23 Inmunología de la infección

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1 23 Inmunología de la infección M. Fresno y M. A. Muñoz - Fernández INTRODUCCIÓN Una amplia variedad de agentes infecciosos (virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos) son capaces de infectar a los seres humanos. En muchos casos, el agente infeccioso puede colonizar un tejido u órgano y mantener su número sin causar daño (colonización). La enfermedad infecciosa ocurre cuando ocasiona signos y síntomas de inflamación o de perturbación funcional de los órganos dando lugar a un problema clínico y no es una consecuencia inevitablemente asociada a infección. La patogenicidad es un termino relativo, que resulta del balance entre virulencia, o poder patogénico intrínseco, y los recursos defensivos utilizados por el hospedador para neutralizar la amenaza infecciosa. Los factores de virulencia son los componentes del microorganismo que les permiten colonizar, proliferar, invadir y destruir los tejidos del hospedador y determinan su capacidad de causar enfermedad. Existen dos tipos principales: 1) Factores que estimulan el crecimiento de los microorganismos y favorecen la colonización e invasión tisular, como moléculas de superficie (adhesinas), enzimas digestivas segregadas por el microorganismo invasor, etc.) Las toxinas bacterianas, que pueden ser secretadas (exotoxinas), o lipopolisacáridos estructurales muy heterogéneos que forman parte de la pared de las bacterias Gram-negativas (endotoxinas). Las exotoxinas son proteínas que pueden originar una enfermedad sin infección previa. Existen una gran variedad de mecanismos mecánicos, químicos, celulares e inmunológicos que se han desarrollado a lo largo de la evolución de la especie humana para prevenir la invasión de los microorganismos. Entre estos últimos el más importante es el sistema inmune. Una ligera perturbación en uno de estos mecanismos puede dar lugar a una infección por microorganismos poco virulentos y una alteración mayor, incluso a microorganismos avirulentos. Muchos microorganismos cuya patogenicidad habitual es baja, pueden dar lugar a una enfermedad grave en hospedadores con inmunidad deprimida y se les llama microorganismos oportunistas. MECANISMOS DE DEFENSA DEL HOSPEDADOR Las reacciones de defensa pueden producirse de forma específica o inespecífica. Las respuestas inespecíficas, aunque indiscriminadas y no específicas de Ag, tienen la ventaja de intervenir rápidamente durante una infección aguda y pueden permitir la supervivencia del hospedador hasta que las respuestas específicas congreguen nuevas defensas. Las respuestas inespecíficas, la mayoría de las cuales se producen minutos u horas después de la infección, componen lo que se denomina respuesta o inmunidad natural o innata cuyo nivel no se incrementa por inmunización repetida. En contraposición, la inmunidad adaptativa o Ag específica, se incrementa por inmunización repetida del Ag que la induce, tarda en aparecer días o semanas tras la exposición primaria, pero con frecuencia es indispensable para una completa resolución de la enfermedad (Figura 23.1). Aunque la mayor parte de los mecanismos de defensa se describen por separado son sistemas íntimamente relacionados que rara vez actúan independientemente.

