Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+

Transcripción

1 Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+ Laura Palomar Abad Oncología Médica Hospital Universitari i Politècnic La Fe Valencia, 26 de abril de 2016

2 Índice de la sesión I. Relación entre la RCp y la SLE y SG en tumores Her2+ II. III. Tratamiento con Trastuzumab I. Antraciclinas secuenciales o concomitantes II. Esquemas sin antraciclinas Tratamiento con Lapatinib IV. Doble bloqueo I. Trastuzumab + lapatinib II. Trastuzumab + pertuzumab 2

3 Asociación entre RCp y resultados a largo plazo CTNeoBC: 12 e.clínicos pacientes Supervivencia libre de eventos Promedio supervivencia HR=0,48, P* < 0, HR=0.36, P* < 0, pcr (n=2131) No pcr (n=9824) 0.2 pcr (n=2131) No pcr (n=9824) Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización Los pacientes que de manera individual logran una RpC obtienen un resultado más favorable a largo plazo 3

4 Asociación entre RCp y resultados a largo plazo CTNeoBC: 12 e.clínicos pacientes R 2 ~ 1 R 2 =0.01 R 2 =0.18 No se cumple Objetivo: - Tasa baja de RCp - Población Heterogénea - Solo 1 estudio con terapia dirigida LA RCp NO ES UN MARCADOR SUBROGADO ESTABLECIDO 4

5 Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad de supervivencia libre de eventos Asociación entre RCp y resultados a largo plazo HER2+ HER2+ HR+ HER2+ HR HR=0.39, P* < 0,001 pcr (n=586) No pcr (n=1403) HR=0.58, P* = 0,001 pcr (n=247) No pcr (n=839) HR=0.25, P* < 0,001 pcr (n=325) No pcr (n=510) Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización RpC=ypT0/is ypn0 * Valor p nominal 5

6 Probabilidad de supervivencia libre de eventos Probabilidad estimada Asociación entre RCp y resultados a largo plazo NoAH 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 HannaH Tratamiento aleatorizado Herceptin SC/RpCt Herceptin IV/RpCt Herceptin SC/sin RpCt Herceptin IV/sin RpCt Meses Gianni L, et al. ASCO 2015 (Resumen 505) NeoSphere Gianni L, et al. NOAH Study, the Lancet 2010; Lancet Oncol 2014 PFS % Meses tpcr No tpcr Gainni et al, Lancet

7 TRATAMIENTO CON TRASTUZUMAB 7

8 Trastuzumab con antraciclinas: NOAH NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study CMLA Her2+ N=117 N=118 Trastuzumab + Quimioterapia a Quimioterapia a Cirugía + radioterapia b Trastuzumab hasta un año a QT: adriamicina+paclitaxelx3 paclitaxelx4 CMFx3 b Si RH+: tamoxifeno adyuvante Gianni L, et al. NOAH Study, the Lancet

9 Trastuzumab con antraciclinas: NOAH RCpm (ypt0/tis) RCpC (ypt0/tis, yn0) 50 P= P= % % % % 0 Con Trastuzumab Sin trastuzumab 0 Con Trastuzumab Sin Trastuzuamb Pacientes her2+ Pacientes her2+ RCp:ypT0/Tis Gianni L, et al. NOAH Study, the Lancet

10 Trastuzumab con antraciclinas: NOAH Gianni et al.. J Clin Oncol 2013; 31s:503 10

11 Trastuzumab con antraciclinas: HannaH Total pathologic complete response (tpcr) and event-free survival (EFS) with subcutaneous (SC) or intravenous (IV) trastuzumab in HER2-positive early breast cancer (EBC): The HannaH phase III study Fase III abierto, aleatorizado y multicéntrico 596 pacientes Docetaxelx4 FECx4 R Trastuzumab iv/sc concomitante x 8 ciclos No diferencias en tasa de RCp (39 vs 34%) Ismael G,et al. Lancet Oncol 2012; 13:869 11

12 Trastuzumab con antraciclinas: HannaH Jackisch C, et al. ASCO 2015 (Poster P585) 12

13 Trastuzumab concomitante o secuencial ACOSOG Z1041 (Alliance): Definitive analysis of randomized neoadjuvant trial comparing FEC followed by Paclitaxel plus Trastuzumab (FEC P+T) with Paclitaxel plus Trastuzumab followed by FEC plus Trastuzumab (P+T FEC+T) in HER2+ operable Breast Cancer Ca.mama T2-T3 HER2+ R Brazo 1 FECx4 P +T x 12 sem Brazo 2 P+T x 12 sem FECx4 + T x 12 sem Cirugia Trastuzumab hasta un año Objetivo principal: pcr Buzdar A, et al. Lancet Oncol

