Vol. 3 Núm. 2 Abril-Junio 2010

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2 Vol. 3 Núm. 2 Abril-Junio 2010 Editorial La inocencia de las cigüeñas 51 F. Antoja Ribó Originales Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 52 N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina y F.V. Álvarez Menéndez Procedimiento de validación de magnitudes bioquímicas en un gasómetro. Aplicación al alcance flexible en la Norma ISO F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó, M.C. Coca Martín e I. Arribas Gómez A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 63 A.J. Benítez Estévez y M. Calvo Malvar Estudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca 69 I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín, B. Riera Bestard y P. Sastre Alzamora Nota técnica Cáncer medular de tiroides familiar: importancia del estudio molecular en el diagnóstico 76 S. López, A. Cerezo, M. Alramadan y M.D. Hernández Revisión Actuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos 80 C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto y M. García Montes Documento de consenso Consenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica para magnitudes hematológicas y de bioquímica especial 87 R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza, F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García y A. Buño Soto

3 Vol. 3 Num. 2 April-June 2010 Editorial The innocence of the Storks 51 F. Antoja Ribó Original articles Prognostics value of NT-proBNP after heart transplantation 52 N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina and F.V. Álvarez Menéndez Validation procedure of biochemical parameters in a gasometer. Application to the flexible scope in the standard ISO F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó, M.C. Coca Martín and I. Arribas Gómez Adjusting of the demand. Diabetic nephropathy 63 A.J. Benítez Estévez and M. Calvo Malvar Restrospective study of monoclonal gammopathies detected in Palma of Mallorca 69 I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín, B. Riera Bestard and P. Sastre Alzamora Technical note Familial medullary thyroid carcinoma: Importance of the molecular analysis in the diagnosis 76 S. López, A. Cerezo, M. Alramadan and M.D. Hernández Review Laboratory action on obtaining critical values 80 C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto and M. García Montes Consensus statement Consensus on the minimum analytical quality specifications for haematology and special biochemistry parameters 87 R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza, F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García and A. Buño Soto

4 Rev Lab Clin. 2010;3(2):51 Revista del Laboratorio Clínico EDITORIAL La inocencia de las cigüeñas The innocence of the storks Cuando se quiere que una investigación efectuada en el laboratorio se convierta en un manuscrito publicable, que comunique los hallazgos de forma fiable, los resultados experimentales se han de someter al análisis estadístico. Y, en esta faceta, a veces se producen disonancias, algunas muy notorias y otras más sutiles, que, si no se descubren y se enmiendan debidamente, pueden enturbiar un buen trabajo. En un jocoso libro que recopila anécdotas vividas por profesionales sanitarios, Arís 1 expone una conclusión alaque humorísticamente llegó Bartels:en Alemania,en un mismo año, descendieron, de forma significativa, la tasa de nacimientos de la población humana y el número de ejemplares de cigüeñas. La correlación entre ambos datos era alta, lo que demostraba científicamente su relación. Así pues, la baja natalidad se podía explicar por la disminución del número de repartidores de bebés.la culpa era de las cigüeñas. Es muy saludable, de vez en cuando, encontrar detalles de humor. Si leyéramos un supuesto artículo científico con esa conclusión tan extravagante, consideraríamos, sin duda, que se trata de una parodia y como tal la aceptaríamos. Nos resultaría fácil entenderlo así porque sabemos muy bien que las cigüeñas no intervienen en los procesos relacionados con la reproducción humana y que, por tanto, en este caso, se habría buscado una relación entre dos variables que es bien sabido que no se relacionan. Una buena correlación no siempre significa una relación entre causas. El trabajo estaría mal planteado, aunque se hubiera aplicado un tratamiento estadístico aparentemente correcto. Pero, qué ocurre cuando el estudio se lleva a cabo con datos menos conocidos, de poblaciones que nos son menos familiares, obtenidos en estudios complejos? cómo sabemos si el autor sabe certeramente entre qué grupos se puede establecer relaciones y entre cuáles no tiene sentido hacerlas? Esto sólo es posible si el investigador conoce muy bien lo que está estudiando y ha partido de un planteamiento bien estructurado. Las conclusiones que se obtienen al aplicar las pruebas estadísticas sólo tienen sentido cuando los datos están bien definidos. Más frecuentemente sucede la situación inversa. Muchos investigadores tienen definido muy claramente su estudio y manejan atinadamente los datos, pero no aciertan cuando escogen las pruebas estadísticas pertinentes. Así pues, pueden llegar y de hecho llegan, a la redacción de las revistas científicas, manuscritos que adolecen de una manifiesta mala sincronía entre los datos obtenidos y su posterior análisis estadístico, ya sea por la confusión entre la descripción de una muestra y la información sobre sus valores en la población, la comparación improcedente entre grupos, la mala selección de las variables, la poca precisión de las medidas, la apreciación incorrecta del tamaño de la muestra, la extrapolación o generalización errónea de los resultados, la elección improcedente de las pruebas, la inadecuada potencia de las pruebas aplicadas, la aceptación de conclusiones equivocadas sobre la significación estadística, o los errores en la conclusión final del estudio. Escrig 2 cita dos casos recientes de artículos que, según su criterio, contienen errores en el tratamiento estadístico y han pasado el filtro de la revisión por pares en revistas de nivel bien acreditado. Lo atribuye a que los revisores suelen ser colegas con un alto perfil profesional pero quizás sin un buen conocimiento de análisis estadístico de datos, y cree que los fallos se originan cuando los autores no tienen claros algunos conceptos básicos pero disponen de programas estadísticos potentes, en los que sólo se necesita señalar y aceptar entre un abanico enorme de pruebas. Los autores han de ser muy cautos en la aplicación y posterior interpretación de los análisis estadísticos. Los revisores han de saber discernir a ciencia cierta la idoneidad del tratamiento. Y los editores, ante manuscritos difíciles de evaluar, han de incorporar un tercer revisor especialista en estadística que dictamine definitivamente sobre la bondad de las herramientas empleadas. Algunas revistas ya lo hacen sistemáticamente y así evitan artículos con conclusiones desatinadas. Todo sea para salvaguardar la calidad de los artículos publicados, el prestigio de la revista y, entre otras consecuencias, la inocencia de las cigüeñas. Bibliografía 1. Arís A. Tómese una antes de acostarse, 1 a ed. Barcelona: Planeta; Escrig Sos J. Errores de grueso calibre en la aplicación de pruebas estadísticas. Cir Esp. 2010;87: Felip Antoja Ribó Director /$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.labcli

5 Rev Lab Clin. 2010;3(2):52 57 Revista del Laboratorio Clínico ORIGINAL Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco Noelia Avello Llano a, Belén Prieto García a, Beatriz Díaz Molina b y Francisco V. Álvarez Menéndez a,c, a Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España b Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Oviedo, Oviedo, España Recibido el 17 de septiembre de 2009; aceptado el 7 de diciembre de 2009 Disponible en Internet el 18 de febrero de 2010 PALABRAS CLAVE Trasplante cardíaco; Péptidos natriuréticos; Pronóstico Resumen Introducción: El trasplante cardíaco es una opción terapéutica disponible para algunos pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Es importante establecer el pronóstico que presentan estos pacientes para poder diferenciar aquéllos con peor expectativa de vida y adoptar medidas adicionales en estos casos. Los péptidos natriuréticos cardíacos han demostrado su utilidad diagnóstica y pronóstica en diferentes enfermedades. El objetivo de este estudio es valorar la utilidad del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) postoperatorio en el pronóstico de los pacientes trasplantados cardíacos a corto plazo. Materiales y métodos: Se determinó la concentración de NT-proBNP a los 15 días postoperatorios en 50 pacientes que recibieron trasplante cardíaco para valorar la utilidad pronóstica de mortalidad a 6 meses de seguimiento. Resultados: Los pacientes que fallecieron mostraron concentraciones de NT-proBNP significativamente superiores que los que sobrevivieron, con una mediana de la concentración de NT-proBNP a los 15 días postrasplante de ng/l (intervalo interculartílico: a ng/l) frente a ng/l (intervalo interculartílico: a ng/l) respectivamente. Se observó que el hazard-ratio de mortalidad se multiplica por 8,5 veces (IC del 95%: 1,7 44,2) en el grupo de pacientes con concentraciones de NT-proBNP, cuantificadas a los 15 días postrasplante, superiores al valor discriminatorio de ng/l. & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrónico: (F.V. Álvarez Menéndez) /$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.labcli