2 Figura 23.1 Inmunidad natural. La inmunidad natural implica los mecanismos inespecíficos, mecánicos, químicos, celulares y algunos de los inmunológicos, que previenen la colonización o infección de individuos sanos por los microorganismos del entorno (ver capíulo 1). Una de las más importantes defensas contra la infección la constituyen, los fagocitos profesionales del hospedador, polimorfonucleares (PMN) y los monocitos/macrófagos. Cuando se produce una infección, los PMN son las células que primero acuden al sitio de la misma. Los PMN guiados por sustancias quimiotácticas difundidas desde la región infectada, alteran sus mecanismos de adhesión adhiriéndose y atravesando el endotelio. Posteriormente, estos mismos factores provocan una migración dirigida de los PMN hacia el lugar de la inflamación e infección. Estos factores quimiotácticos son sustancias liberadas por el hospedador en respuesta a la infección y productos microbianos, entre los que se encuentran los formil péptidos producidos por las bacterias que son reconocidos por los fagocitos. Varios microorganismos activan la vía alternativa del C, generando C5a. Además, los fagocitos secretan leucotrieno LTB4. Tanto C5a como LTB4 son quimiotácticos. Los fagocitos son capaces de internar por endocitosis y destruir toda una serie de microorganismos, aunque estas funciones se ven potenciadas por componentes de la respuesta inmune específica entre los que se encuentran: 1. Citocinas, secretadas principalmente por linfocitos después del reconocimiento del Ag, necesarias para su activación. 2. Acs, secretados por linfocitos B, que les dotan de propiedades opsonicas y efectoras aumentando el reconocimiento y unión de los microorganismos. Los fagocitos producen una serie de moléculas que median su acción antiinfecciosa que se han dividido clásicamente en dependientes o independientes del metabolismo de oxígeno. Entre estas últimas se incluyen una serie de compuestos microbicidas extremadamente básicos como lisozima, lactoferrina, catepsina, elastasa y las recientemente descritas defensinas (un conjunto de péptidos homólogos que dañan una gran variedad de microorganismos procaríticos y eucarióticos). También producen C que sirve para eliminar determinadas bacterias, bien promoviendo la opsonización en presencia de Ac, bien directamente, o incrementando la permeabilidad celular asociada con las respuestas

3 inflamatorias. Los eosinófilos contienen una serie de proteínas tóxicas que destruyen helmintos. En los mecanismos dependientes de oxígeno se incluyen una serie de compuestos derivados del consumo de O 2, como O - 2, H 2 O 2, y radical hidroxilo, muy reactivos y que son muy importantes en la destrucción de patógenos intracelulares. Recientemente, se ha descrito un nuevo mecanismo que implica la síntesis de intermediarios reactivos de óxidos de nitrógeno, como el NO, a partir de L-arginina, por una enzima denominada NO sintetasa. Esta enzima es inducible en macrófagos por citocinas como TNF e IFN-g o por endotoxinas bacterianas como LPS y parece ser el mecanismo mas importante en la destrucción de patógenos intracelulares. Las células NK son un grupo de linfocitos grandes granulares que destruyen algunas células infectadas por virus y parásitos intracelulares mediante citotoxicidad directa no restringida por el MHC o por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC). Los productos de los microorganismos también estimulan directamente la síntesis de citocinas por macrófagos y células NK, por lo que algunas citocinas pueden ser consideradas como parte de la inmunidad natural. Sin embargo, su cantidad aumenta después de una respuesta inmune específica debido a su síntesis directa o a su control por parte de los linfocitos T Ag-específicos. Las endotoxinas bacterianas estimulan directamente la síntesis de IL-1 y TNF por macrófagos aumentando la adhesión de fagocitos y linfocitos al endotelio. El TNF juega un papel central en la respuesta antiinfecciosa por sus propiedades inflamatorias, activando a los macrófagos y PMNs, además de tener un importante papel como inductor de necrosis e inducir fiebre. Esta citocina también induce la producción de prostaglandinas, activa las propiedades antitrombocíticas, la síntesis de factor activador de plaquetas (PAF) y la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y la proliferación de fibroblastos. Además, TNF estimula la citotoxicidad de otras células efectoras inmunes, como son los eosinófilos, células NK y linfocitos