Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial

Transcripción

1 Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial Dr.Med. José I. Lao Villadóniga, Director Médico, IDB-Genomic Medicine USP-Institut Universitari Dexeus Gran Via de Carles III, Barcelona jlv@comb.cat

2 CÁNCER 80% ESPORÁDICO 20% AGREGACIÓN FAMILIAR 5-10% HEREDITARIO SINDRÓMICO con patrón mendeliano de transmisión

3 CÁNCER HEREDITARIO? En un 20% de los pacientes existe una historia familiar previa de cáncer. Esto puede ser debido a: -Coincidencia - Factores ambientales y estilos de vida similares -Factores genéticos Descubrimiento de genes relacionados con una mayor susceptibilidad de desarrollar cáncer.

4 HEREDITARIO Vs. GENÉTICO GENÉTICO siempre El cáncer aparece por un acúmulo de mutaciones (cambios genéticos) que se producen a lo largo de la vida. HEREDITARIO pocas veces En un 5-10% de los casos se puede identificar una alteración genética (o mutación) heredada que es la causa de la enfermedad.

5 Criterios Cáncer Familiar AD Al menos tres o más pacientes afectados de cáncer (o asociados) en la familia. Uno en primer grado de los otros dos en dos generaciones sucesivas. Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años. Nota: No hace falta que sean los tres miembros afectados del mismo cáncer, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados al síndrome. Por ejemplo, en el síndrome de Lynch (HNPCC), pueden ser de endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.

6 CANCER COLON FAMILIAR SINDRÓMICO Poliposis adenomatosa familiar (FAP) Herencia autosómica dominante. Un tercio de los casos nuevos son provocados por una mutación de novo. Cáncer colorrectal no polipósico hereditario (HNPCC) o síndrome de Lynch. Transmisión autosómica dominante. Es la forma más común de cáncer colorrectal familiar sindrómico. Un grupo de consenso estableció una lista de criterios (los criterios de Amsterdam II). Cowden Syndrome Poliposis juvenil (PJ) Síndrome de Peutz Jeghers (PJS)

7 EXÁMENES RECOMENDADOS A PERSONAS CON RIESGO 1.Colonoscopia cada 1-3 años comenzando a los 25 años o 5-10 años antes de la edad de debut del caso de menor edad diagnosticado en su familia. 2.Test hemocultivo anual empezando según pautas de la colonoscopia. 3.MUJERES: screening endometrio con biopsias comenzando a los 25 años con seguimiento anual. 4.Tan pronto se detecten pólipos o lesión cancerosa proceder con cirugía.

8 GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER TIPO DE GEN MECANISMO ONCOGEN Cambio de función SUPRESOR Pérdida de función REPARADOR Pérdida de función DETOXIFICADOR Aumento o disminución de función

9 HOMEOSTASIS PROTO-ONCOGEN SUPRESOR

10 CÁNCER PROTO-ONCOGEN SUPRESOR ONCOGEN SUPRESOR

11 CÁNCER PROTO-ONCOGEN SUPRESOR PROTO-ONCOGEN SUPRESOR

12 TIPOS DE GENES CUYAS MUTACIONES PUEDEN ORIGINAR CÁNCER Los oncogenes - genes causantes de cáncer que derivan de proto-oncogenes (genes celulares que regulan crecimiento y diferenciación normales. Proto-oncogen V-onc Mutación puntual Translocación cromosómica Oncogen C-onc Factor crecimiento (normal) Ejemplos: myc myb jun fos Oncoproteína (crecimiento anormal) Ejemplos: C-myc (ej. Linfoma Burkitt) C-myb C-jun C-fos

13 Translocación 9;22 Leucemia Mieloide Crónica Tirosín Kinasa

14 GEN SUPRESOR TUMOR ANTI-ONCOGÉN

15 Los genes supresores de tumores : EJEMPLOS APC: 5q21 P53: 17p13 BRCA2: 13q12 BRCA1: 17q13 RB: 13q13

16 P53 - Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53. - Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin - Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno. - Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53. - Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53. - Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53. - Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53. - Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África. - Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53. - Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53. - Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer. - Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%. - Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53. - Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.