6 Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 53 KEYWORDS Heart transplantation; Natriuretic peptides; Prognosis Prognostics value of NT-proBNP after heart transplantation Abstract Introduction: Cardiac transplantation is a widely accepted option for the treatment of end-stage congestive heart failure. In order to identify those patients at risk of short life expectancy, it could be worthwhile to establish an individual prognosis factor. The prognostic and diagnostic values of natriuretic peptides have been studied in different areas of clinical practice. The objective of this study was to evaluate the short-term prognostic ability of NT-proBNP concentration in heart transplantation patients. Materials and methods: The group studied consisted of 50 adult heart transplant patients. NT-proBNP concentration was measured in each patient 15 days after surgery to evaluate the prognostic value at 6 months follow up. Results: The non-survivor patients showed higher NT-proBNP concentrations than survivors, with a median of NT-proBNP concentration on the 15 th day post-transplantation of ng/l (IIC: 6183 to ng/l) and 3923 ng/l (IIC: 1752 to 6890 ng/l) in the nonsurvivors and the survivors groups, respectively. The hazard ratio of mortality was 8.5 times higher (95% CI: 1.7 to 44.2) in those patients with NT-proBNP concentrations over 7500 ng/l on the 15 th day post-transplantation. & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Actualmente, el trasplante cardíaco es una medida terapéutica altamente aceptada para ciertos pacientes que presentan insuficiencia cardíaca avanzada 1. Sin embargo, éste es un tratamiento que implica ciertos riesgos y que presenta una mortalidad mayor en el primer año postrasplante con respecto a los años posteriores 2. Debido a esta circunstancia, resulta interesante establecer factores de pronóstico que permitan diferenciar el grupo de pacientes con peor expectativa de vida para adoptar medidas adicionales en estos pacientes. Actualmente, el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2 identifica como factores de pronóstico la mayor edad del donante y del receptor, la resistencia vascular pulmonar elevada, un alto índice de masa corporal del donante y una elevada relación entre el peso del donante y el peso del receptor. La concentración plasmática de los péptidos natriuréticos aumenta como respuesta al estiramiento de los cardiomiocitos que se produce durante la insuficiencia cardíaca. Por este motivo, así como por su elevado valor predictivo negativo en el diagnóstico diferencial de la disnea de novo, la determinación de los péptidos natriuréticos está incluida en el algoritmo para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca desde el año Está demostrada la asociación que existe entre la concentración del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y la concentración de creatinina 4, por lo que parece conveniente tener en cuenta la concentración de creatinina en el momento de la determinación de NT-proBNP para estudiar la posible asociación. Después del trasplante cardíaco, se normaliza la función del ventrículo izquierdo, pero los péptidos natriuréticos no vuelven de forma temprana a sus concentraciones normales. Las concentraciones séricas del péptido natriurético tipo B (BNP) descienden durante el primer año postrasplante, sin llegar a alcanzar valores de normalidad 5,6. Se observa una concentración máxima de BNP a las 2 4 semanas siguientes a la intervención, que posteriormente disminuye hasta estabilizarse, aproximadamente a los 5 meses 7. El NT-proBNP muestra un comportamiento similar 8. Se ha estudiado la utilidad tanto del BNP como del NT-proBNP en diferentes situaciones clínicas en el contexto del trasplante cardíaco (por ejemplo, en el rechazo agudo) sin resultados concluyentes Recientemente, las concentraciones de BNP se han relacionado con el sistema inmunitario y diferentes interleucinas 13, tanto en pacientes trasplantados como no trasplantados. Asimismo, se ha descrito el valor predictivo del BNP en diferentes enfermedades así como en pacientes trasplantados cardíacos. Martínez-Dolz et al 14 estudiaron las concentraciones de BNP en pacientes postrasplantados durante el primer año y describieron que un valor discriminatorio de 100 pg/ml permitía establecer 2 subgrupos con diferente pronóstico. Sin embargo, sólo Gardner et al 15 han estudiado la utilidad pronóstica a corto plazo, sin llegar a proponer un punto de corte. El objetivo de este estudio ha sido describir el potencial valor pronóstico que tiene la medida de la concentración de NT-proBNP a corto plazo después del trasplante cardíaco. Materiales y métodos Se seleccionaron de manera prospectiva los pacientes que recibieron un trasplante ortotópico en la Unidad de Trasplante Cardíaco del Hospital Universitario Central de Asturias durante el período de tiempo comprendido entre julio de 2002 y diciembre de Se incluyeron tanto los que recibieron un trasplante urgente como los que recibieron un trasplante electivo. Se excluyeron del estudio un paciente al que se le realizó un trasplante cardiorrenal, con objeto de eliminar el trasplante renal como posible factor de confusión, y un paciente que falleció a la semana del trasplante. Antes de la realización del trasplante cardíaco se solicitó a los

7 54 pacientes el consentimiento informado, que incluye la aceptación del posible empleo de muestras biológicas para investigación. El número total de pacientes trasplantados duranteestetiempofuede50(37hombresy13mujeres), con un promedio de 54 años de edad en el momento del trasplante (desviación estándar [DE]: 9,5 años). En la primera visita de control, 15 días tras el trasplante, se recogió de cada paciente una muestra de sangre periférica extraída en un tubo sin anticoagulante y con separador de gelosa. La sangre se centrifugó en frío durante 8 min a g para separar el suero. Todas las muestras de suero se conservaron a 80 1C hasta el momento de su procesamiento. Las determinaciones de NT-proBNP se realizaron en el autoanalizador Elecsys 2010 (Roche Diagnostics s, Mannheim, Alemania) mediante un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia. La determinación de creatinina se realizó en un analizador modular DPP de Roche, mediante método Jaffé cinético con blanco de muestra compensado (Roche Diagnostics s, Mannheim, Alemania). La valoración de los resultados obtenidos se realizó retrospectivamente, teniendo en cuenta las variables recogidas durante el curso clínico del seguimiento postrasplante (NT-proBNP, creatinina), así como los diagnósticos efectuados durante el período de estudio (causa de fallecimiento). Las variables cuantitativas que seguían una distribución de Gauss se describieron con la media aritmética y la DE y, en caso contrario, con la mediana y el intervalo intercuartílico (IIC). La comparación de los resultados entre el grupo de pacientes que fallecieron con respecto al grupo que sobrevivió se efectuó mediante la prueba U de Mann- Whitney. El rendimiento pronóstico se determinó mediante la curva receiver operating characteristic (ROC) para estimar sensibilidad y especificidad. La significación de la curva se evaluó a partir del intervalo de confianza (IC) del área bajo la curva y se interpretó como significativo si el límite inferior del IC del área era superior a 0,5. Asimismo, se realizó el estudio de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier y el cálculo del hazard-ratio mediante regresión de Cox. Se consideraron significativas aquellas pruebas estadísticas que aportaron valores de p inferiores a 0,05. El análisis de los datos se realizó por medio del paquete estadístico SPSS, v.15. Resultados N. Avello Llano et al Se estudió el valor pronóstico de la concentración de NT-proBNP medida a 50 pacientes en la visita de seguimiento programada a los 15 días de la intervención quirúrgica (media: 15,6 días; DE: 3,7 días). En la tabla 1 se describen las características clínicas de estos pacientes. Se estableció un tiempo de seguimiento de 6 meses postrasplante para estudiar el valor pronóstico de la determinación realizada a los 15 días del trasplante. Siete de estos 50 pacientes fallecieron en este tiempo (14%), lo que mostró un tiempo medio de supervivencia postrasplante de 1,6 meses (DE: 0,6 meses). Las causas de los fallecimientos fueron las siguientes: 3 pacientes por fallo primario, 2 pacientes por sepsis, un paciente por fallo multiorgánico y otro paciente por un hematoma subdural. La mediana de la concentración de NT-proBNP a los 15 días postrasplante, en el grupo de pacientes que sobrevivieron, fue de ng/l (IIC: a ng/l) mientras que en aquellos pacientes que fallecieron fue de ng/l (IIC: a ng/l). Las diferencias entre ambos grupos fueron estadísticamente significativas (prueba U de Mann Whitney; po0,01) (fig. 1), con un área bajo la curva ROC de 0,82 (IC del 95%: 0,68 0,96; po0,01), que permitió establecer la sensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte. Por tanto, la determinación de NT-proBNP a los 15 días del trasplante tiene una eficacia pronóstica de fallecimiento en los 6 meses siguientes al trasplante del 82% (fig. 2). Se seleccionó como posible punto de corte una concentración de NT-proBNP de ng/l; por encima de ésta, la sensibilidad diagnóstica es del 71% (IC del 95%: 30 95%), la especificidad del 81% (IC del 95%: 66 91%) y el valor predictivo negativo del 94,6% (IC del 95%: 80,5 99,1%). Se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para la concentración discriminatoria de ng/l, y se representó la supervivencia acumulada respecto al tiempo transcurrido estratificando a los pacientes en 2 grupos según el valor discriminatorio de NT-proBNP establecido previamente (fig. 3). Se observó que los pacientes que a los 15 días postrasplante tenían concentraciones de NT-proBNP inferiores a ng/l presentaron mejor pronóstico que aquéllos con concentraciones superiores, y estas diferencias fueron estadísticamente significativas (log-rank test, Tabla 1 Características clínicas de los pacientes estudiados Supervivientes (n=43) Fallecidos (n=7) Edad (años cumplidos) 54,1 (DE: 9,5) 56,2 (DE: 10,5) Sexo 72,1% hombres 85,7% hombres Creatinina 1,23 mg/dl (IIC: 0,94 1,64) 1,6 mg/dl (IIC: 1,5 2,6) Causa del trasplante cardíaco Cardiopatía isquémica 53,5% (n ¼ 23) 71,4% ( ¼ 5) Miocardiopatía dilatada idiopática 20,9% (n ¼ 9) Cardiopatía valvular 4,7% (n ¼ 2) Retrasplante 4,7% (n ¼ 2) 14,3% (n ¼ 2) Otras causas 16,3% (n ¼ 7) 14,3% (n ¼ 2) DE: desviación estándar; IIC: intervalo intercuartílico. Expresado como media (DE).

