GUIAS PARA DIAGNOSTICO, PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOIDES

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1 GUIAS PARA DIAGNOSTICO, PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOIDES Grupo de Estudio de la Sociedad Argentina de Osteoporosis OD Messina, LF Somma, MI Tamborenea, AA Porrini, G Castelli, AM Riopedre, G Lancioni, MS Larroudé, Z Man INTRODUCCION Los efectos adversos de los glucocorticoides (GC) sobre el esqueleto se conocen desde la descripción de Cushing en (1) Cuando en 1948 Hench introdujo los GC en el tratamiento de la Artritis Reumatoidea se produjo una verdadera revolución en el campo de la medicina. Sin embargo tiempo después comenzaron a referirse diversos efectos adversos de los GC, especialmente su acción deletérea sobre el hueso. Los GC por sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son ampliamente utilizados en enfermedades reumatológicas, respiratorias, alérgicas, hematológicas, neoplásicas, así como en el transplante de órganos. La Osteoporosis Inducida por Corticoides (OIC) es la causa más común de osteoporosis (OP) secundaria y se asocia con un alto grado de deterioro estructural óseo, particularmente a nivel del hueso trabecular. (2,3) Esta pérdida ósea es más acelerada durante los primeros meses de iniciado el tratamiento con GC, estimándose en 10-20% en hueso trabecular en los primeros 6 meses, continuando la pérdida a un ritmo del 2% por año. Mientras que en hueso cortical la pérdida es del 2-3% en el primer año, continuando más lentamente en los años siguientes. (4) Se estima que el 0,5 % de la población general y el 1,7% de las mujeres de más de 55 años reciben GC orales, pero sólo entre el 7 al 14% de los pacientes reciben algún tipo de (4, 5) tratamiento para evitar la pérdida de masa ósea. Las causas por las que los GC llevan a la OP son múltiples y como en toda forma de OP, en la OIC es fundamental su diagnostico temprano, su prevención y tratamiento. Actualmente el diagnóstico se basa en el estudio de la Densidad Mineral Ósea (DMO), ya que aún no se cuenta con un método práctico que valore la resistencia ósea. Es de destacar que los valores establecidos por la OMS no deben aplicarse en la OIC, ya que pueden producirse fracturas con niveles densitométricos prácticamente normales. Además de la densitometría y la radiología es de utilidad determinar el metabolismo fosfocálcico y los marcadores bioquímicas óseos, estos últimos especialmente en el seguimiento terapéutico. La utilización del WHO Fracture Risk Assesment Tool (FRAX ) es controvertida pero podría considerarse una herramienta útil para la evaluación del riesgo de fractura en cada individuo en particular. No existe una dosis segura de GC ni cuánto es el tiempo mínimo de utilizarlos. El riego de fracturas depende de la dosis de GC. El uso de prednisona 2,5 mg/día aumenta el riesgo relativo (RR) en 1.55; en dosis de 2,5-7,5 mg/día el RR es 2.59; y en dosis mayores el RR llega a Todos estos valores son estadísticamente significativos. (6) Debido a la alta frecuencia en el uso de los GC y el aumento de la morbilidad y mortalidad asociadas, varias sociedades científicas en el mundo han desarrollado guías para su prevención y tratamiento. Sin embargo no existe un consenso uniforme. Por último