T. Los virus inducen la síntesis de varios IFNs que juegan un papel muy importante en la resistencia a ciertas infecciones virales. Los IFNs son capaces de ejercer la acción antiviral de varias maneras sinérgicas: bloqueo de la replicación viral, aumento en la expresión de MHC, activación de las células NK y de los macrófagos. Inmunidad adquirida. La respuesta inmune específica normalmente es lenta y no muy efectiva cuando se enfrenta a un microorganismo por primera vez. Sin embargo, cuando se induce memoria inmunológica, la segunda vez es mucho más rápida y efectiva. Esta respuesta, que se caracteriza por poseer especificidad y memoria, está mediada tanto por linfocitos T como B que poseen receptores específicos de Ag en su membrana capaz de reconocer variados determinantes antigénicos. Las respuestas inmunes adaptativas pueden ser de tres tipos principales considerando los principales mecanismos efectores (ver capítulo 8). Los monocitos son incapaces de destruir ciertos patógenos, pero su capacidad de destrucción aumenta considerablemente si son activados por citocinas secretadas por células Th1. Esta activación es mediada por IFN-g, aunque otras linfocinas, especialmente TNF juegan un papel coestimulador de la actividad de IFN. La activación de macrófagos implica un mayor aumento de todos los mecanismos de destrucción de los mismos especialmente de aquellos dependientes de oxígeno y de NO. Los linfocitos B segregan Acs específicos con la cooperación de los linfocitos Th2 y en menor medida por los Th1. Estos Acs son capaces de erradicar ciertas infecciones por varios mecanismos: 1. Previenen la unión de los microorganismos a sus receptores tisulares y celulares. 2. Neutralizan o inactivan directamente al microorganismo; ocurre cuando los Acs se unen a un Ag que posee una función vital para el parásito, como pueden ser las toxinas. 3. Activan la fijación y el sistema del C promoviendo la lisis de los microorganismos. 4. Favorecen la fagocitosis de los monocitos, macrófagos y PMNs a través de la unión a los FcR (opsonización) y

4 5. Promueven las reacciones de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC) de las células citotóxicas y eosinófilos (Figura 23.2). Figura 23.2 Las células T CD8+ citotóxicas destruyen células infectadas con microorganismos intracelulares a través del reconocimiento del Ag asociado al MHC. Su activación requiere la cooperación de las citocinas producidas por las células Th1, IL-2 y en menor medida IFN-g. Median preferentemente la actividad antiviral aunque también son efectivas contra algún protozoo intracelular. Su acción puede ser directamente citotóxica o debida a la secreción de linfocinas como IFN-g. La inducción de una u otra subpoblación de linfocitos T (Th1 o Th2), que implica la síntesis concomitante de las respectivas linfocinas, es clave para inducir una respuesta inmune protectiva en la mayoría de las infecciones por microorganismos. EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE Desgraciadamente, los agentes infecciosos se han adaptado de la manera más conveniente para su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasión de las respuestas protectivas del hospedador. Así, ciertos parásitos intracelulares facultativos, especialmente protozoos y bacterias, están protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su localización intracelular y aunque la célula hospedadora puede expresar Ags del parásito en su membrana, éstos, de hecho, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las células infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales. Otros muchos parásitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento antigénico del cual dependen todos los mecanismos inmunológicos: mimetismo, debido a la absorción de proteínas del hospedador o por imitación de las proteínas de superficie del hospedador; liberación de Ags al medio bloqueando la interacción de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo. 1. Variación antigénica. El mecanismo más evidente de evasión inmunológica es la variación antigénica, conocida especialmente bien en algunos tripanosomas africanos bacterias y virus. Esta puede ser por mutación, cambio de genes o por recombinación génica. En teoría el cambio antigénico puede estar relacionado con la respuesta a los mecanismos inmunes efectores, pero en la práctica, ningún parásito que utilice la variación antigénica lo hace, posiblemente porque as evita que se produzca su eliminación por una respuesta inmune efectiva.