14 Trastuzumab concomitante o secuencial: ACOSOG Z1041 Evento cardiaco: Descenso de FEVI >15 puntos ó >10 puntos a un valor por debajo de la normalidad Buzdar A, et al. Lancet Oncol

15 Porcentaje (%) Trastuzumab concomitante o secuencial: ACOSOG Z RCp P=0.720 P= % 54.2% 48.3% 46.7% Mama Mama y axila Receptores Hormonales 0 FEC-->P+H P+H-->FEC+H N=138 N=142 RCp Positivo (n=80) Negativo (n=58) Positivo (n=82) Negativo (n=60) 45% 72.4% 37.8% 76.7% Buzdar A, et al. Lancet Oncol

16 Trastuzumab sin antraciclinas Efficacy of Neoadjuvant Therapy with Trastuzumab Concurrent with Anthracycline- and Non-anthracycline-based Regimens for HER2-Positive Breast Cancer Evaluar la tasa de RCp, la SLP y la SG en pacientes que reciben QT neoadyuvante con trastuzumab en combinación con quimioterapia basada en antraciclinas o sin antraciclinas Estudio retrospectivo. 300 pacientes PH FECH (N=235) TCH x 6 ciclos(n=65) Mediana de seguimiento de 26.8 months TCH: Docetaxel+carboplatino + Trastuzumab RCp: pyt0/tis, yn0 Bayraktar S et al, Cancer

17 Trastuzumab sin antraciclinas P= % 43.3% PH-FECH TCH PH-FECH (N=235) TCH (N=65) N Percent N Percen t pcr No pcr pcr Clin Response CR PR SD PD Rad Response CR PR SD P Bayraktar S et al, Cancer

18 Trastuzumab sin antraciclinas SLR según Esquema QT Bayraktar S et al, Cancer

19 TRATAMIENTO CON LAPATINIB 19

20 Tratamiento con lapatinib:geparquinto Lapatinib vs Trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy: GEPARQUINTO STUDY (CBG 44) Objetivo principal: RCp (ypt0,yn0) N=594 ct3-t4 ct2 si RH- o N+ ct1 si RH- o pn sln+ Untch M, et al, Lancet Oncol

21 Tratamiento con lapatinib: GEPARQUINTO RCp (ypt0,ypn0) % 21.7% p< ypt0/tis,ypn0 45% 29.9% P<0.05 EC-->Doc+T EC-->Doc+L 10 0 EC-->Doc+T EC-->Doc+L RCp EC Doc+T EC Doc+L RRHH- 39% 28% RRHH+ 26% 16% ypt0/tis 50.4% 35.2% p<0.05 EC-->Doc+T EC-->Doc+L Untch M, et al, Lancet Oncol

22 DOBLE BLOQUEO CON LAPATINIB 22

23 Doble bloqueo: TRASTUZUMAB+LAPATINIB Estudio n Esquema Duración (s) RCp% RCp% (RH+ vs RH-) CALGB 117 Taxol/s + T vs Taxol/s+T+L vs Taxs+ T vs 60.6 Neo-Altto 152 Taxs+T+L (12 con Qt) vs ACx4 Tax+T vs 36.5 NSABP ACx4 Tax+T+L vs 61.3 TRIO-US B07 34 CTxt+T vs CTxt+ T+L vs 67 (18 con QT) Carey L, et al. ASCO Baselga J, et al. Lancet Robidoux A, et al. Lancet Hurvitz S, et al. SABCS

24 Randomización Cirugía FECx3 + Terapia biologica x 34 sem Trastuzumab + Lapatinib: A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer lapatinib 1500 mg/d paclitaxel 80 mg/m² Ca.mama operable > 2 cm (N=455) trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg paclitaxel 80 mg/m² lapatinib 1000 mg/d* trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg Objetivo principal: RCp (pyt0/tis) paclitaxel 80 mg/m² 6 sem + 12 sem Baselga, et al, Lancet 2012 * Reducción a 750 mg/día a partir de Oct 08 24

25 Trastuzumab + Lapatinib: ypt0/tis ypt0/tis, yn p= p= % 24.7% 29.5% L T L+T N=154 N=149 N= p=0.01 p= % 27.6% 20% L T L+T N=150 N=145 N=145 Baselga, et al, Lancet

26 Trastuzumab + Lapatinib: % de pacientes con EA de grado 3 L T L+T Diarrea 23% 2% 21% Tox. hepática 13% 1% 9% Neutropenia 16% 3% 9% Tox. Cutánea 7% 3% 7% Cumplimentación Tratamiento completo Interrupción tratamiento L T L+T 66% 92% 61% 34% 8% 39% STOP por EA 19% 1% 22% Baselga, et al, Lancet