2 debemos considerar otros factores de riesgo que contribuyen a determinar el riesgo de fractura en pacientes con riesgo de desarrollar OIC: antecedentes de fracturas previas, historia de fractura de cadera en padres, tabaquismo, bajo peso, edad avanzada, deficiencia de estrógenos, menopausia antes de los 45 años, baja ingesta de calcio, falta de actividad física, alcoholismo, caídas frecuentes, demencia, deficiencia en la visión, mala salud en general. (3) Con respecto al tratamiento de la OIC, si bien día a día contamos con nuevos fármacos útiles que nos permiten contrarrestar en parte los efectos de los GC sobre el hueso, lo ideal es utilizar los GC en la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible. EPIDEMIOLOGIA La OIC constituye la causa más frecuente de osteoporosis secundaria debido a su amplio uso en medicina. Las indicaciones más habituales de tratamiento con GC son las enfermedades musculoesqueléticas (67,1 %), seguidas por enfermedades pulmonares obstructivas (15,7%), enfermedades inflamatorias del intestino y transplante de órganos. (3,7) Se estima que un 3% de la población adulta mundial y un 4,6% de las mujeres postmenopáusicas reciben GC en forma prolongada. (8,9) Existe un riesgo aumentado significativo de fractura en pacientes que reciben GC, observado en múltiples estudios, aun recibiendo dosis mínimas de 2,5 a 7,5 mg/día de prednisona o sus equivalentes, en los primeros 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento. El riesgo de fractura aumenta con la dosis diaria de GC recibida, siendo las fracturas vertebrales las más frecuentes, probablemente por su mayor componente trabecular. En pacientes que reciben 5 mg el riesgo aumenta 20 % y en los que reciben 20 mg aumenta el 60 %. Algunos autores afirman que la dosis acumulativa también correlaciona con aumento en el riesgo de fractura. (4,10) La DMO en pacientes que reciben GC en dosis de 7,5 mg de prednisona durante 3 meses es significativamente menor que la medida en pacientes de igual edad y sexo. Se ha observado una disminución del 9,2 % en columna lumbar; 11,5 % en cadera y 2,2 % en radio distal. (7,11) La pérdida ósea es mayor en hueso trabecular que en cortical. (8) Se ha hallado también una correlación entre dosis acumulativa y disminución de la DMO en columna en varios estudios, aunque permanece en discusión el umbral de dosis que produce efecto negativo sobre el hueso. (12) Al evaluar otras variables predisponentes para desarrollar fracturas por fragilidad como edad, sexo y enfermedad de base, se halló que el RR de fractura fue independiente de estas variables. (13) Hay evidencias que el exceso en el riesgo de fractura disminuye después de un año de suspendido el tratamiento con GC. (10,14) Se ha observado, además, que la tasa de fracturas vertebrales es mayor en pacientes que reciben GC que en pacientes con osteoporosis primaria. (15) Esto se atribuye al efecto deletéreo de los corticoides sobre la microarquitectura ósea más que a los cambios producidos en la DMO y sugiere fuertemente que, a niveles similares de DMO el riesgo de fractura es mayor en la OIC en comparación con la osteoporosis postmenopáusica. (16,17) Reportes histomorfométricos indican que la pérdida ósea se debe predominantemente a adelgazamiento de las trabéculas, mas que a perforaciones o rupturas, como se ve en OP primarias. (18)

3 No existen datos concluyentes sobre los GC inhalatorios, algunos autores señalan que dosis menores a 400ug/día de dipropionato de beclometasona o equivalente, no presentan efectos adversos relevantes, y por encima de 800ug/día pueden producir cambios en la DMO. (19) CONCLUSION: con mínimas dosis de GC (2.5 mg/día) existe riesgo aumentado de fracturas a predominio vertebral FISIOPATOLOGÍA La acción de los glucocorticoides en el esqueleto se realiza a través de efectos directos sobre las células óseas, el metabolismo mineral y otros sistemas, los que a su vez interactúan con hueso. Todos ellos dependen de la dosis y el tiempo del tratamiento con glucocorticoides. (20) EFECTOS SISTÉMICOS Absorción intestinal de calcio (AIC) Los GC inhiben la AIC por diferentes mecanismos. Estos parecen ser parcialmente independientes de la vitamina D, dado que la administración de dicha vitamina mejora la AIC pero no la normaliza, lo que sugiere que estaría causada por alteraciones de eventos postranscripcionales en el transporte en la mucosa intestinal y en la membrana basolateral. Dicho transporte es mejorado por la restricción de sodio y el aporte de suplementos de calcio. (21) A mayor dosis de GC, la AIC neta disminuye debido a un marcado incremento en la (22, 23) secreción de calcio en la luz intestinal. Excreción renal de calcio y fósforo La excreción urinaria de calcio de ayuno está aumentada en sujetos normales que reciben GC durante un breve período, antes de evidenciarse un aumento de hormona paratiroidea (PTH). Esto puede deberse a un brusco aumento en la carga filtrada de calcio, por rápida disminución de la formación ósea y reducción de la captación de calcio por el hueso recién formado o por un efecto directo de los GC en el riñón. En pacientes con tratamiento prolongado con GC, el aumento de la calciuria se debe principalmente al aumento en la movilización esquelética del calcio y a disminución de su reabsorción tubular, que ocurre a pesar de un aumento de la PTH constatado en algunos casos. (24) La disminución de la AIC y el aumento de su excreción urinaria conducen a un balance cálcico negativo. (25, 26) Los GC inducen fosfaturia y disminución de la reabsorción tubular de fósforo (RTP). Hormona paratiroidea Si bien en algunos trabajos se asoció el uso de GC con un aumento de los niveles de PTH, esto no se ha observado en forma regular. (27,28) Habría una alteración de la dinámica secretora normal de PTH con reducción de la liberación tónica y un aumento en la cantidad liberada en forma pulsátil, lo que da un efecto neto de reducción en la secreción. (29) Vitamina D Los niveles de 25(OH) vitamina D suelen ser normales. La administración a corto plazo de GC en sujetos normales ha mostrado incrementar los valores de 1-25(OH) 2D. Otros trabajos sobre el tratamiento a largo plazo con GC no encontraron dichos cambios. (30)

