Mª Angeles Vaz Salgado Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal Madrid

Transcripción

1 Mª Angeles Vaz Salgado Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal Madrid

2 Glioblastoma Astrocitoma anaplasico

3 Agentes alquilantes: acción sobre DNA Se consume la enzima

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5 Paciente metilados: no hay expresión de la proteina y no se repara DNA Pacientes no metilados: se produciría elevada expresión, se repara DNA y se crean resistencias al tratamiento

6 Otras consideraciones La lesión producida en la posición O6 de la guanina supone un porcentaje pequeño de las lesiones producidas por agentes alquilantes. Es la más tóxica. En el tejido normal tiene situación de no metilada: protección frente a agentes alquilantes.

7 Factor pronóstico: independiente de tratamiento, habla sobre la biología del tumor Factor predictivo: marca el valor que puede tener un determinado tratamiento. Hemos de tratar de forma diferente según el estatus de MGMT y 1p/19q?

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11 Pero es también un factor pronóstico

12 qué podemos decir de MGMT? Que es un factor pronóstico Que es un factor predictivo Utilidad clínica: dejaríamos de tratar a los pacientes no metilados con temodal? Datos retrospectivos Falta de clara alternativa terapéutica?

13 Estudio Glarius

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15 Imprescindible Evitar sesgos al tratarse de un factor pronóstico Influye en el diseño del estudio

16 En pacientes metilados: RT+Temozolomida temozolomida RT+Temozolomida+ new drug temozolomida+new drug Ej: Centric En pacientes no metilados: RT+ temozolomida RT+ New drug Ejemplo: Glarius o Torisel

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18 Estudio EORTC/NCIC

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20 Los resultados de los tratamientos combinados parecen tener peor resultado en el paciente anciano Parecen tener peor tolerancia Ambas cosas es el regimen de Stupp estandar en el anciano? Papel de los tratamientos de modalidad única

21 Estudios randomizados: NOA 08 Nordic

22 No inferioridad de temozolomida frente a radioterapia

23 NOA 08

24 Nordic

25 NOA 08 TAMBIEN PRONOSTICO

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27 Con estos resultados, MGMT se confirma como un biomarcador importante que indicaría pacientes infratratados con RT sola. Otro aspecto a considerar sería que la edad puede ser un factor de riesgo para un deterioro cognitivo con RT craneal. Estos datos llevarían a la determinación rutinaria de la metilación de MGMT en pacientes ancianos.

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29 Desde hasta (22 meses), 19 de más de 70 años. Supone el 45%. Kit MGMT para 30 casos 1500 euros. Tratamiento con temozolomida x 6 ciclos 950 euros /ciclo. 950x6 ciclos= 5700 por paciente X Total de 20 pacientes= euros

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31 No se ha podido demostrar el valor predictivo del estado de MGMT en astrocitoma anaplásico. Datos procedentes del estudio NOA 04

32 Estudio NOA 04

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34 No es un factor predictivo Similitudes clínicas y radiológicas Distinta biología asociada a mutación de IDH1/2 y fenotipo metilador

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38 Conclusión El estatus de MGMT es un biomarcador importante. Los pacientes sin metilación tienen escasa probabilidad de beneficiarse de temozolomida y deberían reclutarse a EC con nuevos fármacos. El test de MGMT debe ser una práctica estándar en particular en el paciente anciano porque tiene impacto en el manejo clínico.

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41 La metilación de MGMT es un indicador más de un perfil biológico favorable

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43 Oligodendroglioma bajo grado 83% Oligodendroglioma anaplásico 63% Oligoastrocitoma bajo grado 56% Oligoastrocitoma anaplásico 52%

44 Facilita el diagnóstico Oligo anaplásico: OD con características de malignidad focales o difusas, por lo general atipia intensa y actividad mitótica elevada. Oligoastrocitoma bifasico

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46 Tiempo de reclutamiento de ambos estudios: >6 años RTOG 9402 EORTC Cairncross G et al. JCO 2006; 24:2707;Van den Bent et al. JCO

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48 Hay pacientes con mayor beneficio? 1p/19q

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50 La mediana de supervivencia se duplica!! La codelección predice el beneficio de la quimioterapia adyuvante de inicio

