Selección genómica utilizando metodología en una etapa. Ignacio Aguilar Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria INIA Las Brujas, Uruguay

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2 Selección genómica utilizando metodología en una etapa Ignacio Aguilar Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria INIA Las Brujas, Uruguay

3 Selección genómica en una etapa Metodología desarrollada para implementar evaluaciones genéticas incorporando toda la información disponible: Registros fenotípicos Relaciones de pedigrí Información genómica: SNP chips

4 Mejora Genética Animal Valor de Cría: DEP Identificar animales con alto Mérito Genético para los caracteres de interés, para ser usados como progenitores de la siguiente generación, de manera de maximizar el mérito esperado de la progenie

5 Evaluaciones genéticas Evaluaciones genéticas tradicionales usan información fenotípica y de pedigrí para predecir valores de cría de rasgos de relevancia económica para la selección

6 Selección genómica Disponibilidad Marcadores moleculares (SNP) que cubren todo el genoma Plataformas para el genotipado a gran escala con costos rentables Desarrollo de metodología estadísticas y bioinformáticas: Selección genómica Meuwissen et al 2001

7 Beneficios selección genómica Incremento significativo de la ganancia genética debido al incremento de la precisión de los valores de cría a edades tempranas Mayores ganancias: rasgos medidos en un solo sexo Tamaño adulto Calidad de carne y canal Resistencia genética a enfermedades

8 Selección Genómica Industria lechera Selección Toro Selección Hijos Selección nietos Selección Bisnietos Toro Nacimiento 1 año 2 años 5 años 10 años Selección DEP de padres Nacimiento de Hijas Toro Probado Prueba de progenie Hijo Probado Prueba de progenie Fuente: H. Daetwyler

9 Estimación de valores de cría genómicos No todos los animales son genotipados Información fenotípica histórica Múltiples valores de cría Necesidad de combinar diferentes fuentes de información en un solo valor de cría

10 Uso de información genómica Disponibilidad de un sistema que combine distintas fuentes de información: evaluaciones genéticas tradicionales datos genómicos DEP mejorados, DEP Genómicos etc.

11 Diferentes modelos propuestos Incorporación de los datos genómicos en en los modelos en varios pasos Asumiendo como caracteres correlacionados (Kachman 2008, MacNeil et al., 2010) Utilizando teoría de índices de selección (VanRaden et al., 2009, Johnston et al., 2010) Evaluación genética utilizando toda la información disponible: genotipos, fenotipos y genealogía (Aguilar et al., 2010)

12 Múltiples etapas en selección genómica Registros Y SNPs BLUP Pseudo Registros VC De-regresados BayesX GBLUP etc Pedigri SPA*w3 GVC*w1 PA*w2 index VanRaden et al., 2009 Valores de Cría

13 Holstein Association Metodología usada en evaluaciones genéticas de ganado lechero involucra varias etapas: Evaluación genética tradicional Extracción de pseudo-observaciones: Val. de cría deregresados Estimación de efectos de SNP: predicciones genómicas Combinación tradicional y predicciones genómicas

14 American Angus Association Estimación de valores de cría moleculares (MBV) por dos empresas comerciales (Ingenity, Pfizer) para 16 rasgos diferentes Igenity Profile Angus Pfizer HD 50K for Angus Evaluación genética (AGI) que incorpora a los MBV como fenotipos correlacionados a los 16 rasgos evaluados Kachman 2008, MacNeil et al 2010

15 Múltiples etapas en selección genómica Registros Y SNPs BLUP Pseudo Registros VC De-regresados BayesX GBLUP etc Pedigri SPA*w3 GVC*w1 PA*w2 index VanRaden et al., 2009 Valores de Cría

16 Selección Genómica en Una Etapa Pedigri Registros Y SNPs BLUP Valores de Cría Misztal et al., 2009, Legarra et al 2009, Aguilar et al., 2010

17 Es posible evaluación genomica en una etapa? Evaluación Tradicional BLUP é ê ê ë X'X X'Z Z'X Z'Z +a A -1 ù é ú ê ú û ê ë ˆb û ù ú = ú û é ê ê ë X'y Z'y ù ú ú û Parentesco Valores de cría Evaluación Genómica Una Etapa é ê ê ë X'X X'Z Z'X Z'Z +a H -1 ù é ú ê ú û ê ë ˆb û ù é ú = ê ú û ê ë X'y Z'y ù ú ú û

18 Selección Genómica en Una Etapa Relaciones de parentesco basadas en el pedigrí combinada con matriz de relaciones genómicas (Misztal et al. 2009) é ê ê ë X'X X'Z Z'X Z'Z +a H -1 ù é ú ê ú û ê ë ˆb û ù ú = ú û é ê ê ë X'y Z'y ù ú ú û H = A+ A L A- matriz de relaciones tradicional basa en pedigri A D - matriz con desviaciones debido a informacion genomica

19 Matriz de relaciones combinada Legarra et al., 2009 H = Matriz de relaciones combinada A = Matriz de relaciones basadas en pedigrí G = Matriz de relaciones genómicas H A12A22 G A22 A22A21 A 12A22 G A22 A G A22 A22A21 G A22