4 Esteroides sexuales Los GC bloquean la secreción de hormona luteinizante (LH) en respuesta a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), inhiben la acción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y reducen la producción de esteroides sexuales tanto en mujeres como en varones. (31) Sistema musculoesquelético A nivel muscular, los hallazgos más frecuentes son debilidad y atrofia proximal, con el doble de incidencia en mujeres que en varones. El mecanismo exacto de la debilidad muscular no es claro, pero podría estar relacionado con la disminución de la síntesis y el aumento de la degradación proteica, hipokalemia y/o la disminución de la excitabilidad sarcolémica; efecto más acentuado con los corticoides fluorados. Los hallazgos típicos de la miopatía esteroidea son atrofia selectiva de las fibras musculares tipo II y cambios necróticos. Esto podría deberse a daño mitocondrial que conduciría a la necrosis de la fibra muscular y por un efecto apoptótico directo, no genómico, sobre la célula del músculo estriado. (32,33) CONCLUSION: controlar ingesta de sodio, calcio, PTH, vitamina D, esteroides sexuales EFECTOS SOBRE EL HUESO A nivel celular los GC afectan osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Ya los primeros estudios histomorfométricos mostraron que la disminución de la formación es la principal causa de pérdida de masa ósea. Hay una marcada disminución del espacio osteoide, así como del índice de aposición mineral y del grosor de la trabécula. La cantidad total de hueso reemplazado en cada ciclo de remodelación está disminuida en un 30%. Hay acortamiento del tiempo de vida de la población osteoblástica activa en cada unidad básica multicelular. (34) Formación ósea Los GC disminuyen el número de osteoblastos por disminución de la replicación y por aumento del índice de apoptosis, que acorta su vida media. Se observa además una inhibición de la transcripción del IGF-1 y de la expresión de sus proteínas transportadoras, prostaglandina E2, TGF-B. La función de los osteoblastos está disminuida, con inhibición de la síntesis de colágeno tipo I, osteocalcina, mucopolisacáridos, glucosami-noglicanos sulfatados, entre otros, por mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. (35) Por otro lado se asocia la disminución de la síntesis y liberación de osteocalcina con los efectos adversos de los GC en el metabolismo energético, intolerancia a la glucosa, dislipidemia y obesidad. (36) Los GC parecen tener un efecto inhibitorio directo sobre la multiplicación y la diferenciación del osteoblasto, y además actúan modulando su respuesta a la PTH, 1-25 (OH) 2D, (37, 38) prostaglandinas y factores de crecimiento. El número de osteocitos apoptóticos está aumentado debido a la activación de la caspasa 3, defecto que es acumulativo e irreparable. (39) Otros fenómenos asociados a disfunción de este grupo de células es el aumento de la autofagia de osteocitos y la disrupción de la red osteocitaria. Estos cambios podrían explicar el empeoramiento de las propiedades biomecánicas y fortaleza óseas que (40, 41, 42,43) inclusive pueden ocurrir antes de la pérdida de densidad mineral ósea. La diferenciación de las células estromales a osteoblastos (y su maduración) está alterada y su diferenciación deriva hacia el linaje adipocítico. Esto involucraría la sobreexpresión de