17 BRCA1 (breast cancer 1, «cáncer de mama 1») BRCA2 (breast cancer 2, «cáncer de mama 2»)

18 CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2 Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene como antecedentes:. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años..tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.. Dos o más familiares con cáncer de ovario.. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.. Un familiar masculino con cáncer de mama Si es descendiente de judíos Ashkenazi Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as. Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.

19 Los genes reparadores de desajustes : EJEMPLOS MSH2; MSH6: 2p16 MLH1: 3p22-23 PSM1: 2q31 33 PSM2: 7p21 Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.

20 Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) 2.8% de todos los cánceres colorectales Síndrome de Cáncer Familiar (S. Lynch) Criterios de Amsterdam Herencia Autosómico-Dominante Penetrancia incompleta Localizaciones (pleiotrópico) Colon (proximal) Tracto renal Estómgao Inst. delgado Úteros Piel Ovario Cerebro

21 OTROS FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO Factores principales Estimación aproximada Dieta 35% Tabaco 30% Comportamiento reproductivo y sexual 7% Virus 5% Trabajo 4% Factores geofísicos 3% Alcohol 3% Contaminación 2% Aditivos de la comida 1% Medicinas 1% Productos industriales 1%

22 Catecol Pirazina Benzopiren o Nitrosornicotina 4-aminobifenilo Dimetilnitrosamina LO QUE RESPIRAMOS

23 Aflatoxina B1 LO QUE COMEMOS

24 Naftilaminaftilamina Bifenilos policlorados A LO QUE NOS EXPONEMOS EN NUESTRO ENTORNO PROFESIONAL

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26 NUESTRA DEFENSA NATURAL: DETOXIFICACIÓN - CÁNCER POLIMORFISMOS GENÉTICOS AGENTES QUÍMICOS XENOBIÓTICOS FASE I II DETOXIFICACIÓN FASE I CYP1A1 CYP1B1 CYP2D6 METABOLITOS ½ REACTIVOS ESTRÉS OXIDATIVO FASE II METILACIÓN.COMT ACETILACIÓN.NAT2 CONJUGACIÓN P/GLUTATION GSTP1,M1 PROTECCIÓN OXIDATIVA.SOD (INACTIVAN AL CARCINÓGENO) Unión al ADN (aductos ADN) Mutación Proto-oncogenes; T supresores CARCINOGÉNESIS

27 EJEMPLO: RIESGO CÁNCER DE MAMA HORMONODEPENDIENTE CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiol formando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógeno con atividad carcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000). CYP1A1 metaboliza el estradiol catalizando la hidroxilación del carbono 2 (C-2) formando 2-hidroxi-estradiol. Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor (Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000). 2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metilados por el enzima catecol-o-metil-transferase (COMT). Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), con atividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val (COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).

28 EJEMPLO: PERSONALIZACIÓN DEL RIESGO CÁNCER MAMA Y ENDOMETRIO Situación 1: CYP1A1 rápida + CYP1B1 lenta + COMT rápida FAVORECE AL 2-OH-E antit Situación 2: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT rápida FAVORECE AL 4-OH-E pro-t, pero COMT ok Situación 3: CYP1A1 lenta + CYP1B1 rápida + COMT lenta FAVORECE AL 4-OH-E pro-t, alto riesgo R 1<2<3

29 Qué nos aporta este análisis? INTERVENCIÓN EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA 1º. ANÁLISIS GENÉTICO 2º. INTERVENCIÓN SOBRE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INTERVENCIÓN FASE II 3º. MONITORIZACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENES CON ANALÍTICAS - 2-OH-estrona - 16-alfaOH estrona - ratio 2/16

30 Ambiente Genes Hereditario MULTIFACTORIAL Polimorfismos NAT2 CYP17 GTS MTHFR Factores no genéticos (MODIFICABLES) TABACO Dieta Infecciones Geofísica Laboral

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