27 Trastuzumab + Lapatinib: Fase III pacientes -Objetivo principal: SLE 27

28 Trastuzumab + Lapatinib: 28

29 DOBLE BLOQUEO CON PERTUZUMAB 29

30 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere Gainni et al, Lancet

31 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere Ensayo Fase ll Objetivo principal: Comparación de las tasas de RCp TH vs THP TH vs HP THP vs TP Objetivos secundarios: Respuesta clínica SLE Tasa de conservación de la mama Evaluación de biomarcadores RCp: ypt0/tis Gainni et al, Lancet

32 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere HT (n = 107) PHT (n = 107) PH (n = 107) PT (n = 96) Edad mediana (años, intervalo) 50 (32-74) 50 (28-77) 49 (22-80) 49 (27-70) Estado funcional de ECOG, n (%) (94)* 6 (6)* 96 (90) 11 (10) 92 (86) 15 (14) 80 (83) 16 (17) RE o RP positivo, o ambos, n (%) 50 (47) 50 (47) 51 (48)* 46 (48) RE y RP negativo, n (%) 57 (53) 57 (53) 55 (52)* 50 (52) Operable, n (%) 64 (60) 65 (61) 65 (61) 60 (63) Localmente avanzado, n (%) 36 (34) 32 (30) 35 (33) 31 (32) Inflamatorio, n (%) 7 (7) 10 (9) 7 (7) 5 (5) Estado de los ganglios linfáticos, n (%) N0 N1 N2 N3 32 (30) 48 (45) 22 (21) 5 (5) 31 (29)* 53 (50)* 22 (21)* 0 32 (30) 46 (43) 24 (22) 5 (5) 28 (29) 41 (43) 22 (23) 5 (5) Tamaño mediano del tumor (mm, intervalo) según examen clínico 50 (20-200) 55 (20-150) 50 (20-200) 50 (0-180) Gainni et al, Lancet

33 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere Tasa de RCp Gainni et al, Lancet

34 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere Gainni et al, Lancet

35 Respuesta patológica completa (%) Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere TH (n=107) THP (n=107) Pacientes, % HP (n=107) TP (n=96) RCm, % RC y N-, % RC y N+, % ,5 5 p = 0,0047* 39,3 11,2 Δ RpCm % Grupo A frente a Grupo B RpCt 17,8** 17,7 0 T + D Ptz + T + D Ptz + T Ptz + D Grupo: A B C D *p-valor calculado ** Δ RpC mama (RpCm) = 16,8% Gainni et al, Lancet

36 Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere % de pacientes con EA de grado 3 TH (n=107) Pacientes (%) THP (n=107) HP (n=108) TP (n=94) Neutropenia Fiebre neutropénica Diarrea Rash Elevación GPT Gainni et al, Lancet

37 PFS (%) DFS (%) Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere SLP SLE TH 60 TD THP PTD TD n=107 PTD n=107 TD n=107 PTD n= PFS 5 años, % (IC 95%) 81 (71-87) 86 (77-91) HR (IC 95%) 0,69 (0,34-1,40) 20 PFS 5 años, % (IC 95%) 81 (72-88) 84 (72-91) HR (IC 95%) 0,60 (0,28-1,27) Meses Meses Gianni, et al. ASCO

38 PFS, % PFS, % PFS, % Trastuzumab + Pertuzumab: NeoSphere No tpcr tpcr 30 n=323 n= year PFS, % (95% CI) 76 (71 81) 85 (76 91) 10 HR (95% CI) 0.54 ( ) Months 60 tpcr HR- 50 No tpcr HR- 40 HR-negative 30 No tpcr tpcr 20 n=134 n=72 5-year PFS, % (95% CI) 72 (64 79) 84 (72 91) 10 HR (95% CI) 0.65 ( ) Months tpcr No tpcr tpcr HR+ No tpcr HR HR-positive 30 No tpcr tpcr 20 n=163 n=22 5-year PFS, % (95% CI) 80 (73 86) 90 (67 98) 10 HR (95% CI) 0.66 ( ) Months Gianni, et al. ASCO

39 Trastuzumab + Pertuzumab: TRYPHAENA Fase II Objetivo principal: seguridad cardiaca Objetivos secundarios claves: RCpm, PFS, DFS, SG Schneeweiss, et al. Ann Oncol