8 Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco 55 po0,01). El hazard-ratio de mortalidad calculado a partir de la regresión de Cox en el grupo de pacientes con concentraciones de NT-proBNP superiores a ng/l a los 15 días postrasplante se multiplica por 8,5 veces (IC del 95%: 1,7 44,2). Para estudiar la interacción con la creatinina, en primer lugar se realizó una correlación entre la concentración de NT-proBNP y la de creatinina, que no resultó significativa (Spearman, p ¼ 0,18). Posteriormente, se descartó la posible confusión con la creatinina mediante la inclusión en el análisis multivariante de esta variable dicotomizada según que la concentración de creatinina fuera inferior o superior a 1,5 mg/dl. No se observó interacción en el estudio multivariante mediante la introducción del producto de ambas variables (p ¼ 0,941). Supervivencia acumulada 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 NT-proBNP<7500ng/L Log-rank p<0,01 NT-proBNP 7500ng/L , Tiempo postrasplante (meses) 6 NT-proBNP (ng/l) * Figura 3 Representación de Kaplan-Meier de la supervivencia acumulada los primeros 6 meses postrasplante para los 50 pacientes trasplantados. De los 7 pacientes que fallecieron, 5 tenían concentraciones superiores a ng/l, mientras que de los 43 pacientes que no fallecieron, 35 tuvieron concentraciones inferiores a ng/l. Discusión Sensibilidad ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,0 0,0 0,2 No Fallecimiento Figura 1 Concentración del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B a los 15 días del trasplante en función de la supervivencia de los pacientes a los 6 meses de éste. Dos resultados se han truncado en el grupo de los pacientes supervivientes. 0,4 0,6 1 - Especifidad Figura 2 Curva ROC que valora la eficacia pronóstica, a los 6 meses, de la determinación del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B realizada a los 15 días postrasplante. Sí 0,8 1,0 La utilidad pronóstica, tanto de morbilidad como de mortalidad, de los péptidos natriuréticos se ha demostrado ampliamente en situaciones clínicas muy diversas Asu vez, la utilidad pronóstica de las determinaciones postoperatorias de NT-proBNP en diferentes tipos de intervenciones cardíacas también se ha descrito previamente. En este caso, los resultados son contradictorios, ya que hay estudios que no encuentran relación entre la concentración de NT-proBNP en el período postoperatorio y la probabilidad de complicaciones 22, mientras que otros estudios encuentran asociación entre las concentraciones de BNP y la presencia de complicaciones, lo que aportaría utilidad como factor pronóstico 23. Sin embargo, en pacientes trasplantados cardíacos sólo existe una referencia bibliográfica acerca de la utilidad del BNP o del NT-proBNP como factor pronóstico a corto plazo 15. En un grupo de 26 pacientes se describió que la concentración de NT-proBNP a la semana postrasplante predice el pronóstico. Sin embargo, en ese trabajo no se estableció la eficacia pronóstica ni probables concentraciones discriminatorias, posiblemente debido al reducido tamaño muestral del estudio. En el presente trabajo, se evalúa por primera vez la utilidad pronóstica de la determinación de NT-proBNP realizada a los 15 días postrasplante en un período de seguimiento postrasplante de 6 meses. Dada la cinética que siguen las concentraciones de NT-proBNP después del trasplante cardíaco y a la espera de obtener un mejor rendimiento pronóstico, también se realizó la evaluación con las muestras extraídas a las 4 semanas postrasplante. Como era de esperar, la eficacia pronóstica mejoró el 90% (IC del 95%: 81 99%) (datos no mostrados); sin embargo, se consideró más interesante seleccionar el primer tiempo (a los 15 días postrasplante) sobre la base del interés de poder establecer un pronóstico con la mayor antelación posible después de la intervención quirúrgica para, de este

9 56 modo, estratificar los pacientes con peor pronóstico y anticiparse para adoptar medidas lo antes posible. Los pacientes que fallecieron habían presentado concentraciones de NT-proBNP a los 15 días del trasplante muy superiores a las concentraciones de los que sobrevivieron. Las diferencias entre ambos grupos (fallecidos y supervivientes) fueron estadísticamente significativas (po0,01) (fig. 1). Se estableció que para una concentración de NT-proBNP superior a ng/l el hazard-ratio de mortalidad se multiplica por 8,5 (IC del 95%: 1,6 43,7), sin observar asociación entre la concentración de NT-proBNP y la concentración de creatinina en este momento (a los 15 días de la intervención). A la vista de estos resultados, podemos concluir que las concentraciones postoperatorias de NT-proBNP a los 15 días de la intervención predicen el pronóstico de los pacientes que reciben un trasplante de corazón. Debido al reducido tamaño muestral del grupo de fallecidos (n=7), se utilizó como variable principal )muerte por cualquier causa*; las causas de fallecimiento fueron fallo primario, sepsis, fallo multiorgánico y hematoma subdural. La asociación entre la concentración de NT-proBNP y algunas de las causas de fallecimiento observadas en estos pacientes se ha descrito previamente. Por ejemplo, la elevación de NT-proBNP en casos de sepsis 24 puede deberse a la dilatación ventricular inducida por la sepsis o a la liberación de endotoxinas 25. Además, durante el primer año postrasplante, las infecciones y el fallo agudo del injerto son las principales causas de fallecimiento 26. El fallo agudo del injerto se produce por una disfunción ventricular 27 y, por tanto, resulta lógica la asociación con la concentración de NT-proBNP. Además, el fallo multiorgánico, tanto por su etiología como por las consecuencias a nivel cardíaco, podría producir importantes elevaciones en los péptidos natriuréticos. Por tanto, aunque en todos los pacientes trasplantados existe una elevación posterior a la intervención quirúrgica, que aproximadamente se estabiliza a partir del primer mes postrasplante, los pacientes que fallecieron ya presentaban a los 15 días concentraciones más elevadas que aquellos que aún sobrevivían a los 6 meses. Por tanto, se puede utilizar la concentración de NT-proBNP a los 15 días postrasplante como marcador pronóstico de mortalidad para seleccionar un grupo de pacientes con mayor riesgo. Hay que tener cuenta que determinados pacientes dentro del grupo de los supervivientes (8 de 43) también presentaron concentraciones de NT-proBNP superiores a ng/l a los 15 días. No obstante, los resultados obtenidos en el presente estudio exploratorio son esperanzadores si se confirmase en estudios posteriores más amplios el importante valor predictivo negativo que parece tener el NT-proBNP en pacientes con concentraciones inferiores al valor discriminatorio establecido. Por otra parte, la utilidad del marcador como factor pronóstico de mortalidad, de forma independiente o combinado con otros parámetros, constituiría una herramienta de gran interés para el seguimiento del paciente con trasplante cardíaco. Conflicto de intereses Los reactivos de este estudio han sido financiados parcialmente por Roche Diagnostics s (Mannheim, Alemania). Bibliografía N. Avello Llano et al 1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. ACC/AHA 2005 Guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult. Circulation. 2005;112:e Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, et al. 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10 Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco Yu CM, Sanderson JE. Plasma brain natriuretic peptide an independent predictor of cardiovascular mortality in acute heart failure. Eur J Heart Fail. 1999;1: Schnabel R, Lubos E, Rupprecht HJ, Espínola-Klein C, Bickel C, Lackner KJ, et al. B-type natriuretic peptide and the risk of cardiovascular events and death in patients with stable angina: Results from the Athero Gene study. J Am Coll Cardiol. 2006;47: McKie PM, Rodeheffer RJ, Cataliotti A, Martin FL, Urban LH, Mahoney DW, et al. Amino-terminal pro-b-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide: Biomarkers for mortality in a large community-based cohort free of heart failure. Hypertension. 2006;47: Januzzi JL, Van Kimmenade R, Lainchbury J, Bayes-Genis A, Ordonez-Llanos J, Santalo-Bel M, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: An international pooled analysis of 1256 patients: The International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J. 2006;27: Reyes G, Fores G, Rodríguez-Abella RH, Cuerpo G, Vallejo JL, Romero C, et al. NT-proBNP in cardiac surgery: A new tool for the management of our patients? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2005;4: Cerrahoglu M, Iskesen I, Tekin C, Onur E, Yildirim F, Sirin BH. N- terminal probnp levels can predict cardiac failure after cardiac surgery. Circ J. 2007;71: Chua G, Kang-Hoe L. Marked elevations in N-terminal brain natriuretic peptide levels in septic shock. Crit Care. 2004;8:R Vila G, Resl M, Stelzeneder D, Struck J, Maier C, Riedl M, et al. Plasma NT-proBNP increases in response to LPS administration in healthy men. J Appl Physiol. 2008;105: Almenar-Bonet L. Registro Español de Trasplante Cardíaco. XVIII Informe oficial de la sección de insuficiencia cardíaca, trasplante cardiaco y otras alternativas terapéuticas de la Sociedad Española de Cardiología ( ). Rev Esp Cardiol. 2007;60: Martínez-Dolz L, Almenar L, Arnau MA, Osa A, Rueda J, Vicente JL, et al. Análisis de los factores que pueden influir en la aparición del fallo agudo del corazón trasplantado. Rev Esp Cardiol. 2003;56:

11 Rev Lab Clin. 2010;3(2):58 62 Revista del Laboratorio Clínico ORIGINAL Procedimiento de validación de magnitudes bioquímicas en un gasómetro. Aplicación al alcance flexible en la Norma ISO Francisco A. Bernabeu Andreu a,, M.A. Corcho Robleda a, Mauricio Redondo Fernández b, Liliana Sivera Monzó a, M. Carmen Coca Martín a e Ignacio Arribas Gómez a a Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España b Grupo ACMS Consultores, Madrid, España Recibido el 2 de noviembre de 2009; aceptado el 16 de febrero de 2010 Disponible en Internet el 15 de abril de 2010 PALABRAS CLAVE ISO 15189; EP-9; Alcance flexible; Validación; Gasómetro Resumen Objetivos: Diseñar un procedimiento de validación de 4 magnitudes bioquímicas en un gasómetro frente a un analizador acreditado que sea sencillo, consistente y aceptable según la Norma ISO 15189:2007 y que pueda servir como método de acreditación flexible. Métodos: Medición secuencial en los analizadores Dimension RxL y GEM 4000 de glucosa, sodio (Na þ ), potasio (K þ ) y lactato en 91 muestras de plasma (heparina de litio) de pacientes entre marzo y junio de 2009 (EP-9). Se chequearon outliers y error sistemático. Los pares de resultados se estudiaron mediante análisis de regresión lineal y gráficos de Bland-Altman. El criterio de aceptación fue obtener un error sistemático inferior a las especificaciones de calidad definidas en el laboratorio acreditado. Resultados y discusión: Los resultados de glucosa y K þ fueron aceptables según el procedimiento 6.1 de la guía EP-9, mientras que Na þ fue aceptable según el procedimiento 6.2. En cuanto a lactato, se detectó un error sistemático superior a la especificación del laboratorio. Conclusiones: Se han validado los métodos de determinación de glucosa, Na þ yk þ en un gasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la norma EP-9 con respecto a los del Dimension RxL (métodos de referencia). El lactato no se pudo validar porque el error sistemático superó la especificación del laboratorio. Este procedimiento se propone como herramienta de validación de métodos para laboratorios acreditados con alcance flexible según la Norma UNE EN ISO Autor para correspondencia. Correo electrónico: (F.A. Bernabeu Andreu) /$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.labcli

12 Validación de métodos en un laboratorio acreditado 59 & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS ISO 15189; EP-9; Flexible scope; Validation; Gasometer Validation procedure of biochemical parameters in a gasometer. Application to the flexible scope in the standard ISO Abstract Objectives: Designing a 4 biochemical parameters validation procedure in a gasometer versus an accredited analyzer. This procedure is simple, robust and acceptable according to the standard ISO 15189: 2007 and that can serve as flexible accreditation method. Methods: Sequential measurement in Dimension RxL and GEM 4000 analysers of glucose, Na þ,k þ and lactate in 91 patients plasma samples (Lithium heparin) between March and June 2009 (EP-9). Checked outliers and bias results pairs were studied using linear regression analysis and Bland-Altman graphics. The acceptance criterion was to get a bias lower than quality specifications defined in the accredited laboratory. Results and discussion: The results of glucose and K þ were acceptable, following the procedure 6.1 of EP9 guideline, while for Na þ it was acceptable by the procedure 6.2. For lactate, a superior to the specification of the lab bias was detected. Conclusions: Measuring methods of glucose, sodium and potassium in a GEM 4000 gasometer applying standard EP9 versus Dimension RxL as reference methods have been validated. Lactate could not be validated because the bias exceeded the specification of the laboratory. This procedure is intended as validation tool of methods for laboratories accredited with flexible scope according to UNE EN ISO standard. & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Desde hace unos años el sistema de gestión de la calidad por implantar en los laboratorios clínicos es una cuestión recurrente 1. Hay defensores de la certificación por la Norma UNE EN ISO 9001, hay defensores de la acreditación por la Norma UNE EN ISO y hay quienes defienden que cada laboratorio debe utilizar un sistema de gestión de calidad acorde a sus necesidades y a los requerimientos por parte de sus clientes 2. Muy recientemente tuvo lugar la 2009 Convocation of experts on Laboratory Quality. Uno de los grupos de trabajo debatió sobre la situación de los diferentes países europeos respecto a que con sus leyes se obligara a los laboratorios clínicos a acreditarse (Pan European Medical Laboratory Accreditation: Pros and cons [conclusiones pendientes de publicación]). No es fácil llegar a una situación de consenso entre las diferentes opciones enfrentadas 3. Sin embargo, desde la óptica de un laboratorio con un alcance acreditado, sí resulta muy útil llegar a incluir en este la opción de )alcance flexible* 4 6, mediante el cual el laboratorio acreditado puede ampliar el alcance a nuevos parámetros con la tecnología ya acreditada para otros sin tener que comunicarlo previamente a la Entidad Nacional de Acreditación (ENAC). Llegar a conseguir la )confianza* de la ENAC exige la definición, la aplicación y la revisión constante de procedimientos de validación estrictos por parte del laboratorio. En este artículo proponemos: 1) un procedimiento de validación de 4 magnitudes bioquímicas en un gasómetro frente a un analizador acreditado, que sea sencillo, consistente y aceptable según la Norma ISO 15189:2007, y 2) que este procedimiento pueda aplicarse como herramienta de validación en los laboratorios acreditados con alcance flexible. Material y métodos Se han seguido las recomendaciones de la guía de consenso CLSI para comparación de métodos mediante la utilización de muestras de pacientes, conocida como guía EP-9-A2 7.Se denomina Y al método que se está probando (GEM 4000, Instrumentation Laboratory) y X al método de comparación o de referencia (Dimension RxL, Siemens). Muestras Se han empleado muestras de sangre de 91 pacientes que acudieron al servicio de urgencias del hospital, recogidas entre los meses de marzo y junio de Las muestras se recogieron en jeringas de gasometría con heparina de litio y se procesaron inmediatamente a su llegada en el analizador de gases GEM A continuación se centrifugaron a rpm y se procesaron en el analizador Dimension RxL. Los parámetros estudiados fueron glucosa, lactato, sodio (Na þ ) y potasio (K þ ). La tecnología empleada en las determinaciones del Dimension RxL para glucosa y lactato fue espectrofotometría y para Na þ yk þ potenciometría indirecta, mientras que en GEM 4000 para glucosa y lactato se empleó amperometría y para Na þ y K þ potenciometría