5 un receptor transmembrana (Noch I) y la regulación de factores nucleares (C/EBPs y PPARg2) y la inhibición tanto de la vía Wnt/β-catenina como la señalización BMP-2. Los efectos anabólicos y catabólicos de los GC en hueso estarían en parte mediados por la regulación de la expresión de Wnt y sus inhibidores en osteoblastos maduros, con un (44, 45, 46) efecto bifásico en la modulación de esta vía. Resorción ósea En forma temprana se observa estimulación de la expresión del receptor de activación de NF-kb ligando (RANK-L) y factor estimulante de colonias (CSF-1) con disminución de la expresión de osteoprotegerina por el osteoblasto y las células estromales, lo que induciría (47, 48) osteoclastogénesis. En forma crónica, los GC disminuirían el remodelado óseo por pérdida de la señalización de los osteoclastos, sus progenitores, o por apoptosis de osteoclastos maduros. La regulación esteroidea pre receptor es clave en la acción de éstos. Las citoquinas proinflamatorias en los osteoblastos pueden modular la isoenzima 11-B hidroxiesteroide dehidrogenasa (11 B-HSD2) potenciando los efectos de los GC. Se observó una inhibición de la actividad de esta enzima (conversión de cortisol a cortisona), con una estimulación de la expresión del ARNm de la 11BHSD1 (conversión de cortisona a cortisol). Estos hallazgos sugieren la existencia de un mecanismo autocrino en el metabolismo corticoideo intracelular por discapacidad en la inactivación de los GC y por inducción de su activación. (49, 50) Por otro lado se encuentra un aumento en la expresión de la 11BHSD1 en tejidos, durante la inflamación. De esta forma el aumento de la sensibilidad del hueso a los GC, causado por la actividad de la 11BHSD1, podría en parte ser facilitada por la enfermedad subyacente que requiere el tratamiento con GC. (51,52) Otro mecanismo recientemente asociado al metabolismo óseo es el sistema renina angiotensina (RAS) local. Se ha observado que los principales componentes del RAS son sintetizados y activados tanto en osteoblastos como en osteoclastos. Estudios in vivo muestran que el RAS local en hueso es activado por los GC, con reducción de la fortaleza y del volumen óseos, acompañados de inhibición de la formación y aumento de la resorción ósea. Cuando el RAS es bloqueado por el perindopril todas las alteraciones óseas tienden a normalizarse. Estos mecanismos no involucrarían a los osteocitos. (53) CONCLUSION: disminución de la función del osteoblasto, incremento de la resorción ósea por el osteoclasto, alteración de la función del osteocito con incremento de la fragilidad ósea. CLINICA Y DIAGNOSTICO La OP inducida por GC es la causa mas frecuente de OP secundaria. La sospecha clínica se basa en el antecedente de la administración de GC por períodos variables. Pacientes que han recibido cualquier dosis de GC tienen riesgo aumentado de fracturas cuando se comparan con aquellos que nunca los recibieron. El aumento del riesgo relativo (RR) de fracturas es dosis dependiente. Los sitios esqueléticos donde ocurren las fracturas con mayor frecuencia son los cuerpos vertebrales en especial dorsales inferiores y lumbares, radio distal y fémur proximal. Tanto mujeres como varones pueden desarrollar OIC, aunque las mujeres post menopáusicas son las más propensas a presentar afectación ósea. Los pacientes con enfermedades reumatológicas, desórdenes pulmonares crónicos, enfermedad inflamatoria intestinal o trasplantes de órganos tienen mayor riesgo de pérdida

6 ósea incluso antes de recibir los GC debido a múltiples factores tales como hipoxia, desnutrición, bajo peso, tabaquismo, hipogonadismo, insuficiencia o deficiencia de vitamina (2, 54, 55) D, incremento de citoquinas inflamatorias, disminución de la actividad física. La evaluación de pacientes que reciben GC debe basarse en: 1. Antecedente clínico de haber recibido o estar recibiendo GC. 2. Análisis de laboratorio, idealmente solicitarlo antes de comenzar el tratamiento con GC. 3. Radiología. 4. Medición de la DMO 5. FRAX En cuanto al antecedente clínico, existen dos escenarios posibles: 1. Pacientes que comenzarán a recibir GC. 2. Pacientes que al momento de la consulta ya están recibiendo GC. 3. Consideraciones especiales no tenidas en cuenta en las guías En todos los casos se deben solicitar los siguientes estudios complementarios: a. Laboratorio: Calcio y fósforo en sangre y orina de 24 horas, niveles de 25 OH vitamina D, un marcador de formación ósea (fosfatasa alcalina total e isoforma ósea) y uno de resorción (N telopéptido NTX o D pyr en orina), determinación de PTH sérica y de FSH, estradiol especialmente en mujeres perimenopáusicas y testosterona en varones ante la posibilidad de hipogonadismo, TSH (hormona estimulante tiroidea, ERS y proteinograma). Asimismo solicitar el laboratorio necesario para descartar causas secundarias de OP que puedan estar presentes y no sean clínicamente evidentes. Estos test pueden repetirse anualmente o de acuerdo a criterio clínico durante la terapia esteroidea. (54) b. Radiología: se debe solicitar radiografía de columna dorsal y lumbar anteroposterior y lateral con foco en D7 y L3 respectivamente para valorar la presencia de fracturas vertebrales. Se considera fractura, según el método semicuantitativo de H. Genant, cuando la altura del cuerpo vertebral medida en el sector anterior, medio o posterior evidencia una diferencia de más del 20% (20 a 30 % fractura vertebral leve, 30 a 40 % moderada y mas del 40% severa). O la utilización de VFA (vertebral fracture assessment) por densitometría. Las fracturas más frecuentes son las dorsales inferiores, lumbares altas, radio distal y fémur proximal. No hay datos en la literatura de cuando realizar la radiografía, nosotros sugerimos realizarla al inicio del tratamiento y posteriormente una vez por año mientras dure el tratamiento con GC (opinión de expertos) (56,57) CONCLUSION: solicitar laboratorio general y específico óseo y radiografía de columna dorsal y lumbar. FRAX En la dirección calculamos el FRAX para nuestro paciente Lo podemos utilizar en pacientes postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años considerando la probabilidad de fractura mayor como: 1. bajo riesgo si es menos del 10% 2. mediano riesgo entre el 10 y 20 % 3. alto riesgo mayor del 20%

