Dr. Robert G. Edwards Premio Nobel de Medicina año 2010

Transcripción

1 Dr. Robert G. Edwards Premio Nobel de Medicina año 2010 El Dr. Robert Edwards recibió el Premio Nobel de Medicina 2010 por haber desarrollado el procedimiento de Fecundación In Vitro en humanos (FIV), avance médicocientífico que representó un cambio fundamental en el tratamiento de la infertilidad. Este fisiólogo británico, profesor de la Universidad de Cambridge, fue el primero en mostrar que los ovocitos humanos podían madurar, fecundar y desarrollar in vitro hasta alcanzar el estado de blastocisto ( estadio del desarrollo pre-embrionario más avanzado en que se puede mantener fuera del seno materno). Su destacado trabajo permitió que el 25 de Julio de 1978 a las p.m el mundo se maravillara con el nacimiento de Louise Brown, la primera bebé fecundada en el laboratorio. Este acontecimiento dio lugar al advenimiento de la tecnología reproductiva humana. Aproximadamente cuatro millones de personas han nacido gracias a la fecundación in Vitro. La infertilidad, considerada hoy por la OMS como una enfermedad, es un trastorno que afecta al 10% de las parejas. La Fecundación In Vitro que fue pensada para solucionar el problema de las mujeres con ambas trompas de Falopio obstruidas o

2 ausencia de éstas y de varones con mala calidad espermática, se ha extendido a otras causas de infertilidad y en la actualidad se la utiliza como el método más eficaz para conseguir el embarazo cuando los tratamientos médicos-quirúrgicos convencionales fracasaron. El recorrido investigativo hasta llegar al nacimiento de Louise Brown fue extenso. En el siglo XIX, el proceso de fecundación in vitro fue estudiado en animales marinos no mamíferos donde el proceso de fecundación ocurre fuera del cuerpo. Un siglo más tarde, Pincus y col. describieron las condiciones experimentales que permitieron la maduración in vitro de los ovocitos de conejos. Por su parte, Min Chueh Chang, en el año 1959, mostró que los ovocitos de conejos madurados in vitro podían ser fecundados dando lugar a embriones viables, los cuales al ser transferidos en conejas originaban descendientes viables. En ese tiempo los espermatozoides se incubaban en el útero de hembras preñadas para su capacitación previo a la fecundación. En 1963, Yanagimachi & Chang demostraron que los espermatozoides sin previa capacitación in vivo igualmente podían fecundar a los ovocitos y originar embriones de dos células. Pincus & Sanders en 1939 también estudiaron a los ovocitos humanos e intentaron fecundarlos in vitro. Dichos autores extrayendo ovocitos de trozos de corteza ovárica lograron identificar cromosomas en un gran número de éstos luego de 12 horas de cultivo, y ese hallazgo lo interpretaron erróneamente como la finalización de la maduración in vitro sin tener en cuenta el estadio meiótico de las mismas. Los ovocitos totalmente maduros aptos para ser fecundados deben mostrar cromosomas en el estadio de la metafase II (23 cromosomas, cada uno con 2 cromátidas ) y no en metafase I ( 23 bivalentes aún apareados por los quiasmas terminales). Foto 1: Foto original documentada por el Dr. Edwards de un ovocito en metafase II apto para ser fecundado. Nótese los 23 cromosomas cada uno formado por dos cromátidas.