13 60 F.A. Bernabeu Andreu et al directa. Todos los resultados obtenidos se encontraban dentro del rango de linealidad de los citados parámetros. Las muestras se analizaron por duplicado en ambos analizadores. El tiempo transcurrido entre el procesamiento en un analizador y el otro no superó los 20 min. Análisis de los resultados 1. Detección de valores extremos o outliers. El procedimiento seguido es el indicado en los puntos 4.1 y 4.4 de la EP-9 7. Se comparan las diferencias absolutas entre los duplicados de cada método 8. Estas diferencias no deben superar el valor de 4 veces la media de las diferencias absolutas. Si se encuentra algún valor que exceda este límite, se comprueba que las diferencias normalizadas (punto 4.1 de la EP-9) de los duplicados no superen el valor de 4 veces la media normalizada de las diferencias de cada método. 2. Relación lineal entre valores de ambos métodos. Se realizan 4 diagramas de dispersión mediante la utilización de escalas iguales: 1) entre los valores medios de ambos métodos; 2) entre los valores individuales de Y frente a los valores medios de X; 3) entre las diferencias entre la media de Y y la media de X para cada método frente a la suma de los valores medios de Y y de X dividida por 2, y 4) por último, un diagrama entre la diferencia entre cada valor individual de Y y de X frente a la misma suma del diagrama tercero. De acuerdo con la EP-9 (punto 4.2) 7, se valora la relación lineal mediante inspección visual. 3. Coeficiente de correlación (r). Se calcula el r, y si es mayor o igual a 0,975 (o coeficiente de determinación mayor o igual a 0,95), se considera aceptable el rango de X, es decir, que el error de X está compensado por el rango de los datos, y posibilita la utilización del análisis de regresión simple para estimar la pendiente y la ordenada en el origen Estimación de la dispersión. El punto 5.2 de la EP-9 7 recomienda la inspección visual de la dispersión constante, tras lo que se realiza un análisis de regresión según los puntos 6.1 o 6.2 de la citada guía. 5. Estimación del error sistemático predicho y sus intervalos de confianza (IC). La diferencia entre cada valor puntual de Y y la recta de regresión es lo que se denomina el residuo para ese punto. La desviación estándar de esos residuos es una medida de la dispersión de los puntos alrededor de la recta de regresión. Interpretación. Se calculó el error del residual (error sistemático del residual según la guía EP-9 punto 6.1) y sus IC (de acuerdo con el error estándar de los residuales según el punto 6.1 de la EP-9). Si el error aceptable es superior al límite superior del IC del error residual, se asume que el método evaluado tiene condiciones metrológicas aceptables (punto 7 de la EP-9). El análisis estadístico se ha realizado con la ayuda del paquete MedCalc para Windows versión (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica). Resultados En la tabla 1 se muestran los resultados de los distintos parámetros analizados según la distribución de sus valores respectivos, agrupados por quintiles. Detección de outliers. En los parámetros glucosa, lactato yk þ no se encontraron valores outliers, mientras que en el Na þ se encontró un valor (el 0,9% del total) que superaba los límites establecidos, por lo que se eliminó del análisis. Linealidad y dispersión constante. Se comprobó que la glucosa, el lactato y el K þ seguían una relación lineal (r40,975; coeficiente de determinación 40,95) con dispersión constante, por lo que se aplicó el procedimiento 6.1 de la guía EP-9 7 (tabla 2). En el caso del Na þ el valor de r fue de 0,88, con lo que no es aplicable el procedimiento 6.1 de la guía EP-9 7. En estos casos la citada guía recomienda con antelación aumentar el número de muestras por encima de 40. Dado que el número de muestras de este estudio ya era superior al recomendado por la guía EP-9 (n=91), se procedió a aplicar el procedimiento 6.2. En la tabla 3 se muestran los valores de los errores predichos calculados en distintos niveles críticos de decisión clínica. Tabla 2 Resultados del análisis de regresión lineal Glucosa Lactato Na þ K þ r 0,9937 0,9874 0,8805 0,9818 r 2 0,9875 0,9750 0,7752 0,9640 Pendiente 1,006 0,8283 0,9204 0,9618 Ordenada en origen 0,8674 0,3196 9,0651 0,1542 K þ : potasio; Na þ : sodio; r: coeficiente de correlación; r 2 : coeficiente de determinación. Tabla 1 Distribución de valores de los distintos parámetros Glucosa, mg/dl Lactato, mmol/l Na þ, mmol/l K þ, mmol/l n Mínimo 67 1, ,9 Máximo , ,6 P , ,5 P , ,8 P , ,0 P , ,4 K þ : potasio; Na þ : sodio; P: percentil.

14 Validación de métodos en un laboratorio acreditado 61 Tabla 3 Error total aceptable en los niveles críticos de decisión clínica Dato Glucosa Lactato K þ Na þ Xc , Límite superior al 95% de confianza 0,82 0,62 0,007 0,70 2,43 Límite inferior al 95% de confianza 1,04 0,70 0,082 1,80 3,41 Error total aceptable, concentración 8,28 0,31 0,3 4,58 5,02 Error total aceptable, % 6,9 15,72 5,76 3,39 3,39 K þ : potasio; Na þ : sodio; Xc: nivel crítico de decisión. Error total aceptable=error sistemático71,96 error aleatorizado. Asimismo, se realizó un análisis gráfico mediante gráficos tipo Bland-Altman para verificar que no existían diferencias significativas entre pares de puntos entre los 2 equipos comparados (no mostrados). Se pudo corroborar que menos del 3% de los datos excedía las 2 desviaciones típicas; sin embargo, en el caso del lactato se observaba una deriva que evidenciaba que los valores del GEM 4000 eran inferiores a los del Dimension RxL, es decir, no se pueden superponer los datos de lactato de ambos analizadores. Discusión El Laboratorio de Urgencias del Hospital Universitario Príncipe de Asturias está acreditado por la ENAC según la Norma ISO 15189:2007 con el número 630/LE1377. Su alcance 10 incluye 42 parámetros con diferentes técnicas, como espectrofotometría, potenciometría, inmunoanálisis, crioscopia, amperometría, dispersión de la luz, etc. Hay ocasiones en que los analizadores de bioquímica, a pesar de estar duplicados, se averían simultáneamente, y en ese momento un gasómetro puede resultar vital para suplir a los analizadores convencionales, ya que por su naturaleza el laboratorio de urgencias ha de responder a las demandas de resultados en plazos muy cortos durante las 24 h del día los 365 días del año. No obstante, para que el resultado sea fiable, el método o el analizador deben estar validados. Se han validado los métodos de determinación de Na þ y K þ (potenciometría directa) y glucosa (amperometría) en un gasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la norma EP-9 7, y se han utilizado como referencia los métodos espectrofotométricos (glucosa) y la potenciometría indirecta (Na þ yk þ ) ya acreditados para el analizador Dimension RxL. Como limitaciones del estudio, cabe citar que no se ha realizado la secuencia inversa en la medición de los replicados, como recomienda la EP-9, si bien este hecho probablemente no reporta ningún factor favorable al estudio. Tanto es así que no ha sido posible la validación del lactato, porque los resultados en GEM 4000 fueron significativamente distintos a los de Dimension RxL. No obstante, puesto que tanto la imprecisión calculada (datos no aportados) como los datos de correlación con respecto al método de referencia resultaron excelentes, aun cuando la guía no contempla explícitamente la ortodoxia de la utilización de una ecuación de regresión para conseguir la superposición deseada, desde nuestro punto de vista su uso es conceptualmente correcto, por lo que se propone utilizar una ecuación del tipo citado y que la entidad de acreditación correspondiente avale esta práctica. Merece también comentarse el hecho de que la validación del Na þ haya requerido el procedimiento 6.2 (más complicado). Se ha tenido que recurrir a este procedimiento alternativo debido a que este parámetro no reunía todos los criterios de linealidad, requisitos que se pueden resumir en el r de 0,8. La causa más probable de esta moderada correlación es que el rango de valores obtenidos para este catión es estrecho 9, circunstancia que, por otra parte, es difícil de obviar en la práctica clínica habitual. De esta manera, queda cubierto el primer objetivo de nuestro trabajo, que era validar estas magnitudes en el gasómetro GEM 4000 para que ante una situación de urgencia pudieran llevarse a cabo las determinaciones en un analizador consistente y de tratamiento sencillo. Como valor añadido se obtiene la posibilidad de utilizar únicamente el espécimen sangre heparinizada sin necesidad de centrifugar para las determinaciones referidas, lo que llevaría consigo un ahorro tanto de muestra como de tiempo. Cabe destacar que a pesar del efecto matriz, los resultados obtenidos en los diferentes parámetros en el gasómetro, con excepción del lactato, permiten la superponibilidad de éstos con los del Dimension RxL, ya que los errores observados en este estudio son inferiores a las especificaciones analíticas establecidas en nuestro laboratorio. Para la validación de métodos hemos empleado la guía EP-9 7. El uso de la guía, si bien a priori puede parecer tedioso, una vez utilizada es fácil de estandarizar. Resulta llamativa la escasez de artículos que refieren la utilización de esta norma (16 referencias) para la cuantificación del error sistemático en la bibliografía consultada, aunque sí aparecen referencias de utilización de otras guías, como la EP-5 y la EP-10, para el cálculo de la imprecisión. En cualquier caso tan sólo aparece en la bibliografía un artículo publicado 11 sobre validación de magnitudes bioquímicas en un gasómetro comparado con un analizador bioquímico, aunque sí existen resultados de validación de los parámetros clásicos y específicos de gasómetros, concretamente ph y calcio iónico 12, y de analizadores bioquímicos 13. A pesar de que los procedimientos de la guía EP-9 no se corresponden con las recomendaciones sobre métodos estadísticos clásicos en cuanto a fiabilidad al comparar métodos 14, la enorme utilidad de disponer y aplicar esta guía y su efectividad como instrumento de validación nos lleva a proponerla como herramienta de validación de métodos para laboratorios acreditados con alcance flexible