40 Trastuzumab + Pertuzumab: TRYPHAENA Seguridad cardiaca FEC+H+P x3 T+H+P x3 n = 72 FEC x3 T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 LVSD sintomática (g 3), n (%) 2 (2.7) 1 (1.3) LVSD (todos los grados), n (%) 5 (6.9) 3 (4.0) 5 (6.6) Descenso FEVI 10% puntos desde basal y <50%, n (%) 5 (6.9) 5 (6.7) 5 (6.6) LVSD: disfunción sistólica ventrículo izquierdo Periodo total del estudio (tiempo medio en el estudio~115 semanas). Schneeweiss, et al. Ann Oncol

41 Trastuzumab + Pertuzumab: TRYPHAENA Respuesta completa patológica en mama y axila Schneeweiss, et al. Ann Oncol

42 Trastuzumab + Pertuzumab Los datos de los estudios NEOSPHERE y TRYPHAENA han llevado a la aprobación de la combinación de trastuzumab+pertuzumab en neoadyuvancia FDA: septiembre 2013 EMA: junio 2015 Compromisos adquiridos Aprobación condicionada a los resultados del estudio APHINITY (estudio de eficacia post-autorización) Final report: 2017 Puesta en marcha de un ensayo clinico que evalúe la toxicidad cardiaca de la concomitancia antraciclina/taxano/trastuzumab/pertuzumab: estudio BERENICE (estudio de seguridad post-autorización) Final report:

43 Trastuzumab + Pertuzumab APHINITY: Ensayo en Fase III de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia en el tratamiento adyuvante Grupo ciclos Quimioterapia* Cirugía Conformación central de estado de HER2 N = 4800 Criterio de valoración principal: IDFS Criterios de valoración secundarios: IDFS incluyendo segundo no CM, DFS, SG, intervalo sin recurrencia, intervalo sin recurrencia distante, seguridad cardiaca y seguridad general, CDV relacionada con la salud R Aleatorización y tratamiento dentro de las 8 semanas posteriores a la cirugía Grupo 2 * FEC (o FAC) o AC (o EC) T ó D + Cb (elección del investigador) Trastuzumab Pertuzumab 6 8 ciclos Seguimiento de 10 años Quimioterapia* Trastuzumab Placebo von Minckwitz, et al. SABCS

44 Trastuzumab + Pertuzumab Los datos de los estudios NEOSPHERE y TRYPHAENA han llevado a la aprobación de la combinación de trastuzumab+pertuzumab en neoadyuvancia FDA: septiembre 2013 EMA: junio 2015 Compromisos adquiridos Aprobación condicionada a los resultados del estudio APHINITY (estudio de eficacia post-autorización) Final report: 2017 Puesta en marcha de un ensayo clinico que evalue la toxicidad cardiaca de la concomitancia antraciclina/taxano/trastuzumab/pertuzumab: estudio BERENICE (estudio de seguridad post-autorización) Final report:

45 Trastuzumab + Pertuzumab BERENICE: Ensayo Fase II de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia estándar basada en antraciclinas en el tratamiento neoadyuvante Pacientes con CM temprano HER-positivo, localmente avanzado e inflamatorio (>2 cm o >5 mm y ganglios positivos) (N = 400) Cohorte A AC x 4 ciclos (q2w) Cohorte B FEC x 4 ciclos (q3w) P + T x 4 ciclos (q3w) Paclitaxel semanal x 12 P + T x 4 ciclos (q3w) Docetaxel x 4 ciclos (q3w) C I R U G Í A P + T hasta completar 1 año Elección del investigador clinicaltrials.gov/ct2/show/nct (BERENICE), SABCS

46 CONCLUSIONES (y dudas) Con la evidencia científica actual, el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+ que ofrece mejores resultados es la combinación de QUIMIOTERAPIA+TRASTUZUMAB+PERTUZUMAB Si no se incluye Pertuzumab en el tratamiento neoadyuvante ANTRACILINAS Y TAXANOS -TRASTUZUMAB SECUENCIAL? En esquemas de neoadyuvancia, Lapatinib es inferior a Trastuzumab y la combinación de ambos no ha demostrado beneficio a largo plazo PERTUZUMAB, si, pero QUÉ ESQUEMA DE TRATAMIENTO? 4 ciclos THP C 3 ciclos FEC + Herceptin ( 1año) ± Hormona I 3 ciclos FEC-3 ciclosthp R Herceptin ( 1 año) ± Hormona U G 3 ciclos FEC-HP-3 ciclosthp Í Herceptin ( 1 año) ± Hormona A 6 ciclos PTHC Herceptin ( 1 año) ± Hormona 46

47 Todo lo que soy, o espero ser, se lo debo a la angelical solicitud de mi madre (Abraham Lincoln)