5 2. Evitando la lisis mediada por C. Muchos microorganismos evitan la lisis mediada por C, bien por inhibición de la activación de la cascada del C o de la acción del C. La inhibición de la activación se puede conseguir por la síntesis o adquisición de moléculas reguladoras, el bloqueo de la activación del C o la formación de un complejo del complemento C5b- 9 no lítico. 3. Evasión de los sistemas microbicida. Ciertos microorganismos intracelulares facultativos son capaces de evadir los sistemas microbicidas de los fagocitos. Existen básicamente 3 tipos de evasión: a) Inhibición de la fusión entre el fagosoma y el lisosoma. b) Escape de la vacuola fagocítica al citoplasma c) Resistencia a los sistemas de degradación de los lisosomas. 4. Inducción de supresión de la respuesta inmune Para evitar ser eliminados por el sistema inmune los parásitos inducen generalmente una supresión de la respuesta inmune. Los mecanismos son muy variados e incluyen la inducción de células supresoras, la alteración de las funciones de las citocinas o la inducción preferencial de la subpoblación Th no protectiva. A veces la inmunosupresión causada por una infección conduce a estados de inmunosupresión severa. Este es el caso de la infección por HIV-1 que como es sabido conduce a una inmunosupresión, de ahí su denominación de SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) que se alcanza cuando avanza la infección. Otros casos de deficiencias inmunológicas como consecuecia de una infección viral aparecen en el sarampión, hepatitis A, B y C, influenza y rubéola. Tras infecciones bacterianas también se han observado defectos inmunológicos. INMUNOPATOLOGÍA Existen multitud de factores que determinan por qué ciertas complicaciones patológicas están asociadas a unas infecciones y no a otras. La patología puede ser mediada por el parásito o por la propia respuesta del hospedador. En algunos microorganismos el daño tisular se produce como consecuencia de la propia replicación, para permitir la colonización, para evadir la respuesta inmune o debido a las toxinas. En muchos otros casos es la propia respuesta inmune frente al microorganismo la causante de una Inmunopatología. Las respuestas inmunes pueden ser potencialmente peligrosas debido principalmente a reacciones autoinmunes o de hipersensibilidad. La autoinmunidad, suele ser una consecuencia del mimetismo antigénico utilizado como mecanismo de evasión de la respuesta inmune realizado por varios microorganismos. Existe cada día más la creencia que ciertas enfermedades autoinmunes tienen una etiología infecciosa debido a la similitud antigénica entre microorganismos y el hospedador. Cuando las reacciones inflamatorias son de intensidad leve o moderada constituyen un mecanismo importante de defensa, favoreciendo la llegada de células inmunes a los lugares de la infección. Sin embargo, un exceso de respuesta inmune, hipersensibilidad, puede ser perjudicial para el hospedador destruyendo tejidos normales. La producción excesiva de ciertas citocinas, puede provocar también patología. El ejemplo mas dramático lo constituye el papel de TNF en el shock séptico asociado a múltiples infecciones bacterianas y en malaria cerebral. El predominio, en la respuesta inmune frente a un agente infeccioso, de una u otra subpoblación de linfocitos T (Th1 o Th2), y de las respectivas linfocinas que ellos producen da lugar bien a resistencia o a Inmunopatología en muchas infecciones. La inhibición de un tipo de Th con la consiguiente estimulación del otro esta asociada a la patología de muchas enfermedades entre ellas el SIDA. En resumen, una mejor comprensión de todos los fenómenos implicados en las relaciones hospedador-agente infeccioso es fundamental para conseguir vencer a las infecciones mediante una estimulación correcta de la respuesta inmune permitiendo: 1) Corregir los factores que predisponen a la infección. 2) Una quimioprofilaxis y sobre todo una

6 mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya además de Igs, citocinas, etc. 3) Mejorar enormemente los procesos de inmunización activa (estabilidad, ruta de administración, etc.) para conseguir aumentar la eficacia de las nuevas vacunas. BIBLIOGRAFÍA 1. Liew, F.Y y Cox, F.E.G. (1992). T cell subsets and cytokines in parasitic infections. Immunol. Today 13, Mandell, G.L, Gouglas, R.G y Benett J.E. (eds) (1990). Enfermedades infecciosas: principios y práctica. 3a ed. Buenos Aires, Medica Panamericana. 3. Mims, C.A. (1996).The pathogenesis of infections diseases. New York Academic Press