15 62 F.A. Bernabeu Andreu et al según la Norma UNE EN ISO 15189, al igual que para validación de métodos en laboratorios que aspiran a acreditarse. Los requisitos para la implantación de alcance flexible han sido objeto de normativas en diferentes normas y sociedades europeas 5,6 ; sin embargo, la ENAC aún no ha marcado directrices sobre la implementación de alcance flexible para laiso15189,porloquecreemosqueesteprocedimientopodría incluirseenlafuturanotatécnica al respecto de la ENAC. Agradecimientos Queremos manifestar nuestro agradecimiento a todo el personal del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario Príncipe de Asturias, sin cuya colaboración no hubiera sido posible la acreditación ni la realización de este trabajo. Bibliografía 1. NCSL International 2995 Wilderness Place, Suite 107 Boulder, CO USA. [consultado 31/1/2008]. Disponible en: 2. IAF-ILAC-ISO/CASCO joint working group on image and integrity of conformity assessment December [consultado 22/1/ 2008]. Disponible en: nique.pdf)-iso IAF/ILAC JWG/ Huisman W. Implementation of ISO in european countriespresent situation and some items for harmonisation in the future. Clin Chem Lab Med. 2009;47:S Laboratorios de ensayo: acreditación para categorías de ensayo NT-18 Rev. 1 Junio [consultado 31/1/2008]. Disponible en: DOCUMENTOS_PORTLET_WAR_documentos&p_p_action=1 &p_p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2& p_p_col_pos=1&p_p_colcount=2&_documentos_portlet_ WAR_documentos spage=%2fverdocumentos.do&_documentos_ PORTLET_WAR_documentos sorig=%2fverdocumentos.do. 5. EA requirements for the accreditation of flexible scopes. EA-2/ 15-Rev 00 Julio [consultado 18/9/2009]. Disponible en: 6. EA position paper on the description of scopes of accreditation of medical laboratories. EA-4/17 Rev 00 Diciembre [consultado 18/9/2009]. Disponible en: modules/accprocess/accprocess/doc%20ea/ea-series%204%20 Ghiduri%20pentru%20Laboratoare/EA-4-17%20Domeniu%20acre ditare%20laboratoare%20medicale.pdf. 7. NCCLS. Method comparison and bias estimation using patient samples; approved guideline-second edition. NCCLS document EP9-A2 (ISBN ) NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania USA, Beyer WH, editor. CRC standard probability and statistics tables and formulae. Boca Raton Florida: CRC Press; Hald A. Statistical theory with engineering applications. Nueva York: Wiley Interscience; Alcance de la acreditación del Laboratorio de Urgencias del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario Príncipe de Asturias. [consultado 29/10/2009]. Disponible en: enac.es./web/enac/buscador?p_p_id=biblio&p_p_action=0&p_ p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2&p_p_ col_pos=1&p_p_col_count=2&_biblio_struts_action=%2fext%2 Fbiblio%2Fview&_BIBLIO_folderId= Harff GA, Janssen WC, Rooijakkers ML. Evaluation of the radiometer whole blood glucose measuring system, EML 105. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1997;35: Couck P, Ghys T, Van Gastel E, Van Coillie M, Gorus F, Gerlo E. Preliminary performance evaluation of blood gas analyzers. Clin Chem Lab Med. 2006;44: Van Gammeren AJ, Van Gool N, De Groot MJ, Cobbaert CM. Analytical performance evaluation of the Cobas 6000 analyzerspecial emphasis on trueness verification. Clin Chem Lab Med. 2008;46: Prieto L, Lamarca R, Casado A. La evaluación de la fiabilidad en las observaciones clínicas: el coeficiente de correlación intraclase. Med Clín. 1998;110:142 5.

16 Rev Lab Clin. 2010;3(2):63 68 Revista del Laboratorio Clínico ORIGINAL A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética Alfonso Javier Benítez Estévez y Mar Calvo Malvar Laboratorio de Análisis Clínicos, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España Recibido el 23 de octubre de 2008; aceptado el 18 de diciembre de 2009 Disponible en Internet el 27 de marzo de 2010 PALABRAS CLAVE Coste; Microalbuminuria; Nefropatía diabética; Adecuación de la demanda Resumen Introducción: La importancia de la determinación de albúmina en orina ha sido claramente establecida; sin embargo, existe controversia sobre las recomendaciones a seguir para su uso en el diagnóstico de la nefropatía diabética. El objetivo de este trabajo es evaluar los resultados y los costes del programa de escrutinio de la nefropatía diabética en nuestra área sanitaria. Material y métodos: Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo sobre la demanda de escrutinios para detección de la nefropatía diabética en el año Para ello, se ha analizado una muestra de escrutinios solicitados por los médicos de Atención Primaria. Los pacientes se han clasificado en los distintos estadios de la nefropatía diabética de acuerdo a la excreción urinaria de albúmina. Resultados: Solo el 39,7% de los escrutinios cumplieron con todos los criterios de prescripción especificados en el programa. La frecuencia de resultados positivos fue distinta según el sexo y el grupo de edad considerado. El coste por resultado positivo fue de 29,61h para varones mientras que resultó de 71,17h para mujeres, para un intervalo de edad de años. Conclusiones: La adecuación de la demanda es necesaria para asegurar la eficiencia de la atención sanitaria. & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Cost; Microalbuminuria; Diabetic nephropathy; Adjustment of the demand Adjusting of the demand. Diabetic nephropathy Abstract Introduction: The importance of measuring albumin in urine is well established; however, there is still controversy regarding the recommendations to be used for detecting early renal impairment in diabetic patients. The objective of this work is to evaluate the results and the costs of the screening program for diabetic nephropathy in our health area. Material and methods: A retrospective descriptive study was carried out on the requests for screening for diabetic nephropathy in We performed 1111 diabetic nephropathy Autor para correspondencia. Correo electrónico: (A.J. Benítez Estévez) /$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.labcli

