3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

Transcripción

1 3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Iván Palomo G. Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enf. Cardiovasculares Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Noviembre, 2006 Figuras Caps. 20, 24

2 Estructura de la Presentación Trombofilias: aspectos generales Síndrome antifosfolípido Anticuerpos antifosfolípidos Antígenos Mecanismos pro-trombogénicos Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Laboratorio Criterios diagnósticos Tratamiento (aspectos generales)

3 Trombofilias: Aspectos generales Jardín Botánico, U. Austral de Chile

4 Trombosis Factores que participan Vascular Celular Humoral

5 Factores de riesgo asociados a Trombosis Arterial y/o Venosa Venosa Arterial Diabetes Tabaquismo Hipertensión Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Postoperatorio Traumatismo Cáncer Embarazo Insuficiencia cardiaca Síndrome nefrótico Edad Anticonceptivos orales Obesidad

6 Trombofilia Definición Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocidos.

7 Trombofilias Clasificación Trombofilias hereditarias Trombofilias adquiridas Trombofilias por mecanismo mixto

8 Trombofilias hereditarias Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden y resistencia a la PC activada Mutación G20210A del gen de la protrombina Disfibrinogenemias hereditarias Deficiencia hereditaria de factor XII

9 Trombofilias por mecanismo mixto Hiperhomocisteinemia Aumento de los niveles de factores de la coagulación

10 Trombofilias adquiridas Síndrome antifosfolípido Cáncer Síndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico

11 Síndrome Antifosfolípido (SAF) Jardín Botánico, U. Austral de Chile

12 Ac afl en diferentes situaciones clínicas SAF autoinmune Ac afl estimulados por infección No asociados a trombosis Sífilis, Enfermedad de Lyme, Virus Epstein Barr, Citomegalovirus Posible asociación con trombosis Varicela, VIH, hepatitis C Ac afl asociados a cancer Síndromes linfoproliferativos Ac afl inducidos por medicamentos Fenotiazinas, quinidinas, quinina, penicilinas sintéticas, hidralazina, IFNα Ac afl prevalentes en la población general

13 SAF autoinmune Primario Secundario (LES y otras enfermedades del tejido conectivo)

14 145(5):

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16 SAF Asociaciones clínicas Trombosis (venosa y arterial) Abortos espontáneos a repetición Trombocitopenia

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18 Ac Antifosfolípidos (Ac afl) Jardín Botánico, U. Austral de Chile

19 Autoanticuerpos Mayor patogenicidad si: IgG (que IgM) Con mayor afinidad Monoespecíficos (que poliespecíficos) Mayor título Los que unen Complemento >1 autoacs (ej: acl + AL)

20 Ac afl Grupo heterogéneo de anticuerpos Especificidades Proteínas distintas Diferentes epítopos en una misma proteína Afinidad Isotipos IgG, IgM, IgA Actividad AL (algunos)

21 Ac afl: Especificidad antigénica Jardín Botánico, U. Austral de Chile

22 Antígenos Beta-2 Glicoproteína I (β 2 GPI) Protrombina (PT) Anticoagulantes naturales Sistema Proteína C Anexina A5 Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) Sistema Fibrinolítico FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4,

23 β 2 GPI 1990 Galli et al McNeil et al Matsuura et al 60aa 60aa Glicoproteína 5 dominios Patrón de PM β 2 GPI kda 60aa aa 97 80aa 12 Lis, 1 Arg, 1 His aa

24 Ac antiβ 2 GPI Epítopos * *** * Ac antiβ 2 GPI - β 2 GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF β 2 GPI Superficie FL: Baja afinidad Aumenta con Ac antiβ 2 GPI

25 Complejos antiβ 2 GPI β 2 GPI Ac anti-β 2 GPI (dominio I) β 2 GPI Reversible Ac anti-β 2 GPI (dominio II) Irreversible Similar en Ac antipt - PT

26 Protrombina 72 kda 579 aa Dominios Gla Complejo Protrombinaa

27 Ac anti-protrombina (apt) Epítopos Fragmento 1.2 A B s-s Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa. Inhiben acción de Antitrombina. Interfieren acción de la Plasmina. Complejo protrombinasa Acción anticoagulante: Interfiere acción C. Protrombinasa

28 Sistema de la Proteína C Anticoagulante natural TM, PC, PCR, PS

29 Anexina A5 35 KDa Unión Ca 2+ dependiente a FS Anticoagulante Alta expresión: Sincitiotrotrofoblasto Células endoteliales

30 Anexina A5 Anticoagulante Anexina A5 y Ac afl FS Anexina A5 Anexina V Anexina V Trombosis placentaria Perdidas fetales a repetición

31 Inhibidor de la vía extrínseca Inhibidor de la vía extrínseca (Tissue Factor Pathway Inhibitor) (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) Ac anti-tfpi K1 K1 K1 K1 K2 K2 K2 K2 K3 K3 Ac anti-tfpi FVII FVII FXa FXa TFPI (IVE) COOH COOH

32 Sistema fibrinolítico tpa tpa 68 KDa Cels. Endoteliales

33 Ac afl: Mecanismos pro-trombogénicos Jardín Botánico, U. Austral de Chile

34 Mecanismos protrombogénicos de los Ac afl Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC IVE (TFPI) Anexina V Inhibición del Sistema Fibrinolítico Activación del complemento Activación celular Células endoteliales Plaquetas Monocitos

35 Activación de Células Endoteliales IL-6 IL-1 IL-8 anti-β 2 GPI C5a C3a MAC β 2 GPI Anexina A5 F. Tisular P38 MAPK -P NF кβ TLR (Toll-Like Receptor) inos MG-132 NO ICAM-I E-Selectina VCAM-1 Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target. Capítulo de libro en edición.