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52 En el analisis univariante son factores pronósticos, al igual que la pérdida de 1p y 19q Existe una estrecha correlación entre ellos: Casi todos los pacientes con 1p/19q tienen mutaciones en IDH Casi todos los que tienen mutación en IDH tienen metilación del promotor de MGMT. IDH y MGMT predicen beneficio de tratamiento Metilación MGMT Mutacion 1p/19 IDH q

53 Si mutación de IDH y codelección de 1p/19q: RT 6,8 años RT+PCV 14,7 años P= 0,01 Si mutación de IDH y no codelección de 1p/19q: RT 3,3 años

54 Mutaciones IDH Deleccion 1p/19q Metilación de MGMT Fenotipo metilador

55 1p/19q Es diagnóstico? Es pronóstico? es predictivo? Si, la codeleción apoya el diagnóstico de oligodendroglio ma Sí, es un buen marcador pronóstico en glioma anaplásico Sí, en glioma anaplásico mejor supervivencia si se añade PCV a radioterapia

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60 Estudio Aldape et al. Encontraron IDH mutado en aprox 70% de los casos. Los tumores con IDH mutado se asociaban a un mejor pronóstico clínico Los pacientes IDH wt son más resistentes al tratamiento. La delección de 1p/19q predice px en los IDH mutados.

61 Clasificación de gliomas grado II-III en base a los biomarcadores No mutado Mutado Deleccionado No deleccionado Deleccionado No deleccionado Alta proliferación Menos agresivo Grado II Agresivo Grado III Muy agresivo. Similar GB

62 IDH mutado /CIMP es un buen parametro para una primera clasificación. 1p/19q va a subclasificar el grupo previo La proliferación puede servir para una mejor subclasificación. Los pacientes con mutación en IDH no pueden distinguirse bajo el análisis del microscopio. Pero la patogénesis molecular es completamente distinta. sigue teniendo sentido considerar grados?

63 Conclusiones finales

64 MGMT MGMT es importante para definir el pronóstico Predictivo de respuesta al tratamiento en GB Indicación de tratamiento en el anciano con GB Fundamental en el diseño de ensayos clínicos Pronóstico en pacientes con gliomas anaplásicos Biología tumoral distinta.

65 1p/19q Es factor pronóstico en oligodendroglioma Predictivo de respuesta a tratamiento Es diagnóstico Relacionado con biología tumoral diferente en relación con metilación de MGMT y mutación de IDH

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67 Muchas gracias

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70 Gliomas anaplásicos AA: Metilados/IDH mutados mejor pronóstico requiere este grupo el tratamiento según el regimen de Stupp? AA: con perdida de 1p/19 se comportan como un oligodendroglioma Oligo anaplásico: 1p/19 q define la necesidad de QT adyuvante

71 Bajo grado 2 estudios franceses indican un crecimiento más lento en los casos con codelección

72 En definitiva Biomarcadores son muy útiles para poder conocer las enfermedades a las que nos enfrentamos ya que cada vez los datos indican que los gliomas pueden llegar a definirse mejor por los biomarcadores que únicamente por los hallazgos histológicos.

73 PCR Desventajas El resultado es binario (Metilado Vs no Metilado) cuando en un mismo tumor hay clonas sin metilación y clonas con metilación. Se necesita equipo de PCR Puede haber mecanismos de silenciamiento génico de MGMT independiente de la metilación del promotor Ventajas Analiza el estatus genético directo Inmunohistoquímica Desventajas Interpretación difícil Discutible el punto de corte en la expresión de MGMT La técnica está menos validada Ventajas Valora directamente la expresión de la proteína, cualquiera que sea el mecanismo de infra-expresión Fácil realización técnica

74 Contextos Glioblastoma Paciente estandar Paciente anciano Ensayo clínico Glioma anaplásico Glioma de bajo grado

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79 Noa 04 MGMT en 60,9% de los 202 pacientes evaluables -50% en AA -71% en AO -70,7% en AOA

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81 Es por tanto un factor predictivo: La presencia de metilación del promotor de MGMT está asociada a un beneficio con agentes alquilantes Los pacientes sin metilación tienen escaso beneficio con temozolomida (si es que tienen alguno)

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88 Abrey LE et al. NeuroOncology 2007

89 Abrey LE et al. NeuroOncology 2007

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