17 64 A.J. Benítez Estévez, M. Calvo Malvar screening tests requested by general practitioners. Patients were classified into different clinical nephropathy stages according to their albumin excretion rate. Results: Only 39.7% of the requests for diabetic nephropathy screening fulfilled all the prescription criteria specified in the program. The frequency of positive results was different in relation to sex and age groups. The cost per positive result was 29.61h for men, whereas it was 71.17h for women, in the years age group. Conclusions: The adjustment of the demand is necessary to ensure the efficiency of health care. & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La historia natural de la nefropatía diabética se entiende como una evolución progresiva que va desde alteraciones funcionales renales incipientes hasta la insuficiencia renal terminal, atravesando estadios intermedios marcados por la aparición de microalbuminuria y proteinuria 1. Desde el punto de vista clínico, los primeros cambios funcionales renales en la diabetes mellitus tipo I son el incremento en la excreción urinaria de albúmina y la elevación del filtrado glomerular (Z120 ml/min/1,73 m 2 ). Estos cambios ocurren poco después del diagnóstico, pero una vez que el control glucémico es el adecuado, la función renal vuelve a la normalidad. Después de 5 10 años de evolución de la enfermedad, algunos pacientes progresan a un estadio en el cual aumenta la excreción urinaria de albúmina sin existir cambios sustanciales en el filtrado glomerular. La existencia de microalbuminuria ( mg/24 h) ya implica la existencia de nefropatía incipiente. De no mediar intervención terapéutica, la mayor parte de los pacientes con microalbuminuria progresarán a proteinuria (macroalbuminuria, Z300 mg/24 h), es decir, entrarán en fase de nefropatía diabética establecida. Cuando se produzca un descenso de la tasa de filtrado glomerular, virtualmente todos los pacientes progresarán hacia la insuficiencia renal terminal 2,3. El curso clínico de la nefropatía en los pacientes con diabetes mellitus tipo II puede mostrar algunas diferencias comparándolo con el de los pacientes tipo I. Ello es debido en parte, tanto a la heterogeneidad de la enfermedad como al desconocimiento de la fecha exacta del comienzo de la misma. Así, es frecuente la presencia de HTA incluso precediendo al diagnóstico de la microalbuminuria y la existencia de otras enfermedades renales sobreañadidas a la nefropatía propiamente diabética. Esto puede ser debido a la edad más avanzada que poseen estos individuos y a la arterioesclerosis que muchos de ellos presentan 4,5. El programa de escrutinio para la detección de la nefropatía diabética se centra fundamentalmente en la cuantificación de la excreción urinaria de la albúmina. Las recomendaciones vigentes en nuestra comunidad autónoma para elaboración de protocolos asistenciales se describen a continuación brevemente 6 : Para los pacientes con diabetes mellitus tipo I, el escrutinio se practicará anualmente de los años. Para los pacientes con diabetes tipo II, se llevará a cabo anualmente desde el momento del diagnóstico y también hasta alcanzar los 70 años de edad. El escrutinio se realizará en la primera orina de la mañana mediante la determinación analítica del cociente albúmina/creatinina o mediante la determinación semicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivas de química sólida. En caso de ser negativo el escrutinio (o30 mg/g de creatinina), este se repetirá anualmente. En caso de ser positivo, el escrutinio (Z30 mg/g de creatinina), se procederá a determinar la albumina en orina cronometrada de 24 h para confirmar el diagnóstico de nefropatía diabética en estadio de microalbuminuria o de proteinuria. El objetivo de este trabajo es evaluar los resultados y los costes del programa de escrutinio de la nefropatía diabética en nuestra área sanitaria. Material y métodos La selección de las solicitudes de análisis se ha realizado a partir de los registros de la base de datos del sistema de información del Laboratorio de Análisis Clínicos del Centro de Atención Especializada de Puerto de la Cruz, Rsigma versión 2.0, (Horus Hardware, Madrid). El periodo de tiempo considerado abarca desde el 1 de enero de 2006 al 31 de diciembre de Para el estudio solo se han considerado aquellos pacientes cuya solicitud de análisis fue realizada por médicos de Atención Primaria, a los que se les marcaba específicamente el perfil de )control de diabetes* en el formulario y que además incluía la determinación de la excreción urinaria de albúmina, bien medida como el cociente albúmina/creatinina en orina aislada o bien cuantificando la albúmina en orina cronometrada. Cuando se solicitó la determinación de albúmina en orina cronometrada de 24 h se comprobó enel sistema de información del Laboratorio que dicho paciente no presentaba una nefropatía diabética diagnosticada previa (Z30 mg/g de creatinina) y que el carácter de la petición no era para el seguimiento del curso clínico de la enfermedad. Los procedimientos analíticos para la determinación de la albúmina y de la creatinina en orina se realizaron en un Sistema Analítico Modular PPE (Roche Diagnóstics, Barcelona) con reactivos comerciales: creatinina Jaffé (método picrato alcalino cinético sin desproteinización) y microalbumina urinaria (método inmunoturbidimétrico). La determinación de la glicohemoglobina A1c se llevo a cabo en un analizador Auto A1c HA8140 (Menarini Diagnostics,

18 A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 65 Tabla 1 Definición cuantitativa de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria) Orina aislada (mg/g creatinina) Orina de 24 h (mg/24 h) Orina cronometrada (mg/min) Referencia o30 o30 o20 Microalbuminuria Macroalbuminuria o proteinuria Z300 Z300 Z200 Barcelona). Todos los procedimientos se ejecutaron de acuerdo a las directrices de los fabricantes. La clasificación de los resultados se realizó de acuerdo a criterios de interpretación clínica ampliamente aceptados (ver tabla 1) 1,6,7. La estimación de los costes de la prueba de escrutinio (determinación de creatinina y de albúmina en orina) se ha calculado a partir de los costes de producción de nuestro Laboratorio 8. Esto incluye considerar los costes directos de personal, reactivos y fungibles consumidos en el proceso de elaboración (fase preanalítica, fase analítica y fase postanalítica). El coste total de la prueba de escrutinio ha quedado establecido en 3,27h. El coste total de la albúmina ha sido de 3,195h (coste unitario teórico del reactivo/ determinación, 0,80h) y coste total de la creatinina ha sido de 0,075h (coste unitario teórico del reactivo/determinación, 0,025h). Las fuentes de datos para la contabilización de los costes han sido las siguientes: Datos de consumo de tiempo por proceso asignados según organigrama funcional y desempeño de tareas, de los diferentes recursos humanos que constituyen la plantilla funcional de nuestro laboratorio. Datos de compras históricas de reactivos y fungibles (capítulo II), extraídos del sistema de información del Servicio de Suministros de la Dirección de Gestión del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. El tratamiento estadístico se ha realizado con el programa informático de estadística Rsigma Babel (Horus Hardware, Madrid), integrado dentro del propio sistema de información del laboratorio. Resultados Para el estudio se seleccionó una muestra inicial de pruebas de escrutinio para la detección de la nefropatía diabética. Posteriormente, fueron excluidos 45 al no estar disponibles los datos demográficos necesarios para el análisis. Solo a un único paciente se le solicitó 2 veces la prueba de escrutinio durante el periodo de tiempo que duró el estudio y dicha repetición fue excluida. Así, el tamaño de la muestra resultante fue de escrutinios. Las solicitudes de análisis estratificados según edad y sexo se presentan en la figura 1. La mayor demanda de la prueba de escrutinio se produjo para ambos sexos en aquellos intervalos de edad más avanzada. Con respecto a la prescripción de la prueba, solo 441 (39,7%) cumplieron con todos los criterios especificados en el programa de escrutinio 6 : el intervalo de edad y la Figura 1 Varón Mujer < 25 años años años determinación del cociente albúmina/creatinina en orina (ver tabla 2). El resto de las peticiones, 670 (60,3%), no cumplieron con alguno de ellos: o bien se solicitó fuera del intervalo de edad recomendado o bien se prescribió la determinación de albumina en orina cronometrada de 24 h. La clasificación de los pacientes según el estadio de presentación se expone en la tabla 3. La nefropatía diabética fue más frecuente en varones que en mujeres, con un riesgo relativo de 1,8. En la figura 2 se recogen los costes anuales acumulados del programa de escrutinio. En ella, se han segregado los costes de aquellos individuos que no cumplían con el criterio de edad recomendada 2. Los costes de obtener un resultado positivo (nefropatía en estadio de miroalbuminuria o proteinuria) se estimó en 29,61h para varones y en 71,17h para mujeres (intervalo de edad de años) años > 71 años Solicitudes de análisis estratificados por edad y sexo. Tabla 2 Análisis de la demanda de las pruebas de escrutinio Edad (años) Cociente albúmina/creatinina en orina aislada Microalbuminuria en orina cronometrada de 24 h Total