3 En los inicios del siglo XX se comienza a discutir la posibilidad de la fecundación in vitro de los ovocitos humanos, pero recién a partir de la década del 60 aparecen los avances y descubrimientos que permitieron que la Fecundación In Vitro se concretara, tales como el control de la maduración de los folículos ováricos, la posibilidad de aspirar los folículos maduros, la recuperación de los ovocitos de los fluidos foliculares y su maduración en el laboratorio, la activación o capacitación de los espermatozoides, la inseminación de los ovocitos y la transferencia de los embriones al útero de la mujer. Robert Edwards comenzó su doctorado en Edimburgo en 1952 estudiando a los embriones de ratón con complementos cromosómicos alterados. Junto a Julio Sirlin usaron ADN y ARN radioactivos como precursores del estudio de la espermatogénesis, espermiogénesis, fecundación y embriogénesis obteniendo el conocimiento que no se disponía aún. Junto a su futura esposa Ruth Fowler realizan la superovulación en ratones hembras con la hormona PMS (rica en hormona folículo estimulante obtenida de yeguas preñadas) y la HCG (hormona gonadotrofina coriónica humana). En ese tiempo esas hormonas se usaban para estimular el crecimiento de folículos y la ovulación en las hembras inmaduras, pero no en las hembras adultas. Pequeñas dosis de PMS inducían el crecimiento de numerosos folículos, y similares dosis de HCG 42 horas más tarde producía la ovulación en la mayoría de ellas, lográndose varias decenas de ovocitos fecundados e implantaciones múltiples similar a lo que años más tarde se observó en las mujeres anovulatorias tratadas con esas hormonas. En 1957 junto a su esposa parten de Edimburgo hacia California para trabajar en inmunología y reproducción en el Instituto de Tecnología. Allí fortalece sus conocimientos sobre genética, reproducción, control endocrino de la ovulación, inseminación artificial, crecimiento embrionario en el oviducto y útero, superovulación y sus consecuencias. De California vuelve a Londres para trabajar en el Instituto Nacional de Investigaciones Médicas. Después de dos años en inmunología su interés retorna a la maduración de los ovocitos y la fecundación in vitro y se compromete a desarrollar un método que pudiera aliviar la infertilidad humana. Lo primero que tuvo que resolver era como madurar a los ovocitos para que pudiesen fecundar en el laboratorio. De acuerdo con los trabajos de Pincus se requerían unas pocas horas de cultivo para la maduración meiótica del ovocito. Edwards trabajando con ovocitos inmaduros obtenidos de biopsias ováricas descubrió que los ovocitos humanos inmaduros (estadio meiótico en profase I) requerían 24 o más horas para alcanzar el estadio de maduración óptima para la fecundación o sea el estadio de la metafase II. El próximo desafío fue encontrar las condiciones que favorecerían la fecundación in

4 vitro. Edwards capacitó a los espermatozoides humanos in vitro con medio de cultivos que activaban a los espermatozoides similarmente a lo que ocurría in vivo, demostrando en 1969 que los espermatozoides procesados con un medio de cultivo particular podían fecundar a los ovocitos madurados in vitro. Sin embargo no logró superar el desarrollo de los huevos fecundados más allá del estadio embrionario de dos células. El atribuyó esta falla al largo tiempo en que permanecían los ovocitos en el laboratorio para madurar. Se le ocurre entonces intentar usar ovocitos que habían completado su maduración in vivo, recuperándolos antes de su ovulación. Su hipótesis era que esos óvulos debían ser más competentes para la fecundación y el desarrollo embrionario posterior. A los fines de la década del 60 la única posibilidad de acceso a ovocitos humanos era la biopsia del ovario por vía quirúrgica convencional. Edwards se entera por la prensa médica que el Dr. Patrick C. Steptoe, un médico gineco-obstetra que trabajaba en el Hospital de Oldham, realizaba un nuevo procedimiento llamado laparoscopía, la cual permitía visualizar el tracto reproductivo a través de una fibra óptica endoscópica y realizar maniobras quirúrgicas. Edwards en 1970 se contacta con Steptoe y comienza la aspiración de los folículos ováricos por vía laparoscópica. Posteriormente comunica que la fecundación en el laboratorio de ovocitos preovulatorios con espermatozoides capacitados originaban embriones de 8 células. Luego comunica que el desarrollo superaba el desarrollo de 8 células y se extendía hasta el estado de blastocisto formado por una centena de células. Edwards y Steptoe en los setenta comienzan a transferir al útero materno los embriones logrados en el laboratorio. Foto 2: Microfotografías originales publicadas por el Dr. Edwards del desarrollo pre-embrionario en el laboratorio.

5 Después de cientos de intentos se dieron cuenta que el tratamiento hormonal usado para inducir la maduración ovocitaria alteraba la implantación de los embriones transferidos. Finalmente, después de cambiar el protocolo del tratamiento hormonal, logran el primer embarazo en Desafortunadamente se implantó fuera de la cavidad uterina y el embarazo debió ser interrumpido. Pero ninguno de los dos se daba por vencido y deciden abandonar la estimulación ovárica y depender del ciclo espontáneo a pesar que ello significaba tener acceso a un solo ovocito por ciclo. Teniendo en cuenta la concentración de hormona luteinizante (LH) en orina podían predecir la maduración del ovocito in vivo y realizar la laparoscopía previo a que ocurriese el estallido del folículo. Recién el 25 de Julio de 1978 realizan el histórico anuncio que la niña Louise Brown había nacido por un procedimiento exitoso de FIV. A la mamá, Lesly Brown, se le había aspirado el folículo ovárico el 10 de noviembre de Se había inseminado el mismo día. Al día siguiente se verificó la fecundación normal del ovocito aspirado y dos días después fue transferido al útero.