7 El uso de FRAX no es apropiado para mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50 años. (58) También deben considerarse factores de riesgo que pueden generar mayor riesgo para los pacientes tales como: 1. Bajo índice de masa corporal 2. Historia parental de fractura de cadera 3. Tabaquismo 4. de 3 vasos de alcohol por día 5. Dosis elevadas de glucocorticoides 6. Pulsos de metilprednisona intravenosa 7. Disminución de la densidad mineral ósea que exceda el cambio mínimo significativo. (56) Medición de la DMO: La DMO de columna es un predictor significativo de nuevas fracturas en pacientes con GC, por cada reducción del T-score el riesgo relativo de fracturas es del 1.85 (95% CI; ). (59) La pérdida ósea ocurre rápidamente en el hueso trabecular en los primeros 3 a 6 meses por lo que debería medirse la DMO por DXA inicialmente y luego de 12 meses en columna lumbar anteroposterior y cadera o por tomografía computada cuantitativa de columna lumbar. En el caso de pacientes que reciben dosis elevadas de GC (1 mg /kg/día), en pulsos o luego de trasplante de órganos la medición podría repetirse por segunda vez a los 6 meses del inicio y luego a los 12 y 24 meses respectivamente. Debido a que los corticoides afectan la calidad ósea más allá de su efecto sobre la densidad ósea los umbrales de T-score y Z-score para DMO no han sido establecidos para los pacientes que reciben los GC (Opinión de expertos). (54,59) Es útil la determinación de la DMO de cuerpo entero con resultados auxiliares y composición corporal para valorar la relación masa grasa/magra que puede estar influenciada por la administración de GC.

8 El concepto del valor de T-score en densitometría surge de la variación de una determinada medición de DMO expresada en términos de desvíos standard (DS) con respecto al valor del adulto joven normal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció valores de T-score para la clasificación de pacientes de sexo femenino, raza blanca caucásica y post menopáusicas con osteoporosis primaria (Reporte Técnico 843). Los valores de corte determinados por la OMS para OP post menopáusica no aplican en OIC ya que los GC actúan sobre la microarquitectura ósea induciendo cambios estructurales que son independientes de la DMO. (2,55) La medición del riesgo de fractura a través de FRAX (fractures assessment tool) que es una herramienta que calcula la probabilidad de fracturas mayores (cadera, columna, húmero o muñeca y de cadera a 10 años. Esta probabilidad difiere enormemente en diferentes regiones del mundo, por lo tanto el FRAX debe ser calibrado para cada país donde la epidemiología y la mortalidad por fractura son conocidas. EL FRAX se calcula en base a edad sexo, índice de masa corporal y factores de riesgo clínicos. Los GC son ingresados como una variable dicotómica y la dosis media capturada por el FRAX es probablemente 2.5 a 7.5 mg/día o su equivalente, por lo tanto la probabilidad de fractura esta subestimada con dosis mayores a 7.5 mg/día y sobrestimada con valores menores a 2.5 mg/día. En aquellos pacientes con dosis menores a 2.5 mg/día el cálculo de FRAX para cadera puede reducirse al 30%, y el riesgo de fractura mayor al 20% dependiendo de la edad de los pacientes. Para dosis mayores a 7.5 mg/día el ajuste sería 25% de incremento para la edad de 40 a 50 años y 10% para 80 a90 años Para fracturas mayores 20% para mujeres jóvenes y 10% para mayor edad. No existen diferencias entre sexos Existe un ajuste de dosis de acuerdo al riesgo de fractura Mujeres postmenopáusicas y hombres DOSIS EQUIVALENTE PREDNISOLONA (mg/día) FRACTURA DE CADERA BAJO < 10% < 2.5 MEDIO 10-20% ALTO > 20% > 7.5 FRACTURA OSTEOPOROTICA MAYOR BAJO < 10% MEDIO 10-20% ALTO > 20% < > 7.5 AJUSTE DE DOSIS MEDIA 0.65 NO AJUSTE NO AJUSTE 1.15