20 Inversa de la matriz de relaciones combinada H A12A22 G A22 A22A21 A 12A22 G A22 A G A22 A22A21 G A22 H 0 0 A G A Aguilar et al., Christensen & Lund 2010 Uso Equaciones de modelos mixtos tradicionales é ê ê ë X'X X'Z Z'X Z'Z +a H -1 ù é ú ê ú û ê ë ˆb û ù ú = ú û é ê ê ë X'y Z'y ù ú ú û

21 Modelo equivalente VanRanden et al 2009; Goddard, 2009; Habier el al 2007 Modelo que estima efectos de los SNPs y = m + Za+e, var(a) = Ds a 2 u= Za Modelo que estima Valores de Cría y= m +u+e, var(u) = Gs 2 u, G = ZDZ'/ k Información genómica relaciones genómicas Simple conversión entre: Valores de Cría y efectos de SNP u = Za a = DZ'(ZDZ') -1 u Stranden & Garrick, 2009

22 Estimación de valores de cría genómicos Efectos de los SNPs se pueden estimar usando diferentes supuestos sobre la distribución Metodología BayesX LASSO PLS Bayes BLUP GBLUP Supuestos Genes con efecto mayor Varianza variable por SNP Muchos SNP no tiene ningún efecto No existen genes con efecto mayor Varianza constante por SNP Todos los SNP tiene efectos Matriz de relaciones genomicas mismos supuestos que Bayes BLUP

23 Resultados asumiendo diferentes distribuciones para los efectos de SNPs Metodo Verbyla et al., 2009 Correlacion promedio varios caracteres Bayes BLUP Bayes A Bayes C LASSO SVR GBLUP PLS 0.592

24 Matriz de relaciones genómicas Selección genómica funciona, en cierto modo, debido a que la información molecular (SNPs) estima las relaciones de parentesco entre animales Matriz de relaciones genómica ( observada ) mas precisa que Matriz de relaciones basada en pedigrí ( promedio ) Matriz de relaciones genómicas utiliza desvíos debidos al muestreo Mendeliano

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28 Genotipo de Elevation Cromosoma P.VanRaden USDA

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32 Hermanos enteros Padre Madre J. P. Steibel MSU Ningun alelo IBD cov=0 Ambos alelos IBD Cov=V(a) Un alelo IBD Cov=1/2Va

33 Matriz de relacione basada en pedigri

34 Matriz de relaciones genomicas

35 Diferencia, SD<0.04 (Wang et al., 2012)

36 Implementación en evaluación genética Modelo Single-Step Calificación Final vacas Holando EEUU 10,466,066 registros ( ) 9,100,106 animales en el pedigrí Genotipos de AIPL-USDA 38,416 SNPs 6,508 toros evaluados con hijas

37 Evaluación Genómica Multicaracter para Rasgos de Tipo (Tsuruta et al 2011) 18 rasgos de tipo 10 millones de animales Holando USA 17k animales genotipados Modelos multicaracter con selección genómica solo 2% mas de tiempo por iteración vs BLUP tradicional

38 Aplicaciones en otras especies

39 Nuevas variantes single-step Uso con Valores de cria de-regresados - Incrementos de la población de referencia (animales genotipados y no genotipados) Pruebas de toros internacionales Su et al 2012 Posibilidad de blending con MBV de empresas comerciales + animales con genotipos Swan et al 2012 Nuevos algoritmos VanRaden 2012, Legarra & Ducroq 2012

40 Single-Step GWAS Convertir GEBV a efectos de SNP Estimar variancia de SNP Incorporar varianzas en matriz G Recalcultar GEBV e iterar Similar desarrollo para GBLUP en ISU (Sun et al., 2011, R. Fernando Lab) 1. D=I 2. G=ZDZ /q 3. Compute a 4. u=dz /q G -1 a 5. d i =2p i (1-p i )u i 2 6. D=n D/tr(D) 7. Loop to 2

41 Resultados GWAS

42 Single-Step GWAS Heat Stress Multiple-Trait Test-Day model heat tolerance ~ 90 millions records, ~ 9 millions pedigrees ~ 3,800 genotyped bulls Computing time Complete evaluation ~ 16 h Milk yield no Heat stress Heat stress Aguilar et al 2011 ADSA

43 Selección genómica en una etapa Mínima modificación de software de evaluación genética Creación de matriz de relaciones genómicas Implementación directa en modelos Multicaracter Efectos maternos Umbrales Regresiones aleatorias

44 Software BGF90 Implementado en programas BGF90 UGA Componentes de varianza (REMLF90, AIREMLF90, GIBBSxF90.) Estimación de valores de cría (BLUPF90) Creación de matrices de relaciones genómicas PreGSf90 G usando diferentes opciones Uso de eficientes librerías Procesamiento en paralelo

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46 Sumario Evaluación genómica en una sola etapa precisiones comparables a la de los métodos de múltiple etapas Integración simple a las evaluaciones genéticas. Simplicidad y derivación automática de pesos para las diversas fuentes de información Extensión directa a modelos multicaracter o complejos

47 Evaluaciones genéticas Evaluaciones genéticas tradicionales usan información fenotípica, de pedigrí e información genómica para predecir valores de cría de rasgos de relevancia económica para la selección candidatos.

48 Muchas gracias por su atención

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