6 Foto 3: nota enviada a la Revista Lancet anunciando el nacimiento de la primera bebé fecundada en el laboratorio. Después del nacimiento de Louise, Edwards & Steptoe fundaron la Primer Clínica de FIV llamada Bourn Hall en el Hospital Oldham en Cambridge, donde continuaron con el desarrollo del procedimiento. Bourn Hall se convirtió en un centro de investigación en FIV y modelo para el desarrollo de la nueva especialidad Embriología Clínica ó El laboratorio Terapéutico de FIV.

7 Foto 4: Foto de los doctores Robert Edwards y Patrick Steptoe pioneros de la Fecundación in Vitro en Desde la FIV, múltiples técnicas se han desarrollado. La posibilidad de inyectar el espermatozoide directamente en el citoplasma del ovocito, conocido mundialmente con la sigla ICSI ha permitido convertir en padres genéticos a aquellos varones con factor masculino severo, incluso los que no eyaculan espermatozoides, recuperándolos directamente del epidídimo o del testículo. El desarrollo preimplantatorio humano en el laboratorio ha posibilitado la investigación en células madres embrionarias con potencial aplicación en un futuro en terapias celulares y medicina regenerativa. Otra derivación importantísima fue la posibilidad del diagnostico genético preimplantatorio, alternativa de diagnóstico prenatal conocida con la sigla PGD, a la que pueden acceder las parejas con riesgo genético aumentado para tener descendientes con severos defectos genéticos o cromosómicos. La transferencia de los embriones sin la afección les permitiría conseguir un embarazo libre de la afección. En sus comienzos existió mucha incertidumbre respecto de los nacidos por medio de la aplicación de estas metodologías, sobre todo por la potencial injuria del medio ambiente sobre las gametas y/o pre-embriones. Se estima en la actualidad que hay más de 4 millones de nacidos que fueron fecundados in vitro y 5 mil nacidos que fueron biopsiados al estado de 8 células para estudio genético porque las parejas tenían riesgo aumentado de tener descendientes afectados. Los niños nacidos luego de FIV en general son saludables como los nacidos por fecundación in vivo. Hay sin embargo una mayor tasa de nacimientos múltiples debido a la transferencia de varios embriones en lugar de uno. El desarrollo de la especialidad, la posibilidad de reconocer el normal desarrollo preimplantacional y la

8 criopreservación, está favoreciendo la transferencia del mejor embrión con potencialidad de implantar y nacer bien. Por lo tanto, con el tiempo la tasa de nacimientos múltiples debería disminuir sustancialmente. Robert Edwards fue un visionario. En sus ochenta años siguía sosteniendo el interés por la reproducción humana, el control de la determinación sexual, la selección de embriones sin defectos genéticos y el desarrollo de células madres genéticamente diseñadas para tratar enfermedades. Todos estos temas son los que realmente lo motivaron para desarrollar la FIV. Él siempre consideró que la investigación en fecundación in vitro podía originar importantes discusiones éticas. Junto al abogado David Sharpe escribieron un trabajo clave sobre los puntos conflictivos de la medicina reproductiva que se debían debatir. Ambos consideraban que la investigación en células germinales y embriones debía ser conducida bajo estrictas normas éticas. Nunca descuidó los aspectos éticos-morales de la FIV y fue uno de los responsables para que se creara el Comité de Etica en FIV en la Clínica Bourn Hall. A pesar de su persistente atención a los aspectos éticos, su trabajo fue duramente criticado por algunos líderes religiosos. Sin embargo, siempre se mantuvo imperturbable y firme para completar su visión científica a favor de los pacientes infértiles para otorgarles la oportunidad de tener hijos. Seguramente el humilde Robert G. Edwards de 85 años nunca haya pensado que el nacimiento de Louise Brown lo conduciría a este tipo de reconocimiento 33 años más tarde, pero llegó y los especialistas en medicina reproductiva argentina están orgullosos por su premio y le agradecen su enorme y bondadosa generosidad. Como integrante del equipo que realizó la primera FIV en nuestro país, destaco también su labor como la de un verdadero maestro. Congratulations Bob! Dr. Roberto Coco Especialista en Reprogenética Director científico de Fecunditas Instituto de Medicina Reproductiva Afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires

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