9 El FRAX no puede cuantificar el riesgo de fractura ccon el uso intermitente de GC. Y en pacientes con altas dosis de GC, con inhalatorios, intranasales, tópicos entéricos el FRAX puede subestimar la probabilidad de fracturas. Los pacientes que reciben reemplazo apropiado para insuficiencia adrenal no se han relacionado a incremento de riesgo de fracturas. El uso de GC podría no incluirse en el (60,61, 62) cálculo de FRAX. CONCLUSION: la valoración de la DMO bebería ser basal, pero recordar que es una medida areal. El FRAX solo se utiliza en postmenopausia y hombres mayores de 50 años. Tratamiento Las medidas terapéuticas se orientan a minimizar la pérdida ósea ya sea con acciones farmacológicas como no farmacológicas. Los niveles de evidencia de ellas se visualizan en la siguiente tabla: Intervención farmacológica y no farmacológica en osteoporosis inducida por glucocorticoides: Medidas generales para prevenir OIC RECOMENDACION NIVEL DE EVIDENCIA Reducir la dosis de GC cuando sea posible C Considerar terapia ahorradora de GC C Considerar ruta alternativas de administración C de GC Aconsejar buena nutrición especialmente calcio C y vitamina D Ejercicios regulares con carga de peso C Evitar tabaco y abuso de alcohol Medir factores de riesgo y aconsejar apropiadamente El Tratamiento de protección ósea debe realizarse al comienzo de la terapia glucocorticoidea en pacientes con riesgo incrementado de fractura. Alendronato, etidronato, risedronato, acido zoledrónico y teriparatide son las opciones terapéuticas en la mayoría de los pacientes. Si la terapia corticoidea es finalizada, debe considerarse la suspensión de la terapia protectora ósea. Si los glucocorticoides son mantenidos por largo tiempo la terapia farmacológica debe mantenerse. Adecuada ingesta cálcica y adecuados niveles de vitamina D deben ser tenidos en cuenta. El deflazacort es un derivado oxazolinico de la prednisolona que se comercializa hace mas de dos décadas en Europa, Centro y Sudamérica y en Asia al cual se le atribuyo menores efectos colaterales (menor inducción de habito de Cushing, hipertensión arterial, hiperglucemia, retraso en el crecimiento óseo en pacientes pediátricos y menor impacto sobre la masa ósea Existen múltiples estudios en pacientes con artritis reumatoidea comparando deflazacort vs prednisona. La equipotencia inicial propuesta de 4 mg de metilprednisona, 5 mg de prednisona y 6 de deflazacort fue luego cuestionada. Lamentablemente no se realizaron estudios con la equipotencia 4 mg de los derivados metilados 5 mg de prednisona y 7.5 mg de deflazacort. (63) C C