36 Estructura y función plaquetaria ADP ATP Serotonina Calcio P selectina FvW, fibronectina Vitronectina Trombospondina FV, HMWK Fibrinógeno, FXI Proteína S, PAI-I PF4 PDGF, TGF β

37 V I II III IV Anti-β 2 GPI I II III Dímero β 2 GPI IV V ApoR2 ApoER2 Ac afl y Plaquetas P P CD62P MAPp38 Kinasa CD63 Activación ADP P2Y1 P2Y12 GPIIb-IIIa TXA 2 R TXA 2

38 Ac AF y Monocitos Aumento expresión de FT Complejo FVII-FT

39 Manifestaciones clínicas (aspectos generales) Jardín Botánico, U. Austral de Chile

40 Manifestaciones clínicas Manifestaciones neurológicas Manifestaciones cardíacas Manifestaciones obstétricas Manifestaciones renales Manifestaciones pulmonares Manifestaciones oftálmicas Manifestaciones gastrointestinales Manifestaciones endocrinas Manifestaciones hematológicas Manifestaciones cutáneas SAF catastrófico

41 Trombosis Venosa en el SAF Trombosis venosa profunda (Extremidades inferiores y superiores) Trombosis v. femoral Tromboembolismo pulmonar Otras localizaciones: Vena cava superior o inferior, renal, mesentéricas, adrenal hepática, retinal, cutáneas, cerebrales

42 Trombosis Arterial en el SAF Accidente Cerebrovascular Oclusivo Crisis isquémica transitoria Arco aórtico Arterias coronarias, mesentéricas, renales Trombosis cerebral Trombosis Válvula aórtica Trombosis Arteria mesentérica Trombosis Arteriola renal

43 Laboratorio Jardín Botánico, U. Austral de Chile

44 Laboratorio Pruebas Diagnósticas ELISAs de fase sólida Anticoagulante Lúpico Citometría de flujo

45 ELISAs de fase sólida acl aβ 2 GPI afs apt E Sustrato Ac aigg, IgM, IgA conjugado-fa afl IgG, IgM, IgA (suero) Antígeno

46 acl Unidad Leve Moderado Alto acl IgG acl IgM GPL MPL >80 Asociación clínica de acl IgG moderado o alto IgM e IgA menos frecuente Persistente

47 Anticoagulante Lúpico (AL) Prolongación de Pruebas de Coagulación Pruebas para pesquisa dtti KCT drvvt Inhibición de Tromboplastina Tisular diluida Tiempo de Coagulación con Kaolin Tiempo de Veneno de Vívora de Russell

48 Pesquisa de AL* Normal Prueba de Coagulación (dtti, KCT, drvvt) Anormal Prueba coagulación Paciente+Normal Normaliza Deficit de factor(es) Normal AL No normaliza Prueba de Neutralización (con FL plaq.) Anormal Otro Inhibidor * Subgrupo de acl y apt

49 Anticuerpos acl y AL en SAF Ac afl % Ambos 60 Ac acl 25 AL 15

50 Criterios diagnósticos Jardín Botánico, U. Austral de Chile

51 Diagnóstico del SAF Saporo 1999, actualizado 2006 Criterios Clínicos Laboratorio > : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio

52 Diagnóstico del SAF (cont.) Criterios Clínicos Trombosis venosa, arterial o pequeños vasos (Imagen, Doppler o Histopatología) Complicaciones del embarazo: 1 muerte fetal espontánea >10 semanas >3 abortos espontáneos de <10 semanas 1 pérdidas prematuras de neonatos 34 semanas debido a: Preeclampsia severa o eclampsia, o Insuficiencia placentaria.

53 Diagnóstico del SAF (cont2) Criterios de Laboratorio acl IgG y/o IgM moderado o alto 2 veces (12 semanas). acl dependiente de β 2 -GPI AL (+) 2 veces (12 semanas) Ac anti-β2gpi IgG y/o IgM 2 veces (12 semanas) : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio

54 Hipótesis diagnóstica de SAF y especialidades médicas Reumatólogos Obstetras Cirujanos vasculares Neurólogos Hematólogos Oftalmólogos Nefrólogos...

55 Estudio de Hipercoagulabilidad AT-III PC PS RPCa phcy Antigénico Funcional Antigénico Funcional Total Coagulación y Estudio molecular Total AL/aCL

56 Factores de riesgo se potencian Combinaciones Trombofilias hereditarias adquiridas mixtas Factores de riesgo de trombosis clásicos

57 Tratamiento SAF (aspectos generales) Disminuir concentración de Ac afl Corticoides Inmunosupresores Plasmaféresis Disminuir efectos trombogénicos de Ac afl Anticoagulantes Heparina ATIII; TTPA Anticoagulantes orales Factores Vit. K dependientes; T. Protrombina Antiagregantes plaquetarios Acido Acetilsalicílico

58 Ac afl: Futuro Década 90 Conocimiento de Ac, blancos antigénicos Futuro Conocimiento de Ac y Ag Fisiopatología de la trombosis por Ac afl Defectos del SI asociados a Autoinmunidad Desarrollo de terapias mas adecuadas

59 3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile Trueno (Talca) Sergio Castillo Alas al viento Marta Colvin Torso Lily Garafulic Parque de Esculturas, U. de Talca Manos Francisca Cerda

60 3er Congreso del Sur Escuela de Tecnología Médica Universidad Austral de Chile Prograna de Investigación Factores Riesgo Enfermedades Cardiovasculares