19 66 A.J. Benítez Estévez, M. Calvo Malvar Tabla 3 Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatía diabética Varón Mujer años 470 años años 470 años Sin nefropatía (o30 mg/g) Microalbuminuria ( mg/g) Proteinuria (4300 mg/g) Figura 2 Discusión 1183,74 Varón años 1265,49 457,8 725,94 Mujer Varón Mujer > 70 años Coste total acumulado del programa de escrutinio. Según la Encuesta Nutricional de Canarias , la prevalencia de la diabetes mellitus fue de un 6,75% para el conjunto de la población canaria (edad de 6 75 años), siendo del 0,9% para el grupo de edad de 6 24 años y elevándose hasta el 20,9% para el grupo de edad de años. Este cambio de la prevalencia de la enfermedad según la edad justifica en cierta medida la variación de la demanda de las pruebas de escrutinio observada en nuestro estudio (fig. 1). El escrutinio de la nefropatía diabética puede realizarse mediante la determinación del cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada, o cuantificando la excreción urinaria de albúmina en una muestra de orina cronometrada. Este último procedimiento presenta como posible fuente de error una recolección incompleta de la orina durante el tiempo estipulado. La ventaja de la determinación del cociente albúmina/creatinina es que se puede llevar a cabo en cualquier muestra urinaria y los resultados son prácticamente superponibles a los obtenidos con las orinas cronometradas 1,6. El programa también contemplaba la posibilidad de llevar a cabo la determinación semicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivas de química sólida pero en ese momento dicha prueba no estaba disponible en el catálogo de pruebas del laboratorio. El análisis de los resultados del programa demuestra que solo se solicitó la determinación del cociente de albúmina/creatinina en el 58,9% de los casos para el intervalo de edad de Otra discrepancia hallada es con respecto a la edad de selección de los candidatos para la prescripción de la prueba. Mientras que el procedimiento 6 especifica un rango de edad entre años, solo el 67,5% de las pruebas de escrutinio se realizaron de acuerdo a él (tabla 3). Incluso, situando el limite superior en 75 años según las recomendaciones de otros grupos de trabajo 1,el porcentaje de pruebas correctamente solicitadas alcanzaría el 82,3% (tabla 4). Estos resultados nos inducen a pensar que el criterio de la edad del paciente no se tiene en cuenta a la hora de solicitar la prueba de escrutinio por parte del médico de atención primaria. En la figura 2, se puede observar que los costes de las pruebas de escrutinio solicitadas a pacientes por encima de la edad recomendada supusieron aproximadamente un tercio del total de programa. En este sentido, sorprende que el programa 6 establezca un intervalo de edad para la solicitud de la prueba de escrutinio. Quizás esto se justifique por el largo curso de la evolución de la nefropatía diabética, que hace que resulte ineficiente el empleo de una prueba de escrutinio en pacientes con edades tan avanzadas no mejorando el outcome del paciente (ejemplo, ganancia de años de vida ajustados por calidad). En este caso, existirían otras determinaciones analíticas que en este caso concreto serían más oportunas (por ejemplo, la estimación de la velocidad de filtrado glomerular). Sin embargo, existen diversas recomendaciones internacionales al respecto (American Diabetes Association, National Kidney Foundation) que no establecen puntos de corte por edad a la hora de utilizar una prueba de escrutinio para la detección de la nefropatía diabética En resumen, la auditoría demuestra que el grado de cumplimiento con el programa de escrutinio vigente para nuestra comunidad autónoma 6 fue más bien bajo (39,7%). Desde un punto de vista de la gestión del laboratorio clínico y sin discutir la validez o no de los criterios especificados en el programa, se podría afirmar que existe inadecuación de la demanda. Se está haciendo algo distinto a lo que debiera hacer. La prevención de la evolución de la nefropatía diabética se basa fundamentalmente en el cumplimiento de los objetivos de control glucémico del paciente (tabla 5) Los resultados recogidos por nuestro estudio se presentan en la tabla 6. A partir de los 41 años, solo el 50 60% de los pacientes demostraron un buen control glucémico y entre el 20 25% necesitaron de intervención médica por presentar un control inadecuado. La elaboración de los programas asistenciales se basa en seleccionar las mejores evidencias científicas que existen sobre el tema, para posteriormente diseñar y desarrollar las intervenciones sanitarias (prevención, diagnóstico y tratamiento). En el caso que nos ocupa, no solo hay que hacer las

20 A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética 67 Tabla 4 Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatía diabética Varón Mujer años 475 años años 475 años Sin nefropatía (o30 mg/g) Microalbuminuria ( mg/g) Proteinuria (4300 mg/g) Tabla 5 Criterios de control glucémico Normal Objetivo Intervenir Glucemia en ayunas (mg/dl) o o80 o 4140 HbA1c (%) o6 o7 48 Tabla 6 Grado de cumplimiento con el objetivo glucémico según cifras de HB1Ac EDAD (años) HBA1c (varones) HB1Ac (mujeres) o7% 7 8% 48% o7% 7 8% 48% o25 4 (80,0%) 0 (0,0%) 1 (20,0%) 11 (64,7%) 2 (11,8%) 4 (23,5%) (81,8%) 3 (9,1%) 3 (9,1%) 27 (84,4%) 2 (6,3%) 3 (9,4%) (58,5%) 25 (23,6%) 19 (17,9%) 51 (60,0%) 11 (12,9%) 23 (27,1%) (53,0) 45 (23,6%) 57 (26,3%) 127 (49,8%) 60 (23,5%) 68 (26,7%) (52,9%) 35 (25,0%) 31 (22,1%) 105 (47,5%) 60 (27,1%) 56 (25,3%) cosas correctas (prescribir la prueba de escrutinio) sino hacer correctamente las cosas correctas (selección de pacientes, tipo de determinación, frecuencia de la solicitud, etc.). Solo a través de la adecuación de la demanda podremos llegar a ser eficientes en la atención sanitaria. Para finalizar se puntualizan algunas de las limitaciones del estudio: Para efectuar correctamente el diagnóstico de excreción urinaria aumentada de albúmina se deberá descartar, entre otros procesos: las infecciones urinarias, la fiebre, la insuficiencia cardiaca, las descompensaciones metabólicas y el ejercicio intenso. Mientras que el perfil de control diabético incluye el urinocultivo, eliminar otras causas de incremento de la excreción urinaria de albúmina no ha sido posible. Existen diversos trabajos que analizan los costes de la diabetes mellitus 16. Sin embargo, las estimaciones de los mismos varían sustancialmente según se incluyan o no los diferentes apartados que conforman tanto los costes directos como indirectos. A título de ejemplo, el estudio de CODE-2 17 fijó el coste de la determinación de la albúmina en orina en 14,78h, cifras muy superiores a las presentadas en nuestro estudio. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibiografía 1. Asociación Española de Nefrología Pediátrica, Sociedad Española de Diabetes, Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición, Sociedad Española de Hipertensión Arterial, Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial, Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria, Sociedad Española de Medicina Rural y Generalista. Sociedad Española de Nefrología. Documento de consenso 2002 sobre pautas de detección, prevención y tratamiento de la nefropatía diabética en España. Nefrología. 2002;22: Steinke JM, Sinaiko AR, Kramer MS, Suissa S, Chavers BM, Mauer M. The early natural history of nephropathy in type 1 diabetes. III. Predictors of 5-year urinary albumin excretion rate patterns in initially normoalbuminuric patients. Diabetes. 2005;54: Stone ML, Graig ME, Chan AK, Lee JW, Verge CF, Donaghue KC. Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes. A longitudinal study. Diabetes Care. 2006;29: Bruno G, Merletti F, Biggeri A, Bargero G, Ferrero S, Pagano G, et al. Progresión to overt nephropaty in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26: Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR. Risk factors for renal dysfuntion in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study 74. Daibetes. 2006;55: Atención Primaria. Servicio Canario de Salud. Diabetes. Control y seguimiento. sanidad/scs/6/6_1/cardiovascular/diabetes/dbtes_control.jsp. [Consulta ].

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