10 La mayoría de los estudios han sido de corta duración y han sido focalizados en la mujer postmenopáusica. Debido a que la pérdida ósea y el riesgo de fractura ocurren rápidamente la iniciación de terapia protectora del hueso es crítica. Los bisfosfonatos han sido evaluados y se consideran de primera elección en la mayoría de los pacientes. Alendronato, etidronato, risedronato y zoledronato han sido aprobados para el tratamiento de OIC. Todas las drogas han mostrado prevenir o reducir la pérdida ósea en columna y cadera, y en análisis de subgrupos han mostrado reducir el riego de fractura vertebral con alendronato, risedronato y etidronato. La reducción de fracturas no vertebrales, incluyendo la fractura de cadera no ha sido demostrada. El zoledronato mostró no inferioridad en aumentar la densidad mineral ósea en pacientes con OIC y demostró ser superior a risedronato, pero no fue suficiente para demostrar diferencias en eficacia anti-fractura. Su administración endovenosa puede ser una opción en individuos con intolerancia a los bisfosfonatos La administración intermitente de teriparatide produce efectos esqueléticos anabólicos y han demostrado incrementar de densidad mineral ósea en columna y cadera en comparación con alendronato, sin embargo no ha sido demostrada la reducción de fractura aunque la evidencia radiológica demuestra disminución de nuevas fracturas vertebrales. (64) En el año 2010 la ACR publicó las recomendaciones para la prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. (56) En la mencionada publicación, para las mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años la recomendación del tratamiento depende de la fractura potencial a 10 años evaluada por FRAX. Por este método los pacientes se clasifican en bajo, moderado o alto riesgo de fractura según presenten un riesgo menor al 10 %, entre 10 y 20 % y más de 20 %, respectivamente. Recomendaciones para mujeres u hombres mayores de 50 años FACTORES DE RIESGO Determinar la categoría de riesgo de FRAX BAJO RIESGO: > 3meses GC < 7.5 mg/día: no dar tratamiento farmacológico GC > 7.5 mg/día: alendronato, risedronato o zoledronato MEDIANO RIESGO: > 3 m GC < 7.5 mg/día: alendronato o risedronato GC > 7.5 mg/día: alendronato, risedronato o zoledronato ALTO RIESGO: GC < 5 mg/día < a 1 mes: alendronato, risedronato o zoledronato GC > 5 mg/día por < de 1 mes o alguna dosis de GC usada por > de 1 mes: alendronato, risedronato o zoledronato o teriparatide MONITOREAR A LOS PACIENTES CON TERAPIA GC Debe recordarse en las pacientes embarazadas que los bisfosfonatos atraviesan la placenta. En el año 2011 la ASBMR efectúa una revisión crítica de las guías ACR 2010 sobre OIG resaltando que en pacientes jóvenes que no presentan fracturas considera tratamiento si el

11 Z-Score es de 2 o hay disminución importante de la DMO relacionada a la terapia corticoidea. En mujeres posmenopáusicas la ASBMR 2011 propone en pacientes que toman dosis menores a 7,5 mg por día de esteroides y presentan bajo riesgo, monitorizar el descenso de la DMO. En el año 2012 fueron publicadas las guías IOF-ECTS para osteoporosis inducida por corticoides. (62) Mujeres postmenopáusicas y hombres expuestos a de 3 mesesde glucocorticoides Asesoramiento y medidas generales Fracturas previas o edad 70 añoso prednisolona 7.5 mg/día Sin fracturas previas, edad < 70 años, prednisolona < 7.5 mg/día Factores de riesgo: FRAX ajustado + DMO Umbral de intervención anterior Por debajo del umbral de intervención Considerar tratamiento Monitorear Manejo de la OIC en pacientes premenopáusicas y varones jóvenes menores de 50 años: Las mujeres premenopáusicas y varones jóvenes tienen un menor riesgo de fractura que los mayores. Los datos del efecto de la intervención farmacológica en esta población son escasos, particularmente con respecto al riesgo de fractura. Terapia de protección ósea puede ser apropiada en algunas mujeres premenopáusicas y hombres jóvenes particularmente en individuos con historia previa de fractura o recibiendo altas dosis de GC Debe advertirse la precaución del uso de bisfosfonatos en mujeres en edad fértil.

12 Mujeres premenopáusicas y hombres < de 50 años expuestos a de 3 mesesde glucocorticoides orales Considerar dosis de prednisolona y factores de riesgo clínicos. Asesoramiento y medidas generales Fracturas previas Sin fracturas Considerar tratamiento Desiciones de tratamiento basados sobre juicio clínico. Evidencia limitada Monitorear Drogas aprobadas para la prevención y tratamiento de la OIC: Alendronato Risedronato Zoledronato Teriparatide Grados de evidencia para las intervenciones farmacológicas utilizados en el manejo de la OIC: Fármaco DMO columna DMO cadera Fractura vertebral Fractura no vertebral Alendronato A A B c nae Etidronato A A A c nae Risedronato A A A c nae Ácido zoledrónico A a A a nae nae Teriparatida A a A a A a,c nae Alfacalcidiol A A b nae nae Calcitriol A A b nae nae Abreviaturas. Nae: no adecuadamente evaluado; a estudio comparador; b datos inconsistentes; c no como objetivo primario. La IOF 2012 recomienda en mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50 años que hayan tenido una fractura previa, considerar tratamiento. Sin fractura previa la evidencia es limitada, considerar juicio clínico. En el año 2013 las Doctoras Brance y Plantalech realizaron un análisis de las guías internacionales de prevención y tratamiento que considera las guías ACR 2010, la ACBMR 2011 y las IOF-ECTS 2012, que permite una muy buena visión de lo publicado del 2010 en adelante sobre la osteoporosis inducida por glucocorticoides. (65) Mujeres premenopáusicas y hombres <50 años tratados con GC orales A. Mujeres que no desean embarazo y hombres <50 años Consenso Sin Fractura previa Con Fractura Previa

