ciclo de Krebs. Para ser utilizado en la gluconeogénesis, el oxalacetato debe de salir de la mitocondria para pasar al citosol, donde tiene lugar la ruta. Sin embargo, la membrana mitocondrial no tiene un transportador eficaz para el oxalacetato. 72

73 En consecuencia, el oxalacetato es reducido por la malato deshidrogenasa mitocondrial a malato, que se transporta al citosol por intercambio de ortofosfato y luego se reoxida por la malato deshidrogenasa cistólica. 73

74 Transporte del malato 74

75 En el citosol, el oxalacetato sufre la acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) para formar el fosfoenolpiruvato. Oxalacetato + MgGTP 2 MgGDP 1 + Fosfoenolpiruvato + CO 2 75

76 La carboxiquinasa del fosfoenolpiruvato cataliza esta reacción en la que - la descarboxilación da lugar a la formación del doble enlace y de un alcoholato (enolato) - el enolato ataca al GTP para liberar el GDP y formar el fosfoenolpiruvato. DP 4 O - O P HO 3 O - O 2 O COO - C C CH 2 1 O - GDP O - O - P O HO O - COO - C CH 2 O C O 76

77 Las otras dos reacciones irreversibles son las hidrólisis de fructosa-1,6-difosfato catalizadas por las correspondientes fosfatasas. La glucosa-6-fosfatasa no funciona en el músculo o el cerebro por lo que no se genera glucosa libre en dichos casos. 77

78 Estequiometria y Balance Energético 78

79 Sin embargo, la síntesis de glucosa es costosa para la célula en el sentido energético. Se consumen 6 grupos fosfato de energía elevada (4 ATP y 2 GTP), así como 2 NADH, que es el equivalente energético de otros 6 ATP. 79

80 Lactato, ciclo de CORI 80

81 El lactato producido por la glucólisis durante el ejercicio muscular se transporta al hígado, para sintetizar de nuevo glucosa mediante la gluconeogénesis. 81

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83 Aminoácidos: De los 20 aa que existen el las proteínas, tan solo las rutas catabólicas de la leucina y la lisina no generan precursores gluconeogénicos. 83

84 Durante el ayuno, cuando la cantidad de carbono ingerida no es suficiente, el catabolismo de las proteínas musculares constituye la principal fuente de mantenimiento de las concentraciones normales de glucosa en sangre. 84

85 Etanol y gluconeogénesis El etanol es un mal precursor gluconeogénico. De hecho, el etanol inhibe fuertemente la gluconeogénesis y puede provocar hipoglucemia. El etanol se metaboliza en el hígado, por la alcohol deshidrogenasa. 85

86 Al elevar la relación NADH/NAD + en el citosol hepático, inhibe la glucólisis. La hipoglucemia puede afectar a las zonas del cerebro que se encargan de la regulación de la temperatura. Esta respuesta puede provocar la disminución de la Tº corporal hasta en 2ºC. 86

87 En consecuencia, la práctica que durante tiempo se ha utilizado de dar coñac o whisky a quienes se están recuperando de condiciones de frío y humedad, es contra producente. 87

88 Ciertamente el alcohol crea una sensación de calor mediante la vasodilatación, pero esa vasodilatación periférica produce una mayor pérdida de calor. Desde el punto de vista metabólico, la glucosa resultaría mucho más eficaz para disminuir la temperatura corporal. 88

89 Glucólisis vrs Gluconeogénesis 89