13 Prednisona 3 meses Prednisona 3 meses ACR 2010 Evidencia limitada Prednisona 5 mg/día: alendronato o risedronato. Prednisona 7.5 mg/día: zoledronato alendronato, risedronato, zoledronato o teriparatida ASBMR-PPC 2011 Considerar tratamiento si: Z-score -2, o hay una disminución importante en la DMO relacionada a la terapia con GC. Prednisona 3 meses alendronato, risedronato o zoledronato. Prednisona 3 meses alendronato, risedronato, zoledronato o teriparatida IOF-ECTS 2012 Evidencia limitada. Juicio clínico Considerar tratamiento B. Mujeres que desean embarazo Consenso Sin Fractura previa Con Fractura Previa Prednisona 3 meses Prednisona 3 meses ACR 2010 ASBMR-PPC 2011 IOF-ECTS 2012 Evidencia limitada Considerar tratamiento si: Z-score -2 o; hay una disminución importante en la DMO relacionada al tratamiento con GC. Evidencia limitada. Juicio clínico Sin consenso Prednisona 3 meses Pocos datos para avalar el tratamiento Considerar tratamiento Prednisona <7,5 mg/día: No hay consenso. Prednisona 7,5 mg/día: alendronato, risedronato, zoledronato o teriparatida. Prednisona 3 meses Hay preferencia por drogas de vida media corta en el hueso como teriparatida o denosumab en vez de bifosfonatos. Abreviaturas: ACR: American College of Rheumatology. ASBMR-PPC: American Society for Bone and Mineral Research-Professional Practice Committee; IOF-ECTS: International Osteoporosis Foundation- European Calcified Tissue Society. Independiente del tratamiento elegido, se recomienda anticoncepción en toda mujer de edad fértil. Mujeres postmenopáusicas y hombres 50 años tratados con GC orales ACR 2010 Bajo riesgo Mediano Riesgo Alto Riesgo Prednisona 7,5 mg/día: alendronato, risedronato o zoledronato. Prednisona <7,5 mg/día: No recomienda tratamiento Prednisona 7,5 mg/día: alendronato, risedronato o zoledronato. Prednisona <7,5 mg/día: alendronato o risedronato Prednisona 5 mg/día independiente del tiempo: alendronato, risedronato, zoledronato o teriparatida Prednisona <5 mg/día 1 mes: alendronato, risedronato, o zoledronato ASBMR-PPC 2011 Bajo riesgo Mediano Riesgo Alto Riesgo Prednisona 7,5 mg/día: alendronato Cualquier dosis de GC alendronato Cualquier dosis de GC alendronato

14 risedronato zoledronato. Prednisona <7,5 mg/día: Monitorizar descenso en la DMO risedronato zoledronato. risedronato zoledronato teriparatida IOF-ECTS 2012 Sin Fractura previa Considerar otros factores: Si edad <70 años o prednisolona <7,5 mg/día, Evaluar FRAX y DMO Considerar tratamiento con valores superiores al umbral Con Fractura Previa o, edad 70 años o prednisolona 7,5 mg/día, Considerar tratamiento Los individuos en tratamiento con GC suelen estar polimedicados y la adherencia a la terapia protectora puede estar disminuida. El riesgo de fractura disminuye al suspender el glucocorticoide, puede ser apropiado suspender la terapia protectora ósea. Las guías reportadas tienen algunas incertidumbres sobre pacientes con largo tiempo de glucocorticoides, pacientes con riesgo potencial de embarazo. CONCLUSION: 1. La mayoría de los médicos que indican glucocorticoides para el tratamiento de diversas patologías no previenen ni tratan los efectos deletéreos que los mismos tienen sobre el hueso 2. Se debe tratar de utilizar la menor dosis de GC y por el menor tiempo posible para controlar la patología por la cual fueron indicados ya que dosis muy bajas pueden afectar la integridad ósea. 3. Asegurar niveles mayores a 30 ng/ml de 25 OH vitamina D séricos. 4. Utilizar el índice FRAX en los casos indicados para decidir tratamiento ya que aumenta la precisión para individualizar aquellos pacientes que así lo ameritan. 5. No demorar la indicación de un fármaco osteoactivo ya que en cierta medida el deterioro en la arquitectura ósea que producen los GC es solo parcialmente reversible y no está relacionado en forma lineal a la disminución en la densidad mineral ósea. 6. Existes situaciones que no se encuadran dentro de las guías que deben ser tenidas en cuenta para no perder la ventana de oportunidad ósea.

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